劳拉西泮的控释制剂的制作方法
【专利说明】劳拉西泮的控釋制剂
[0001] 本申请要求2013年1月9日提交的在先美国临时专利申请号61/750, 792和2013 年2月8日提交的在先美国临时专利申请号61/762, 836在35U.S.C. § 119(e)下的优先 权权益；每篇临时申请的整个内容通过引用并入本文。
技术领域
[0002] 本发明设及劳拉西泮的控释制剂和用每天一次剂量的劳拉西泮治疗患者的方法。
【背景技术】
[0003] 劳拉西泮化orazepam)是活性药物成分7-氯-5-(2-氯苯基）-1, 3-二氨-3-美圣 基-2H-1，4-苯并二氮杂环庚S締-2-酬的通用名，其具有下述结构：
[0004] 像其它苯并二氮杂环庚S締类一样，劳拉西泮具有CNS活性，且已经被证实是焦 虑相关障碍(诸如：广泛性焦虑症或与重性抑郁有关的焦虑和其它）的有用治疗。它几乎不 溶于水。该化合物公开在美国专利3, 296, 249中。 阳0化]劳拉西泮已经在商标名称ATIVAN?(最初归Wyeth,现在归ValeantIntl)下W口 服立即释放片剂的形式商业销售。所述片剂含有0.5mg、1mg或2mg劳拉西泮，且经常每 天施用2次或3次（分别是b.i.d.和t.i.d.)W达到2-6mg/天的总剂量，尽管还可W使 用1-10mg/天的剂量。根据ATIVAN*的美国包装说明书材料："对于焦虑，大多数患者需要 Wb.i.d.或t.i.d.施用的2-3mg/天的初始剂量"。峰血浆浓度（Cmax)典型地发生在口 服施用后约2小时（Tmax)。根据包装说明书，劳拉西泮在人血浆中具有约12小时的半衰 期。
[0006] 尽管数十年来已经可得到劳拉西泮的立即释放片剂(使用每天多次剂量方案)，迄 今尚未在商业上引入每天一次剂型。运样的剂型经常是合乎需要的。除了方便的益处W夕F，缓释形式(其可W提供24小时治疗效果，但是具有比立即释放片剂更低的峰血浆浓度 水平）可W减少副作用。由于该原因，Abrams等人研究了含有2mg劳拉西泮的缓释片剂， 并将它与2mg剂量的劳拉西泮立即释放片剂（2xlmg片剂）进行了对比。S.M.LAbrams "PharmacodynamicandPharmacokineticComparisonofTwoFormulationsof Loraz巧amandPlacebo,"巧皿3"尸巧化/?〇公皮化施。〇知欲；第3卷，133-138 (1988)。如预 期的，所述缓释片剂具有比立即释放片剂（分别是2小时和22ng/ml)更长的Tmax(中位 值8小时）和更低的Cmax(12ng/ml)。但是缓释片剂的相对生物利用度下降，使得在30 小时W后，AUC仅是用立即释放片剂达到的AUC的约85%。Abrams掌yl还注意到，"两种制 剂的[血清]浓度在10-30小时之间是类似的"。因而，尽管提供了劳拉西泮血清浓度升高 的稍微延迟和较低的Cmax,缓释片剂显然不会起延长劳拉西泮的治疗持续时间至超过用立 即释放片剂达到的持续时间的作用。
[0007] 关于片剂制剂，Abrams等人没有公开在制备缓释片剂中使用的设计或赋形剂。从 血浆浓度曲线来看，缓释片剂似乎已经是一级释放片剂，尽管没有报道动力学。
[0008] 劳拉西泮在血浆中的长半衰期使它成为开发每天1次制剂时典型地被忽视的候 选物。并且，与每天3剂或更多剂不同，从每天2剂提供24小时治疗的药物产品通常被认为 已经达到患者顺应性益处的大多数。如果需要单次每日剂量制剂，因为劳拉西泮在血浆中 的长半衰期，可W使用立即释放劳拉西泮片剂来提供完全每日剂量。但是在单个立即释放 剂型中施用完全每日剂量会增加Cmax和峰-谷变化（Cmax和Cmin之间的浓度差）至超过 在常规b.i.d.施用（即，每天2次施用）中达到的那些，并因而可能增加药物相关的不利 事件（即，副作用）的风险。使用缓释制剂可W降低血浆药物浓度的增加速率和Cmax的值， 但是具有亚治疗血浆浓度水平(特别是在施用循环结束附近)和/或比当前的b.i.d.立即 释放片剂方案更低的总药物暴露的风险。
[0009] 提供缓释特性的劳拉西泮制剂(其具有有效的且被良好耐受的每天1次施用方案 的潜力）将是有利的。
【发明内容】
[0010] 本发明设及控释劳拉西泮组合物。本发明的第一方面设及一种药物组合物，其包 含与足够的药学上可接受的赋形剂组合的0. 5-10mg劳拉西泮，W提供具有所述劳拉西泮 的控释的固体口服剂型；其中所述劳拉西泮的控释是： (1) 基本上零级释放；和 (2) 劳拉西泮的释放在7-12小时的时间范围内达到90%。
[0011] 在包含pH6. 8的缓冲液的药物溶出试验中确定控释参数。优选地，所述组合物的 每天1次施用的例程可W给患者提供24小时的治疗效果。
[0012] 本发明的另一个方面设及一种控释片剂，其包含分散在控释基质中的0. 5-10mg 劳拉西泮，其中所述基质包含聚氧化乙締。所述聚氧化乙締经常具有900, 000-2, 000, 000 诸如约1，000, 000的分子量。优选地，所述片剂表现出劳拉西泮的足够受控的和完全的释 放，W促进提供24小时治疗效果的每天1次施用方案。
[0013] 本发明的另一个方面设及一种治疗患者中的劳拉西泮可治疗的病症的方法，所述 方法包括，给有此需要的患者每天1次施用含有0. 5-10mg劳拉西泮的控释劳拉西泮组合 物，其在稳态条件下提供24小时治疗效果。所述组合物表现出如上所述的零级控释，和/ 或是如上所述的聚氧化乙締基质片剂。典型的劳拉西泮可治疗的病症包括焦虑障碍诸如广 泛性焦虑症和与重性抑郁有关的焦虑，但是不限于此。
【附图说明】
[0014] 图1表示了使用药物溶出试验在实施例中制备的片剂的溶出度。
【具体实施方式】
[0015] 本发明设及劳拉西泮制剂。提供适合于每天1次施用的控释劳拉西泮是有问题 的。减慢药物释放速率会造成亚治疗血浆浓度的风险，特别是在施用每日剂量之前或之后 数小时。该低血浆浓度的时段可W使患者易遭受突破性焦虑化reak-t虹OU曲anxiety); 例如，焦虑会突破药物的作用。更快地施用药物和/或施用更多的药物W补偿低血浆水平 和避免突破性焦虑，会增加不利事件（通常被称作副作用）诸如镇静、头晕、记忆损害等的 风险。实际上，除了由于快速的和高峰血浆浓度引起的不良作用的几乎确定的增加W外，足 够大的立即释放剂量的劳拉西泮通过简单地利用药物的固有长血浆半衰期可W提供24小 时的治疗水平。因而，患者安全性问题排除了大的单个立即释放剂量的应用，因为对于劳拉 西泮而言是不实用的。
[0016] 通常，口服控释制剂会表现出一级释放。运意味着，药物释放速率与制剂中的药物 的量成比例。随着更多的药物被释放，释放速率下降。应用数学模型，发现一级释放特性不 是非常适合用于开发控释劳拉西泮片剂。具体地，当尝试设计一级释放系统时，在施用间隔 晚期的亚治疗血浆水平或不利事件的风险过大。相反，发现劳拉西泮在延长的时间段内的 零级释放可W提供安全且有效的劳拉西泮血浆浓度。
[0017] 因此，本发明的一个方面设及一种药物组合物，其包含与足够的药学上可接受的 赋形剂组合的0.5-10mg劳拉西泮W提供具有劳拉西泮控释的固体口服剂型。所述控释表 现出下述参数：（1)基本上零级释放和（2)劳拉西泮的释放在7-12小时的时间范围内达到 90%。在包含抑6. 8的缓冲液的药物溶出试验中确定运些控释参数。为了清楚起见，"药物 溶出试验"是在药学上合理的条件下进行的任何体外溶出试验。如本领域众所周知的，经 常在不同的条件(诸如篮式设备或平奖设备，不同的平奖速度（例如，50rpm、60巧m或75 rpm)等)下试验不同的制剂，W便得到有意义的数据。通常，使用溶出试验模仿体内释放和 /或将不适当地制造的制剂与正确地制造的制剂区分开。开发合适的溶出条件集合是常规 实践和技能的内容。对于本发明，药物溶出试验必须包括抑6.8缓冲液的使用。整个试验 不需要在pH6. 8或在缓冲液中进行，但是试验