大于b.i.d.或 t.i.d.施用的对应立即释放片剂（具有相同的总每日剂量）的稳态Cmin。在某些实施方 案中，所述稳态Cmin接近或大于b.i.d.施用的对应立即释放片剂的Cmin。术语"约等于" 和"接近"具有关于Cmax的相同含义。
[0040] 尽管本发明的控释组合物的稳态Cmax和Cmin值可W约等于b.i.d.(或t.i.d.) 施用的对应剂量的立即释放片剂的Cmax和Cmin,认为控释组合物会降低不利事件的风险。 除了CmaxW外，还认为血浆浓度的变化会促进不利事件和/或其风险。本发明的控释组合 物具有血浆浓度的更少波动；即，每24小时一个峰和谷，而立即释放疗法是2或3个峰-谷 循环。此外，认为劳拉西泮血液浓度的增加速率与不利事件风险有关：较慢的劳拉西泮血浆 浓度升高具有较低的不利事件风险。呈每日一次剂量形式的本发明的组合物会提供比立即 释放片剂更慢的劳拉西泮血液浓度的增加。该差异可W用"Tmax"(即，在施用一剂W后恢 复稳态Cmax的时间)表达。本发明的药物组合物的优选实施方案典型地会提供不早于6小 时，更典型地不早于8小时，且经常不早于10小时的Tmax。相反，Tmax典型地发生在不迟 于14小时，且经常不迟于13小时。12小时±1小时（或甚至±30分钟）的Tmax对于每 天1次施用而言通常是优选的。
[0041] 本发明的具体实施方案设及含有2mg劳拉西泮的药物组合物，并提供了每天1次 施用。当每天施用1次时，运样的组合物优选地提供26ng/ml或更小，经常23ng/ml或更 小的稳态Cmax。但是，Cmin不会降至治疗水平W下。优选地，当每天施用1次时，Cmin是 至少10ng/ml，有时至少11ng/ml，且可W是至少12ng/ml。在每天1次施用W后，Tmax 典型地是在10-14小时的范围内。
[0042] 典型地，本发明的组合物会在1-6mg劳拉西泮的范围内表现出剂量比例性。所述 比例性典型地是关于AUC(总暴露），但是也优选地见于稳态Cmax。下述近似值可W应用 于关于稳态Cmax的优选实施方案。每1mg劳拉西泮会提供不大于10ng/ml+ 20%的稳 态Cmax。因而，在该实施方案下，2mg剂量优选地提供在20-24ng/ml或更小的范围内的 稳态Cmax;3mg剂量优选地提供在30-36ng/ml或更小的范围内的稳态Cmax,等。
[0043] 为了清楚起见，稳态Cmax、Cmin和Tmax的所有值可W是针对单个对象，但是更常 见地，是多个对象的平均值，例如，多个患者、在生物利用度研究中的多个参与者等。并且， 通过本领域已知的方法可W从单次剂量研究计算出稳态值。运样的计算值适合用于确定就 本发明的目的而言的稳态值。
[0044] 本发明的药物组合物可W用于治疗任何劳拉西泮可治疗的病症。运些病症最经常 与焦虑(包括焦虑相关障碍）的治疗或控制有关。例子包括、但不限于广泛性焦虑症和与重 性抑郁有关的焦虑。但是劳拉西泮的其它用途也可W适用于本发明；例如，PTSD、失眠症和 /或睡眠障碍、双相型障碍、强迫性障碍（OCD)、社交焦虑障碍、惊厥等。通常每天1次地施 用本发明的药物组合物。尽管经常每天1次地施用剂量，某些临床医师可能选择将某些患 者的总每日剂量的量分成每天1次或多次施用。
[0045] 将关于W下非限制性实施例进一步描述本发明。 实施例
[0046] 制备具有下述标称组成的、具有PEO基质的药物片剂。
[0047] 典型地如下制备片剂：筛选劳拉西泮（20目筛）和除了硬脂酸儀W外的赋形剂 (30目筛），并在V-渗合机中在25RPM混合共计大约20分钟。向粉末混合物中加入硬脂 酸儀并混合大约2分钟。将得到的渗合物用8mm圆形标准凹陷冲压机/模具压片，W形成 一批6500劳拉西泮片剂。
[0048] 通过对样品片剂进行体外溶出试验，测量片剂的溶出度。条件和典型结果显示在 下面。
[00例 W上药物溶出试验表明，片剂具有基本上零级释放并在8小时时达到90%释放。平 均溶出度值绘制在图1中。
[0050] 上述的每篇专利和文章通过引用并入本文。已经描述了本发明，显而易见，本发明 可WW许多方式做出改变，且所有运样的改变都被预见到是在下述权利要求限定的本发明 范围内。
【主权项】
1. 一种药物组合物，其包含与足够的药学上可接受的赋形剂组合的0.5-10mg劳拉西 泮以提供具有所述劳拉西泮的控释的固体口服剂型；其中所述劳拉西泮的控释是（1)基本 上零级释放和（2)劳拉西泮的释放在7-12小时的时间范围内达到90% ;且其中在包含pH 6. 8的缓冲液的药物溶出试验中确定所述控释参数。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述劳拉西泮的90%释放发生在7. 5-11小 时内。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述劳拉西泮的控释在2小时时释放不超 过40%的劳拉西泮，优选地不超过35%，且在某些实施方案中不超过30%。4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物当每天1次地施用给患者时会 维持治疗效果达至少24小时。5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物含有1-4mg劳拉西泮。6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物当每天1次地施用时会提供在 6-14小时范围内的Tmax。7. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物提供的稳态Cmax约等于或小于 b.i.d.施用的且具有相同总每日剂量的立即释放片剂达到的对应Cmax。8. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物当每天1次地施用时提供至少 10ng/ml的稳态Cmin。9. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物含有2mg劳拉西泮，当每天1 次地施用时提供26ng/ml或更小的平均稳态Cmax，当每天1次地施用时提供至少10ng/ ml的平均稳态Cmin，和在每天1次施用以后提供在10-14小时范围内的平均稳态Tmax。10. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括胶凝聚合物，且所述劳拉 西泮分散在所述胶凝聚合物基质中。11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述胶凝聚合物是聚氧化乙烯。12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述聚氧化乙烯具有至少约900, 000的 分子量。13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述聚氧化乙烯占所述组合物的重量的 20-70%，更典型地是30-60%，且经常是35-55%。14. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述劳拉西泮以1-3%的量被包含。15. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述赋形剂进一步包含10-50%的乳糖。16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述赋形剂进一步包含10-50%的磷酸 钙。17. -种控释片剂，其包含分散在控释聚合物基质中的0.5-10mg劳拉西泮，其中所述 基质包含聚氧化乙烯。18. 根据权利要求17所述的控释片剂，其中所述聚氧化乙烯具有900, 000-2, 000, 000 的平均分子量。19. 一种治疗患者中的劳拉西泮可治疗的病症的方法，所述方法包括，每天1次地给有 此需要的患者施用根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物在稳态条件下提供 24小时治疗效果。20. -种治疗患者中的劳拉西泮可治疗的病症的方法，所述方法包括，每天1次地给有
【专利摘要】劳拉西泮的控释可以提供增强的施用选择，包括每天1次施用，其会在稳态条件下提供24小时治疗效果。所述药物组合物可以在药物溶出试验中提供基本上零级释放和在7-12小时内的90%释放。使用聚氧化乙烯作为基质聚合物，可以实现所述释放。
【IPC分类】A61K31/5513, A61K9/20
【公开号】CN105188682
【申请号】CN201480012337
【发明人】D.A.萨尔特尔, M.瓦雄
【申请人】埃奇蒙特制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年1月9日
【公告号】CA2897313A1, EP2943186A1, WO2014110248A1