念的变化(其中在体内除去塞子W形成腔室中的孔）作为实现在U.S. 7, 195, 778中的零级释放的合适装置。已经提出使用流体静压且没有腔室和孔的紧凑装置 来提供U.S. 8, 231，897中的零级释放。另一个设计方案使用多层珠子。已经提出多种片剂 用于实现（基本上）零级释放。一般而言，片剂依赖于可侵蚀的基质，使得释放（主要地） 是受控的溶出，而不是受控的扩散。可侵蚀的基质片剂包括可生物降解的基质类型和胶凝 聚合物基质类型。胶凝聚合物首先膨胀，然后在表面边界层处发生溶出/侵蚀。胶凝聚合物 包括径丙基甲基纤维素（HPMC)、聚（氧化乙締）（PEO)(其有时也被称作聚乙二醇)、聚乙締 醇（PVA)和经常在商标名称抓DRAG口下商业销售的多种丙締酸醋聚合物。胶凝聚合物作为 控释片剂基质的用途的例子包括：U.S. 4, 361，545;U.S. 5, 009, 895;U.S. 5, 945, 125 ; 和U.S. 6, 703, 045 ;认为每篇专利都会得到零级释放。
[0029] 为了易于制备，片剂是优选的固体口服剂型。典型地，本发明的片剂包含分散在胶 凝聚合物基质中的劳拉西泮。所述基质可W包含一种或几种聚合物，包括HPMC、PE0、PVA 等。还可W使用相同种类的聚合物的渗合物，所述聚合物具有例如不同的分子量或交联或 粘度等。也可能在基质渗合物中包括非胶凝聚合物，只要所述基质在持续暴露于水W后会 提供某种程度的胶凝即可。
[0030] PEO是本发明的组合物中的优选的聚合物基质组分。尽管认为HPMC是合适的基 质聚合物，已经发现PEO的应用特别适合用于劳拉西泮的控释。阳0具有期望的与劳拉西 泮的相互作用，使得释放可W减慢/延迟，但是也在需要的时间范围内完成。该发现是本发 明的一个单独方面；即在配制劳拉西泮的控释中，PEO通常优于HPMC和其它基质聚合物，不 论释放参数如何。因此，本发明的另一个实施方案是控释片剂，其包含分散在控释基质中的 0.5-10mg劳拉西泮，其中所述基质包含聚氧化乙締。所述基质可W含有其它聚合物诸如 HPMC、化化agitRSPO等，但是PEO的量应当是任意其它胶凝聚合物巧日果存在的话）中的最 大者。
[0031] 在制备控释劳拉西泮片剂中使用的PEO典型地具有至少900, 000且经常不大 于5, 000, 000的平均（近似）分子量，但是不一定限于此。商购可得的PEO(由化eDow 化emicalCo巧.在商标名称POLYOX下销售)具有直到7, 000, 000的分子量。较高的分子量 通常导致较慢的释放速率。较高的PEO浓度也倾向于降低释放速率。因而，使用较多的较 低分子量PEO可W提供与使用较少的较高分子量PEO类似的释放。典型地，用具有900, 000 至4, 000, 000 (更典型地900, 000至约2, 000, 000)的平均分子量的PEO形成片剂。如果不 可商购得到，通过渗合不同平均分子量的商购可得的PE0,可W达到期望的分子量。在一个 实施方案中，所述PEO具有约1，000, 000 (例如，+100,000)的分子量。 阳03引片剂中聚合物基质的量典型地是片剂的20%至70%，更典型地是30%至60% (除非 另外指出，片剂成分的所有百分比表示重量％)。如上所述，聚合物基质优选地完全由阳0组 成，但是可W是PEO和其它基质聚合物的组合，只要PEO是基质聚合物的单独的最主要类型 即可。当基质聚合物主要地（或排它地）是具有900, 000-1，500, 000的分子量的PEO时， 基质聚合物的量经常是在35-55%的范围内，包括40%至50%。具有较高分子量PEO的基质 聚合物通常W稍微较低的量使用，诸如20%至50%，包括25%至45%。
[0033] 除了聚合物基质W外，控释片剂经常含有其它赋形剂，包括稀释剂和润滑剂。稀释 剂会提供体积，但是与使用单独的活性物和基质聚合物相比可W增强压片或片剂性能。稀 释剂的例子包括：糖诸如乳糖或甘露醇；微晶纤维素；和憐酸巧类诸如憐酸氨巧二水合物、 无水憐酸氨巧和憐酸=巧。润滑剂包括硬脂酸儀和硬脂酷富马酸钢。稀释剂经常占片剂的 30%至70%，且可W是单一稀释剂或稀释剂的组合。当存在时，润滑剂典型地占片剂重量的 1%至3%。因为劳拉西泮的剂量较小（1-10mg)，劳拉西泮的浓度倾向于较低，且通常小于 10%，更典型地小于5%，且经常在1-3%的范围内。聚合物基质和稀释剂的组合典型地是片剂 重量的85%至99%，更典型地是90%至98%，且甚至是95%至98〇/〇。
[0034] 在一个实施方案中，所述片剂含有乳糖和憐酸巧作为稀释剂。乳糖典型地是乳糖 一水合物，且憐酸巧典型地是憐酸氨巧。乳糖典型地W10-50% (诸如20-40%)的量使用，但 是不限于此。同样地，憐酸巧典型地W10-50% (诸如20-40%)的量使用，但是不限于此。该 双重稀释剂策略不限于乳糖和憐酸巧，因为任一种或二者可W用另一种稀释剂替换。但是， 优选的是，乳糖和憐酸巧中的至少一种，且更优选地二者，在W上范围内存在于片剂中。
[0035] 片剂通常具有100-200mg的重量，不包括任何随后包衣的重量。通常，施加于控释 基质片剂的任何包衣是为了美学或稳定性原因，且不是为了显著的或有意义的释放修饰。
[0036] 通过本领域已知的程序可W制备片剂。湿法制粒和直接压片是用于制备片剂的 两种常见技术。直接压片由于经济原因经常是优选的，且经常更适合用于胶凝聚合物诸如 PEO。
[0037] 优选地配制含有PEO聚合物基质的控释片剂（例如，选择PEO分子量、PEO的量等） W达到基本上零级释放的上述体外溶出释放参数和在7-12小时内的90%释放和/或如上 完整地描述的其它释放参数。
[0038] 本发明的药物组合物达到基本上零级释放，并提供在7-12小时内的90%释放，优 选地在稳态条件下W每日施用提供24小时的治疗效果。定量地，本发明的优选的实施方案 将在稳态条件下在24小时时段（例如，从每天施用至每天施用）内提供10ng/ml或更多 的血浆浓度达至少20小时，经常至少22小时，和有时24小时。为了清楚起见，术语"稳态" W它在药学领域中的普通含义使用。它不是意味着恒定的，而是意味着动态的平衡，所述平 衡在药物的一致连续施用，通常是几天（例如，5X半衰期，或在劳拉西泮的情况下3-5天） W后得到。例如，已经定期摄入劳拉西泮立即释放片剂（每天2或3次）的患者当施用下 一剂时在他/她的血液中具有劳拉西泮。摄取W后，所述剂量被释放，且血液中劳拉西泮的 量增加至最大血浆浓度或"Cmax"。劳拉西泮并行地被代谢和/或通过身体的生物作用从 血液除去，所W血浆浓度下降。药物血浆浓度的下降将持续至施用下一剂劳拉西泮。在即 将把新一剂劳拉西泮吸收进血液中之前，药物血浆浓度将达到它的最低浓度水平"Cmin"。 该新剂造成血浆浓度的升高，且所述循环重复，从而再次达到Cmax，然后下降至Cmin和新 施用劳拉西泮等。与稳态不同，第一剂劳拉西泮产生不同的血浆值，因为在施用时在血液中 不存在劳拉西泮。运样的单次剂量实验的Cmin在开始时为0。Cmax通常显著地低于稳态 Cmax。因为本发明可适用于劳拉西泮的长期施用（一周或多周，且可能数月或数年），稳态 参数可W是更有意义的。实际上，在本发明的某些实施方案中，单次剂量研究（例如，初始 剂量）不会早于1小时，经常不早于2小时，且在某些实施方案中，不早于3小时在血流中 提供治疗浓度。在某些实施方案中，最小治疗浓度可W取作10ng/ml。
[0039] 优选的实施方案从每天施用提供稳态Cmax，其约等于或小于通过b.i.d或t.i.d. 方案经由立即释放片剂从施用相同总每日量的劳拉西泮得到的稳态Cmax。术语"约等于"是 指，在b.i.d.或t.i.d.施用的对应立即释放片剂（具有相同的总每日剂量）的稳态Cmax 的±35%内（优选±20%内）的控释组合物的稳态Cmax。在某些实施方案中，所述控释组 合物的稳态Cmax接近或小于b.i.d.施用的对应立即释放片剂的稳态Cmax。术语"接近" 是指± 15%，优选地± 10%。所述控释组合物的稳态Cmin优选地约等于或