用于治疗组织创伤的α-肾上腺素能激动剂的制作方法
【专利说明】用于治疗组织创伤的a-肾上腺素能激动剂
[0001] 本申请要求2013年5月6日提交的美国申请系列号61/819,927的权益，该美国 申请通过引用整体并入本文。 发明领域
[0002] 本发明设及通过施用肾上腺素能激动剂（诸如盐酸径甲挫嘟）治疗组织创伤（诸 如太阳福射或紫外线福射造成的损伤、创伤和烧伤）的方法。 阳00引发明背景
[0004] 人们已经认识到，a-肾上腺素能激动剂对治疗或预防病状（包括红斑瘦疮，瘦 疮，急性晒伤和慢性日光损伤）中的皮肤发红是有用的。a-肾上腺素能激动剂的功效归功 于它们对血管平滑肌的作用，该作用导致皮肤血管的收缩。交感神经系统通过a1-肾上腺 素能受体和a2-肾上腺素能受体对血管平滑肌的激活介导外周血管收缩。敲除小鼠的研 究表明a2A-肾上腺素能受体或a2C-肾上腺素能受体介导尾中的皮肤血管收缩，运取决 于气溫畑iotani.Flav址an等2000)，并目.a1-肾上腺素能受体也在外周血管收缩中起着 重要作用(Duka.Gavras等2000)〇在具有减少的交感神经活动的人受试者中，混合的a2/ a1激动剂可乐定或a2-选择性激动剂右旋美托咪晚减少手指血流CTalke,Lobo等2001; Ta化e,Lobo等 2003)〇 阳00引 参考文献：
[0006] Qiotani,M.A.，S.Flav址an,etal. (2000)Silentalpha(2C)-adrenergic receptorsenablecold-inducedvasoconstrictionincutaneous曰rteries. "AmJ PhysiolHeartCircPhysiol278(4) :H1075-1083.
[0007] Duka,I. ,I.Gavras,etal. (2000). "Roleofthepostsynaptic 曰Iph曰（2)-曰drenergiCreceptorsubtypesinc曰techoI曰mine-induced vasoconstriction."GenPharmacol34(2) :101-106.
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[0010] 发明概述
[0011] 本发明提供了在受试者中治疗组织创伤的方法，其包括向受创伤影响的受试者的 组织区局部施用包含治疗有效量的至少一种a-肾上腺素能激动剂的组合物。
[0012] 在另一个方面，本发明提供了用于在有此需要的患者治疗/减轻与美容或整形外 科或美容程序相关的疼痛或不适的方法，该方法包括向患者施用包含治疗有效量的至少一 种a-肾上腺素能激动剂的药物组合物。
[0013] 附图简述
[0014] 图1显示接受总体愈合的每一个评分的每一个组的百分比。在创伤后20分钟、4 小时或8小时利用媒介物或0. 5%的媒介物中的盐酸径甲挫嘟处理受试者。
[0015] 图2显示接受表皮分离的每一个评分的组的百分比。在创伤后20分钟、4小时或 8小时利用媒介物或0. 5%的媒介物中的盐酸径甲挫嘟处理受试者。
[0016] 图3显示接受表皮增生的每一个评分的每一个组的百分比。在创伤后20分钟、4 小时或8小时利用媒介物或0. 5%的媒介物中的盐酸径甲挫嘟处理受试者。
[0017] 图4显示来自媒介物处理（左）和8小时0. 5%盐酸径甲挫嘟处理（右）的小鼠 的组织学切片；在损伤后48小时收集的皮肤；I=坏死的表皮，*显示表皮与暴露的真皮的 分离，t=坏死表皮下方的覆盖缺陷的表皮增殖，tt=适应原表皮增生。 阳〇1引发明详述
[0019] 当在UVB诱导的晒伤模型中研究a-肾上腺素能激动剂盐酸径甲挫嘟对红斑的减 少时，观察到除了红斑减少W外的令人惊讶的效用。已令人惊讶地发现盐酸径甲挫嘟在组 织损伤后还促进皮肤愈合。无毛小鼠对UVB福射的暴露导致特征在于红斑、皮肤血管扩张、 触觉超敏反应和在2-4小时达到峰值的炎症的迅速晒伤样反应。烧伤严重到足W导致特征 在于表皮坏死（具有表皮与真皮的分离）和反应性变化（诸如在第48小时的适应性表皮 增生）的随后组织损伤。
[0020] 因此，本发明提供了在受试者中治疗组织创伤的方法，其包括向受所述创伤影响 的受试者的组织区局部施用包含治疗有效量的至少一种a-肾上腺素能激动剂的组合物。
[0021] 在本发明的一个实施方案中，组织创伤选自由W下组成的组：由福射（诸如太阳 和紫外线福射）造成的损伤、创伤、擦伤、烧伤、水泡、皮肤脱落、切口、切除、糜烂和溃瘍。
[0022] 在另一个实施方案中，组织创伤是紫外线福射造成的损伤，其中紫外线福射是紫 外线BOJVB)福射。
[0023] 在另一个实施方案中，组织创伤是由化学物质、热或太阳福射引起的烧伤。
[0024] 在另一个实施方案中，组织创伤是烧伤，其严重至足W导致特征在于至少一个选 自由表皮坏死、表皮与真皮的分离和适应性愈合反应（诸如表皮增殖和增生）组成的组的 病状的随后组织损伤。
[0025] 在另一个实施方案中，组织创伤是溃瘍，诸如糖尿病性或压力性溃瘍。
[00%] 在另一个实施方案中，组织创伤的治疗导致（a)严重度的减轻，化）发展的阻止， 或（C)开放性创伤、水泡、皮肤脱落、糜烂或溃瘍的更快速上皮再生和封闭。
[0027] 在另一个实施方案中，组织创伤的治疗导致组织创伤的愈合的增强。
[0028] 在另一个实施方案中，组织创伤的治疗导致细线瘤痕、肥大性瘤痕和瘤痕瘡落的 预防或最低程度形成。
[0029] 在另一个实施方案中，组织区选自由W下组成的组：角膜上皮、皮肤和粘膜（诸如 口腔、胃肠道中的那些粘膜W及直肠和阴道粘膜）。
[0030] 如上所述，在另一个方面，本发明提供了用于在有此需要的患者中缓解与美容或 整形外科或美容程序相关的疼痛或不适的方法，该方法包括利用包含治疗有效量的至少一 种a-肾上腺素能激动剂的药物组合物治疗患者。此类程序包括真皮填充剂注射、神经毒 素注射、肉毒杆菌毒素注射、激光手术、隆乳术、乳房提升术、乳房缩小术、面部拉皮、腹部拉 皮手术。
[0031] 在另一个实施方案中，可将a-肾上腺素能激动剂与麻醉剂一起施用。
[0032] 本发明的a-肾上腺素能受体激动剂包括本领域技术人员已知的任何a-肾上 腺素能受体激动剂。在某些方面，a-肾上腺素能受体激动剂可W是对于a1-肾上腺素能 受体具有选择性的a-肾上腺素能受体激动剂、对于a2-肾上腺素能受体具有选择性的 a-肾上腺素能受体激动剂或对于a1或a2-肾上腺素能受体无选择性的a-肾上腺素能 受体激动剂。如本文中所用，选择性a1-肾上腺素能受体激动剂是对于其针对a1-肾上 腺素能受体的ECw小于针对a2-肾上腺素能受体的EC5。的激动剂，而选择性a2-肾上腺 素能受体激动剂是对于其针对a2-肾上腺素能受体的ECw小于针对a1-肾上腺素能受体 的ECw的激动剂，其中激动剂的ECW被定义为产生50%的受体对该激动剂的最大可能反应 的激动剂的摩尔浓度。
[0033] 可用于本发明组合物和方法的a-肾上腺素能受体激动剂的一些非限制性实例 包括：阿可乐定、漠莫尼定、可乐定、右旋美托咪晚、多己胺、I-多己酪下胺、麻黄碱、肾上腺 素、麻黄宁