用于治疗组织创伤的α-肾上腺素能激动剂的制作方法_3

文档序号:9437265阅读:来源:国知局
,包括簇 基乙締基聚合物或丙締酸共聚物、聚丙締酷胺、多糖、亲脂性胶凝剂或脂肪酸金属盐等,亲 水作用剂诸如氨基酸、糖、淀粉或尿素、亲脂性活性剂诸如视黄醇或生育酪。
[0052]本发明的其它实施方案将一种或多种肾上腺素能受体激动剂与预定的其它活性 剂组合,特别地用于治疗具有许多其它皮肤差、病状和折磨的组织创伤。运些试剂的实例包 括:
[0053] 1.抗菌剂(抗生素)诸如W下种类的那些抗菌剂:头抱菌素、氣哇诺酬、氨基糖巧 类、横胺药、大环内醋类和四环素。抗生素的具体实例是:头抱氨节、头抱拉定、头抱克洛、头 抱巧辛、西华卓西、头抱泊目亏、头抱克目亏、奥比沙星、恩氣沙星、环丙沙星、二氣沙星、马波沙 星、达氣沙星、头抱径氨节、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、多粘菌素、杆菌肤、甲氧节晚横胺、 横胺二甲氧喀晚、阿奇霉素、红霉素、克拉霉素、克林霉素、四环素、±霉素、金霉素、多西环 素、氣苯尼考和壮观霉素。还可使用上列抗生素的每一种的药物活性衍生物。
[0054] 2.抗分枝杆菌药物诸如氨苯讽。
[00对 3.抗寄生虫药诸如甲硝挫、扑灭司林、克罗米通、合成除虫菊醋类、阿米曲:t、鱼藤 酬和伊维菌素。
[0056] 4.抗真菌剂诸如咪挫家族的化合物诸如咪康挫、克霉挫、益康挫、酬康挫、或其盐、 多締化合物诸如两性霉素B、締丙基胺家族的化合物诸如特比糞芬。
[0057] 5.酱体抗炎剂诸如氨化可的松曲安西龙、醋酸氣轻松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍 他索、或非酱体抗炎剂诸如布洛芬及其盐、糞普生及其盐或对乙酷氨基酪。
[0058] 6.麻醉剂诸如利多卡因、丙胺卡因、下卡因及其衍生物。
[0059] 7.止痒剂诸如嚷赃苯胺、阿利马嗦或普莫卡因。
[0060] 8.抗病毒剂诸如阿昔洛韦。
[0061] 9.角质剂诸如a-径基酸和0 -径基酸诸如乙醇酸或水杨酸或尿素。
[0062] 10.抗自由基剂(抗氧化剂)诸如维生素E(a-生育酪)及其衍生物、维生素C(抗 坏血酸)、维生素A(视黄醇)及其衍生物W及超氧化物歧化酶。
[0063] 11.抗皮脂溢剂诸如化硫翁锋和硫化砸。
[0064] 12.抗组胺药诸如赛庚晚或径嗦。 阳0化]在另一个实施方案中,本发明的组合物还包含至少一种选自由W下组成的组的成 分冰、溶剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂和抑平衡剂。
[0066] 该组合物可在一些实施方案中含有抗微生物防腐剂。在几个实施方案中,抗微生 物防腐剂包括,但不限于,对径基苯甲酸甲醋、对径基苯甲酸丙醋、节醇、乙基己基甘油、山 梨酸钟、苯氧基乙醇、邸TA、葡萄抽巧提取物、茶树油、苯甲酸钢、脱氨乙酸及其组合。在一些 实施方案中,单独地或与抗菌防腐剂组合地使用抗真菌防腐剂。
[0067] 本领域中已知的合适的胶凝剂,包括用于两相或单相凝胶系统中的那些,可用 于本发明。合适的胶凝剂的一些实例公开于REMINGT0N:T肥SCIENCEANDPRACTICE OFPHARMACY1517-1518(AlfonsoR.Gennaro编辑,第 19 版,1995),其在此通过引用 并入本文。用于本发明的实施方案的胶凝剂,包括,但不限于,一种或多种用于化妆 品和制药工业的亲水性和水醇凝胶剂。合适的水醇胶凝剂包括k吃ARBOPOL饭" 度.F.Goodrich,Cleveland,Ohio)、"HYPAN?'' 化ingstonTechnologies,Dayton,N. J. )、"NAT民OSOL⑥,,(Aqualon,WiImington,Del.)、"KXUCEL@,, (Aqualon,Wilmington,Del.)或"STABILEZE⑥''(ISPTechnologies,Wayne,N.J.)。
[0068] 测定/方法
[0069] 氣弧灯(NewportCo巧,USA)用作UVB源。将SKHl无毛小鼠(俯邸着,并覆盖它 们的左侧)暴露于120mJ/cm2UVB福射。在UVB后20分钟、4小时或8小时用0. 5%盐酸径 甲挫嘟凝胶局部处理背部皮肤区。另一组在UVB暴露后20分钟局部施用媒介物。在UVB 暴露后2和4小时,使用比色计化onicaMinolta)测量暴露的和未暴露的背部上的红斑。 在UVB暴露后48小时收集皮肤样品,并对其进行组织学检查W评估损伤程度。
[0070] 结果
[0071] UVB暴露导致在UVB暴露后2小时内达到峰值的红斑的28%的增加。在对背部 皮肤进行UVB暴露后20分钟施用0. 5%径甲挫嘟在2小时的时间点上几乎完全抑制红斑 (p<0. 001),但在UVB暴露后4小时不存在对红斑的抑制。
[0072] 在第48小时的组织学检查显示在对背部皮肤进行UVB暴露后20分钟施用0. 5% 径甲挫嘟相较于同时进行的媒介物对照略微改善愈合的结果,但愈合在历史媒介物对照的 范围内;因此在第20分钟通过施用获得的该略微改善的显著性是未知的。
[0073]在对背部皮肤进行UVB暴露后4或8小时施用0. 5%径甲挫嘟相较于同时进行的 媒介物对照和历史媒介物对照改善了愈合的结果。改善的愈合由朝向适应性表皮增生的偏 移和表皮坏死的减少W及较少的表皮与下面真皮的分离组成。 阳074]总体表皮愈合是非常良好的,相较于媒介物处理的小鼠的0%,在UBV暴露后20分 钟利用0. 5%径甲挫嘟处理的小鼠的总体表皮愈合为33%、在UBV暴露后4小时利用0. 5% 径甲挫嘟处理的小鼠的总体表皮愈合为50%W及在UBV暴露后8小时利用0. 5%径甲挫嘟 处理的小鼠的总体表皮愈合为67%。因此该研究显示在UVB暴露后4-8小时利用0. 5%径 甲挫嘟局部治疗改善了UBV暴露的表皮的愈合。由于径甲挫嘟在UBV暴露后前2小时对红 斑但非对愈合具有非常强的作用,因此该数据还表明由径甲挫嘟刺激的增强的愈合与其减 少红斑的血管收缩作用不同。 实施例
[00巧]为了进一步举例说明本发明及其有利方面,给出W下具体实施例,应理解该实施 例是举例说明性的并且绝非限制性的。
[0076] 连施俩I 1
[0077]使用径甲挫嘟的W下制剂:
阳079] 为了测试该制剂的目的而使用的媒介物包含除盐酸径甲挫嘟外的所有上表中的 上述成分(每一种具有相同的相对量,用纯水补充至100% )。
[0080] 连施俩I 2
[0081] 图1显示接受总体愈合的每一个评分的每一个组的百分比。在创伤后20分钟、4 小时或8小时利用媒介物或0. 5%的媒介物中的盐酸径甲挫嘟处理受试者。
[0082] 皮肤的许多功能之一是为下面的软组织提供保护屏障。当皮肤受损并且不再提供 该功能时,运可导致许多有害后遗症,诸如脱水和感染的引入。因此,当皮肤受损时,其必须 通过许多相互作用生理过程来迅速适配并自我愈合。在该研究中,损伤后48小时给出的总 体愈合评分是该对UVB损伤的生理反应的总体效力的量度。对于许多个体,UVB暴露后4或 8小时施用0. 5%盐酸径甲挫嘟导致如在损伤后48小时看到的更积极的结果;对于少数个 体,UVB暴露后20分钟施用0. 5%盐酸径甲挫嘟潜在地改善结果。组的大小:n= 5(对于 媒介物组),和〇 = 6(对于所有0.5%径甲挫嘟组)。
[0083]连施俩I3
[0084] 图2显示接受表皮分离的每一个评分的每一个组的百分比。在创伤后20分钟、4 小时或8小时利用媒介物或0. 5%的媒介物中的盐酸径甲挫嘟处理受试者。
[00化]表皮是与环境接触并且对于皮肤的总体健康和屏障功能是至关重要的皮肤的最 外层。当表皮变得坏死时,其可开始与下面的真皮分离,并因此而丧失其功能。对损伤的适 当生理反应当首先防止表皮坏死,和/或促进表皮增殖W覆盖可能会造成的任何缺陷。损 伤后48小时给出的表皮分离评分表示多少真皮因皮肤不能防止表皮损失和/或经由表皮 增生来替换丢失的表皮而被暴露。对于大多数个体,UVB暴露后20分钟,4小时,或8小时 施用0. 5%盐酸径甲挫嘟减少
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