含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，设计用于治疗晚期肾癌或接受过前期化疗的晚期软组 织肉瘤的盐酸帕哇帕尼药物制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸帕哇帕尼化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-日引哇-6-基）甲氨基]-2-嚼 巧基]氨基]-2-甲基-苯礙醜胺盐酸盐，是由英国GlaxoSmithKline公司研发的第二代 酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR)-2、血小板源性生长因子受体 (PDGFR)及c-Kit等具有明显抑制作用，2010年4月在美国上市，商品名为Vomenr，规格 为0. 2g、0. 4g(WC21H23N7O2S计）。本品对肾细胞癌、非小细胞肺癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制 作用，口服生物利用度和药物动力学性质均较好，不良作用少。
[0003] 研究中发现，％地始0#巧溶出过程中，其溶出行为如下：片剂溶出过程中基本不 膨胀，崩解后分散很细，总体溶出度符合速释制剂的一般要求，但是批间溶出结果波动较 大，送种现象与抑A公开的资料表述是一致的。Vblxienf''抑A的化emistryReview中提 至IJ，'佩比的密度非常低，可能与其多孔性高有关，送种多孔性高的性质导致其溶出行 为变差。
[0004] 盐酸帕哇帕尼2013年全球销售额为5亿美元，根据化omsonReuters预测，2019 年盐酸帕哇帕尼的全球销售额将达到12亿美元，市场前景巨大。获得溶出波动性更小的药 物制剂对活性化合物的吸收与生物利用度有直接关系，而且会有积极的市场和应用价值。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于解决上述技术问题，是提供一种高硬度，溶出度波动小的盐酸 帕哇帕尼制剂。
[0006] 本发明的技术方案是通过下列方式实现的：
[0007] -种含有盐酸帕哇帕尼的制剂，由盐酸帕哇帕尼、崩解剂、稀释剂、粘合剂和润滑 剂组成，其中各组分的重量百分比如下：
[0008] 親酸帷独帕巧 40~80% 梅解荆 ！~20% 稀釋调 10…30% 润術剂 化!.、-;"巧'。 梢幹剂 >-10%
[0009] 上述各组分的重量百分比之和为100%。
[0010] 优选的，所述的盐酸帕哇帕尼制剂中各组分的重量百分比如下：
[0011] 盐酸帷雜帕化 50.、.75% 嚇解荆 3~20% 稀释剂 i5~25% 涧猶剂 5% 粘合誦 3~!()％
[0012] 上述各组分的重量百分比之和为100%。
[0013] 优选的，所述的崩解剂选自交联駿甲基纤维素钢、駿甲淀粉钢、交联聚维丽中的一 种或多种。更优选的，所述崩解剂为駿甲淀粉钢，其用量为3%~15%。
[0014] 优选的，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或甘露醇中的一种或多种。更优选的， 所述稀释剂为微晶纤维素，其用量为15%~25%。
[0015] 优选的，所述粘合剂选自居丙甲纤维素、聚维丽或居丙基纤维素中的一种或多种。 更优选的，所述粘合剂为聚维丽，其用量为3~10%。
[0016] 优选的，所述盐酸帕哇帕尼的粒径0 <d(0. 9) < 20ym。
[0017] 优选的，所述制剂压片时的硬度为大于等于lOkg/cm2,小于等于50kg/cm2,优选 的，所述制剂压片时的硬度为大于等于lOkg/cm2,小于等于30kg/cm2。
[001引进一步的，0. 4g规格所压片剂的硬度值用Wi代表，0. 2g规格所压片剂的硬度用胖2 代表。
[001引进一步优选的，所述制剂压片时0. 4g规格所压片剂的硬度为18kg/cm2《Wi《30kg/cm2 ;0. 2g规格所压片剂的硬度为10kg/cm2《W2《20kg/cm2。
[0020] 本发明的另一目的还在于提供一种制备所述盐酸帕哇帕尼药物制剂的方法，包括 将盐酸帕哇帕尼、崩解剂、稀释剂和稀释剂过筛混匀，润湿制粒后加入润滑剂，压片制得，任 选的，还包括包衣的过程。
[0021] 优选的，所述盐酸帕哇帕尼药物制剂制备时，〇.4g规格所压片剂的硬度 胖1> 18kg/cm2,0. 2g规格所压片剂的硬度胖2>lOkg/cm2。
[0022] 进一步优选的，0. 4g规格所压片剂的硬度为18kg/cm2《Wi《50kg/cm2 ;0. 2g规 格所压片剂的硬度为lOkg/cm2《Wz《30kg/cm2,特别优选的，18kg/cm2《Wi《30kg/cm2， 10kg/cm2《W2《20kg/cm2。
[0023] 我们在研究过程中棍奇的发现，通过增加片剂硬度，可W达到与原研一致的溶出 结果，且波动较原研参比制剂小。
【附图说明】
[0024]图1为实施例一片剂与原研产品溶出比较（崩解剂用量3%、粘合剂用量3%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[00巧]图2为实施例二片剂与原研产品溶出比较（崩解剂用量3%、粘合剂用量5%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[0026] 图3为实施例H片剂与原研产品溶出比较（崩解剂用量3%、粘合剂用量10%，硬 度18~20kg/cm2);
[0027] 图4为实施例四片剂与原研产品溶出比较（崩解剂用量5%、粘合剂用量5%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[0028] 图5为实施例五片剂与原研产品溶出比较（崩解剂用量10%、粘合剂用量5%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[0029] 图6为实施例六片剂与原研产品溶出比较（崩解剂用量15%、粘合剂用量5%，硬 度 18 ~20kg/cm2);
[0030] 图7为实施例走片剂与原研产品溶出比较（崩解剂用量5%、粘合剂用量5%，硬 度 20 ~23kg/cm2);
[003。图8为实施例八片剂与原研产品溶出比较（崩解剂用量5%、粘合剂用量5%，硬 度 24 ~28kg/cm2)。
【具体实施方式】
[0032] 下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于 说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0033] 实施例1
[0034] 1. 1片剂的组成（mg/片）
[0035] 激議躺峨幌尴 4销.4
[0036] 徽齡纤報;載 165 綾甲綻粉納 19.2 聚维關 19.2 锁髓畿犧 3.2 欧已代 20 总S 660。
[0037] 1. 2制备
[0038] 将上述处方量盐酸帕哇帕尼、微晶纤维素、駿甲淀粉钢、聚维丽过筛混匀，加润湿 剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45C干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镇总混lOmin，中控 含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度18~20kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3%。
[00測 实施例2
[0040] 2.1片剂的组成（mg/片）
[0041] 盐酸軸哇鶴尼 433.4 徽錦绅錐素 152.2 綾甲綻粉鍊 19.2 聚维麵 32.0 硬脂潑镇 3.2 欧义 20 总 jK' 660。
[0042] 2. 2 制备
[0043] 将上述处方量盐酸帕哇帕尼、微晶纤维素、駿甲淀粉钢、聚维丽过筛混匀，加润湿 剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45C干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镇总混lOmin，中控 含量，采用17*8mm冲钉压片，控制硬度18~20kg/cm2。包衣，控制包衣增重为3%。
[0044] 实施例3
[0045] 3.1片剂的组成（mg/片）
[0046] 遮酸贩嗤赖思 433.4 徽觀纤维索
[0047] 綾甲淀粉锅 化2 聚錐醜 64,0 锁脂潑憐 3.2 懷化 嫌 总巧 6说U
[0048] 3. 2 制备
[0049] 将上述处方量盐酸帕哇帕尼、微晶纤维素、駿甲淀粉钢、聚维丽过筛混匀，加润湿 剂润湿制粒，过30目筛湿整粒，45C干燥30min，30目筛整粒，加硬脂酸镇总混lOmin，中