诊断抑郁症和监控治疗效果的新的诊断方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及诊断学领域，更具体涉及通过测定一套神经病标记物进行感情障碍的 诊断，更具体进行抑郁症的诊断。本发明进一步涉及一种监控抗抑郁疗法的效果的方法，其 中抗抑郁疗法为药物疗法、心理疗法或两者的组合。
【背景技术】
[0002] 情感障碍常常被称为感情障碍，因为感情是内在感受到的情感或情绪的外在表 现。情感障碍被定义为组合成综合征的多种症状的混合症。这些综合征是为美国精神病 学协会（AmericanPsychiatricAssociation)的精神障碍诊断与统计（Diagnosticand StatisticalManualofMentalDisorders，DSM)撰写精神障碍的疾病分类学的委员会的 共识声明（表1)。
[0003] 在临床实践和临床研究中的诊断都基于这些套具体的病症和症状。这些标准帮助 区分不同的情感障碍，而这些不同的情感障碍可能具有不同的起因并且确实需要不同的临 床管理。因为单次发作或反复发作，最常见且容易识别的情感障碍是重性抑郁症。情绪恶 劣是严重程度较小，但常常是持续时间更长形式的抑郁，即持续超过两年并且常常是不间 断的。另一种类型的情感障碍是双相疾病（bipolardisease)，双相疾病的特点是除了抑郁 之外，还出现躁狂发作。
[0004] 尽管这是研究的活跃领域，但是针对抑郁症还没有能确定诊断的标记物（Duffy A. , 2000,Can.J.Psychiatr. , 45:340-348)〇
[0005]
[0006] $适应性改写自《精神障碍的诊断与统计手册（DiagnositicandStatistical ManualofMentaldisorder)》（第4版）3
[0007] 与没有这样的疾病的同事相比，患抑郁病的工作人员在疾病之前的一个月 中，病假数量增加了 3倍，从而表明抑郁障碍与糟糕的工作效率相关联（Parikh，S. V.etal. , 1996,J.Affect.Disord. 38:57-65 ；Kessler,R.C.etal. , 1999,Health Aff. 18:163-171)。
[0008] 抑郁疾病还影响家庭成员和照顾者（Denihan,A.etal.,1998,Int.J.Geriatr. Psychiatr. 13:691-694)，并且越来越多的证据表明患抑郁症女性的孩子在学校内及行为 上出现问题的比率增加，并且社交能力和自尊心比他们的同学（这些同学的母亲没有抑郁 症）低（Goodman,S.H.andGotlib,I.H.，1999,Psychol.Rev. 106:458-490)。抑郁症是在 18岁至44岁的人中引起残疾和早逝的主要原因，并且预期到2020年之前，将成为在所有 年龄段的人中引起残疾的第二主要原因（Murray,C.J.andLopez，A.D.，1997,TheLancet 349:1498-1504 ；Gredon,J.F. , 2001,J.Clin.Psychiatr. 62:26-31)〇
[0009] 抑郁性疾病还示出与心血管疾病的死亡和残疾比率增加相关（例如 Pratt,L.A.etal.,1996,Circulation94: 3123-3129,Bush,D.E.etal., 2001,Am. J.Cardiol. 88:337-341)。在没有心脏病史的1551位研究受试者（跟踪13年）中，急性心 肌梗死的优势比（oddsratio)在具有重性抑郁发作的受试者中比在没有抑郁发作的人中 高4. 5倍。在因为急性心肌梗死连续不断地入院的患者中，使用标准的抑郁量表测量他们 的情感，发现即使具有抑郁症的最小症状的患者也表现出，在他们发生心肌梗死之后和接 下来的4个月中出现死亡的较高的后续风险。这种风险不依赖于其它的主要风险因素（包 括年龄、心室射血分数和糖尿病的存在）。
[0010] 令人惊奇地是，对于这样的常见疾病，却对年龄和发作之间的联系上几乎没有共 识。这是因为如下事实：研究受阻于没有针对诊断标准组的清楚且普遍共识；以及，很多研 究包括已经处于医疗保健体系中的患者这一事实。公知的是，很多满足抑郁症的诊断标准 的人并不寻去治疗。
[0011] 除了它的高患病率之外，所有患抑郁症的患者中仅三分之一接受足够的治疗 (Judd,L.L.etal.，1996,Am.J.Psychiatry153:1411-1417)。下面是4种常见的临床错误， 导致与抑郁障碍相关的诊断或治疗失败：
[0012] 询问不充分。尽管基于其患病率应是怀疑的高指数，但当没有询问患者可能引发 情感障碍的症状的问题时，会出现诊断失败。记忆性"SIGECAPS"（睡眠、兴趣、内疚、活力、 专注力、食欲、心理运动、自杀）（表1)可能是有用的临床辅助物（即，针对重性抑郁症的4 种或更多的SIGECAPS，针对情绪恶劣的2种或3种SIGECAPS)。
[0013] 咨询家庭成员失败。由于与该疾病相关的认知扭曲，患者最小化或夸大他们的症 状是不寻常的。因此，在对其实践相对新的患者中，在没有从亲属（诸如配偶或父母）获得 附加信息的情况下，作出（或排除）抑郁症的诊断的风险很大。
[0014] 尽管缺乏诊断标准（例如，在仅存在"抑郁情感"且没有伴随的精神和身体症状 [即SIGECAPS]时，开始治疗抑郁症），但接受情感障碍的诊断。
[0015] 排除抑郁症的诊断或开始治疗抑郁症失败，尽管有相关的症状复合体（例如，"当 然你是抑郁的。如果这些事件存在于他们的生活中，谁不会是抑郁的？ "换句话说，"解释" 诊断，而不是考虑治疗选择）。
[0016] 这些临床错误，与精神状况相关的羞耻感（stigma)相结合（Sirey,J.A.et al.，2001，Psychiatr.Serv. 52:1615-1620)，导致未能对重性情感障碍作出全面性诊断。 [0017]目前，在心理疗法领域中的另一主要假说是：识别和治疗单相抑郁症和双相抑郁 症，较长时间地减轻所有症状，这样可防止疾病发展成更困难的状态，从而强调了早期识别 情感障碍亚型是非常重要的。
[0018] 将所有这些数据合起来，清楚得知，存在如下的重要需求：对抑郁症的可靠诊断， 或可在SIGECAPS标准的基础上证实诊断的测定法。
【发明内容】
[0019] 如上所述，很多因素似乎在情感障碍的发展中起作用或有助于情感障碍的发展， 该情感障碍特别是抑郁症，更具体是重性抑郁障碍（MDD)。本发明现在存在于对诊断和监 控抑郁症的生物标记物组进行选择，其中，该组包括对于它们在抑郁症的个体发生中起的 (假定）作用互补的生物标记物，从而反映了上述抑郁症的不同假说。
[0020] 在本发明的组中，可包括反映下组的标记物：
[0021] -反映矿物质体内平衡假说的标iP,物：PTH、AVP及其受体（Via、Vlb)、cAMP、地高 辛、TRPM7、TRPM6、RACK-1、17 0雌二醇、REA、端粒酶、P物质及其受体NK1、EGF及其受体 ERBB1-4、醛固酮及其受体（MRC)，和已知影响醛固酮排泄的所有物质，如血管紧张素I和II 及它们的受体（ATI、AT2)、ACTH及其受体（MC2)、钾和凝乳酶。
[0022] -反映内皮素功能障碍和氣化应激的标iP,物,选自：〇xLDL及其受体L0X-1、F2-异 前列腺素、硝基酪氨酸、内皮素-1及其受体（Eta、ETb)、弹性蛋白/锁链素。
[0023] -反映紧密连接&肠漏假说的标iP,物：连蛋白和闭锁小带毒素(zot) ;LIGHT和淋 巴毒素0受体（LT0R)。
[0024] -反映促炎件假说的标iP,物,选自：所有磷脂酶A2酶、PAF/PLAF;和，花生四烯酸 以及双高-y-亚麻酸途径的所有下游组分，如但并不限于PGA2、PGE2及其受体、凝血噁烷 (Tromboxane)B2及其受体TP、环前列腺素、PGF2和P⑶2 ;下游5-HPETE和其它HPETE衍生 物，如但并不限于5-HETE、LTB4及其受体（BLT1、BLT2等）、LTC4、LTD4LTE4 ;1型半胱氨酰 白细胞三烯受体、脂氧素（LXA4、LXB4)、脂氧素A4受体、PGE1、PGA1、PGHi150H三烯。
[0025] -反映免痔-炎症假说的标iP,物，诜自:脂质运载蛋白-2、TNFa、TNF0、1+2型 TNFa受体、HVEM、钙卫蛋白、il-6及其受体、il-1及其受体、髓过氧化物酶、半乳糖凝集 素-8和新蝶呤。
[0026] -反映神经发牛假说的标iP,物,选自：BDNF及其受体TrkB和LNGFR、中期因子及其 受体RPTPG、bFGF及其受体HVEM和PEDF。
[0027] -反映能量状杰（的夺化）的标iP,物：痺素及其夸体(LEP-R)、脂联素及其受体 (ADIP0R1、ADIP0R2 和CDH13)。
[0028] -其它标记物，诜自:维生素D及其受体（VDR)、皮质醇及其受体（GCR)、膜联蛋 白-1、孕烯醇酮及其受体（GCR)、活化素/抑制素及其受体、GABA、VILIP-1、神经肽Y、MMP-1、 BCL-2、钙网蛋白、cGMP，和来自N〇-cGMP途径的化合物，包括已知影响cGMP的排泄的所有试 剂，如心房钠尿肽、脑钠尿肽和c型钠尿肽；血管活性肠肽和降钙素基因相关肽、一氧化氮 合成酶（内皮NOS、eNOS，神经元NOS、nNOS)和1-精氨酸。
[0029] 根据本发明，可用于在测定中诊断感情障碍，优选MDD、双相抑郁症或焦虑症的一 套标记物可以是选自上述组中的两种标记物的一套，这一套可补充有来自上述组的任意标 记物。对于在尿液中的测试，优选一套两种标记物选自包括如下32种标记物的组：活化素、 cAMP、醛固酮、地高辛、脂质运载蛋白、新蝶呤、LTB4、TNFa受体2、爪^^6￡2、凝血噁烷82、L0X-1、硝基酪氨酸、F2-异前列腺素、中期因子、IGF、内皮素-1、(3-61^、648六、维生素0、皮质 醇、孕烯醇酮、P物质、EGF、钙卫蛋白、瘦素、髓过氧化物酶、神经肽Y、CCK、sVEGFRl、AVP和 脂联素。对于在血清中的测试，优选一套两种标记物选自包括如下38种标记物的组：活化 素、cAMP、醛固酮、脂质运载蛋白、TNFa受体2、HVEM、半乳糖凝集素-8、PGE2、凝血噁烷B2、 L0X-1、硝基酪氨酸、F2-异前列腺素、BDNF、PEDF、中期因子、内皮素-1、(3-61^、648六、维生素 D、孕烯醇酮、P物质、EGF、连蛋白、钙卫蛋白、VILIP、瘦素、AVP(加压素）、神经肽Y、MMP-1、 bFGF、地高辛、BCL-2、钙网蛋白、髓过氧化物酶、LTB4、PLAF、sVEGFRl和脂联素。
[0030] 相应地，本发明包括一种诊断情感障碍的方法，包括：
[0031] 采集受试者的体液样品；
[0032] 测量所述样品中一种或多种上述生物标记物的含量；以及
[0033] 将测量的浓度与在对照受试者中的一种或多种生物标记物的浓度进行对比；以及
[0034] 如果所述浓度偏离对照健康受试者中的浓度，则诊断为情感障碍。
[0035] 优选地，所述情感障碍选自抑郁症、精神分裂症、精神病（psychosis)和焦虑症， 更优选所述情感障碍是抑郁症，选自精神抑郁症、内源性抑郁症、反应性抑郁症、轻度抑郁 症、重性抑郁症、精神病性抑郁症、神经性抑郁症、单相抑郁症和双相抑郁，最优选重性抑郁 症。
[0036] 进一步地，本发明包括一种确定抗抑郁疗法（antidepressanttherapy)(药物疗 法、心理疗法或两者的组合）在受试者中的影响的方法，包括：
[0037] 采集受试者的体液样品，并且测量如本文所述的一种或多种生物标记物的含量；
[0038] 在所述治疗的过程中，以规则间隔重复步骤a);以及
[0039] 记录体液中测量的一种或多种生物标记物的浓度上的所有差异。
[0040] 另外，本发明包括一种监控受试者中的情感障碍的发展的方法，包括进行本发明 的方法。进一步，本发明还涉及生物标记物组在诊断和监控情感障碍的发展中的应用，该情 感障碍尤其是抑郁症，更具体是MDD。
【附图说明】
[0041 ]图 1 : 〇-6&w_3 途径。
[0042] 图2 :细胞膜磷脂的代谢物。
[0043] 图 3 :GLA、DGLA和AA途径。
[0044] 图4、可用于血清样品的标记物列表和提出的几套标记物。
[0045] 图5、可用于尿液样品的标记物列表和提出的几套标记物。
【具体实施方式】
[0046] 重性抑郁障碍（MDD)被认为是异种且多因素的疾病。这暗示MDD的潜在病理可能 相当不同，这与已经提出的相当大量不同的MDD假说一致。这些假说中的少数几个如下。
[0047] 单胺假说
[0048]单胺能系统（血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）的功能障碍可能与MDD具有 因果关系（Ruheetal.，2007;Nuttetal.，2008)。根据单胺理论，MDD由受损的单 胺能神经传递引起，导致细胞外去甲肾上腺素（NE)和/或血清素（5-HT)水平降低 (Schildkraut,I%5;Dorisetal.，I"9)。已经证明，在脑脊液（Asbcrgetal.，1984)和 抑郁患者死亡的脑组织（Cheethmanetal.，1989)中，血清素及其代谢物浓度的减少。
[0049] 还有一些报道，称在脑（Arangoetal.，1992)和血小板（Bakishetal.，1997) 中都存在改变的血小板5-HT转运蛋白的功能（Nemeroffetal.，1994)和改变的5-肌2受 体功能。调查患MDD的患者的脑脊液、血液或尿液中的NE和5-HT的研究，以及死亡研究似 乎支持MDD的单胺假说（BelmakerandAgam, 2008;PryorandSulser, 1991)。也已经报道 了MDD与编码酶单胺氧化酶A(MAO-A)的基因中功能多态性的关系（ChenandRidd，1999; Fanetal.，2010)，该单胺氧化酶A(MA〇-A)降解脑中的单胺（WildandBenzel，1994Wild andBenzel，1994)。但是，在过去的二十年中，调查已经揭示了单胺假说的几种限制 (Hirschfeldetal, 2000)，因此渗入研究没能发现令人信服的证据来证明患MDD的患者中 的一种具体单胺系统的原发性功能障碍（Delgadoetal, 2000)。可争辩的是，单胺系统自 身不是功能障碍的，但是它们可能在需要增加神经递质的可用性的特定条件下受到挑战， 例如在炎症和慢性应激过程中。
[0050] 矿物质体内平衡假说
[0051] 当需要一方面维持骨基质密度的内平衡并且另一方面维持血钙和磷酸盐离子水 平的能力时，通过调整复杂的负反馈过程，矿物质被释放到血液中，从而调节矿物质从消化 道的吸收、骨骼系统中的矿物质沉淀/溶解以及通过肾脏进行的矿物质排泄；矿物质体内 平衡的内分泌控制通过来自甲状旁腺的甲状旁腺激素（PTH)和来自甲状腺的（甲）降钙素 的对抗性相互作用来实现，甲状旁腺激素（PTH)倾向于通过刺激破骨细胞增加血钙水平， (甲）降钙素倾向于通过抑制破骨细胞减少血钙水平。已经示出，抑郁状态与具有减少的血 清25 (OH)D水平和增加的血清PTH水平的严重性的关系。血清PTH水平与尿液cAMP浓度 密切相关（Lukert, 1976)。
[0052] 急性应激导致儿茶酚胺和皮质醇增加，这导致在细胞内水平上，镁离子与钙离子 交换增加。
[0053] 在培养细胞中的研究已经示出，细胞内的钙可受到很多神经递质的受体和其 它神经活性物质的控制，也可能受到阿片样物质的内源性配体和苯二氮革受体的控制 (Verkhratskyetal.，1998)，其中该其它神经活性物质诸如谷氨酸盐、ATP、肾上腺素、去 甲肾上腺素、GABA、乙酰胆碱、组胺、P物质、缓激肽、内皮素、血清素、催产素、精氨酸-加压 素、神经肽Y、补体片段、血小板活化因子、前列腺素、血管紧张素II、凝血酶。在大部分真核 细胞中，增加细胞cAMP的激素或试剂引发Mg2+被显著挤出到细胞外空间或循环中（vorman andgunther, 1987；Romaniandscarpa, 1990a；Romaniandscarpa, 1990b) 〇 在所有的细 胞模型中，Mg2+的挤出是快速过程，从施加刺激物开始最长8分钟内实现。令人惊奇的是， 我们证明了情感障碍与血液和尿液中增加的cAMP浓度有关。
[0054] 镁离子经由通道或通道样机制进入和离开细胞。
[0055] 1^^7(恥(116『6七31.，2001)和丁1^]\16(5。11111^11^11116七31.，2002)是首先被鉴定 为能将Mg2+转运至哺乳动物细胞内的通道。
[0056] TRPM7在神经元功能中起到重要的功能作用，并且增加了在缺氧或缺血再灌注条 件下的存活率。由于它的转运Ca2+或Mg2+的能力，TRPM7显示出在渗透阳离子基础上的自 相矛盾的作用。在通过活性氧/氮类活化和持久的氧和葡萄糖剥夺之后，TRPM7有利于Ca2+ 的流动，从而产生对神经元有毒的事件（Aartsetal.2003)。相反，通道的Mg2+渗入增强了 抗凋亡和细胞存活基质，防止神经元的缺氧死亡（Clarketal. 2006)。TRPM7在检测细胞 外二价阳离子中的重要作用受到Weietal.，（2007)的最近的研究的支持，该研究指出通 过低细胞外二价阳离子而发生通道的活化对于细胞是致死的。同时，Jiangetal.，（2008) 报道了大脑中动脉闭塞1小时增强TRPM7在身体同侧的海马中的表达，并对神经元造成损 伤。通过使用神经生长因子，经由TrkA途径活化进行预处理，大大抵消TRPM7的表达增加 及其结果。最近，施加5-脂氧合酶抑制剂可阻断TRPM7流，而不会影响蛋白表达和细胞膜 浓度，从而实际上防止了细胞死亡（Chenetal.，2010)。
[0057] TRPM6
[0058] TRPM6通道独特定位在结肠和肾脏远曲小管中，双上皮否则对盐重吸收高度具有 不可渗透性，突出了该通道在控制肠道Mg2+吸收和肾脏Mg2+再吸收，并且随后有助于全身 Mg2+的体内平衡中的特定作用。这界定了Mg2+_可渗透性通道，它的活性受到细胞内Mg2+浓 度（[MgU的强有力地调节。TRPM6的表达受到饮食Mg2+的调节，而TRPM7不受影响，这支 持了TRPM6在经上皮的Mg2+转运中起到重要作用的观点。雌激素（17B-雌二醇）已知上调 结肠和肾脏中的TRPM6的mRNA。
[0059] 除了它的转录效果（Caoetal.，2009)之外，雌激素还经由对Mg2+体内平衡的快 速途径起作用，可这可解释情感障碍在女性中的发生率较高。进一步，TRPM6通道的活性 受到细胞传导分子，如RACK-l(Caoetal.，2008)，雌激素受体活性（REA)的抑制因子和 已知是自分泌/旁分泌磁性同型（magnesiotropic)激素的EGF的调整（Groenestegeet al. 2007) 〇
[0060] Ca2+/Mg2+平衡受到很多激素和刺激物的调节，但是这种机制不太可能在急性应激 条件下起重要作用，其中细胞机制仍然能够维持适当的电解质平衡，因此也能维持Mg-ATP 完整性。但是，在慢性应激过程中，细胞内的镁可能变得极低，因此危及稳定ATP的能力，同 时循环中钙水平的短暂减少和镁的增加将刺激甲状旁腺，通过活化钙敏感受体，以增加PTH 的产生。PTH水平的增加刺激钙离子被肾脏再回收，而且还刺激钙和磷酸盐离子被骨组织中 的破骨细胞再吸收进入循环中。细胞内ATP(能量）的缺乏与钙超载可威胁到中枢和外周 的适当的细胞功能。后者得到MDD与骨质疏松症的强关联的支持。这进一步激起钙离子流 入到细胞中，这与HC03离子（很可能通过细胞水平上的C1作0)3交换机制）组合将最终导 致钙化，从而导致外周和CNS细胞的凋亡。
[0061] 如通过锂离子在MMD中的情感稳定功效所证明的，电解质平衡的交换（通过Li+情 况中的IP3)对脑功能具有重要作用。在患MDD的患者中的研究已经示出，脑脊液（CSF)中 Ca2+/Mg2+比率增加（Levineetal.，1999)。此外，抑郁患者的死后研究已经示出，脑组织 中的Mg2+浓度降低（Nowaketal.，2010)。之前示出，cAMP在血浆和脑脊液中的基线水平 (Belmakeretal1980;Postetal1982;Majetal1984)在各种情感状态中没有改变。
[0062] 磷光核磁共振光谱（NMR)已经证明，Mg2+浓度在抑郁患者中降低，对SSRI治疗有抵 抗力（Iosifescuetal.，2005)。在海马突触体中，蛋白激酶C(PKC)的活化通过Mg2+消除对 _六依赖的离子通道的阻断，而不改变膜电位（Pittalugaetal.，2000)。相应的，PKC激动 剂的细胞内给药加强了在培养的海马神经元中的NMDA受体的功能（Xiongetal.，1998)。 这可产生前馈周期；NMDA依赖的Ca2+流可增加PKC活性，从而使NMDA依赖的离子流的Mg2+ 阻断的进一步释放。Mg2+对PKC功能也具有直接影响。PKC的催化亚基需要Mg2+作为辅助 因子（他1111皿&11(18611，1990)，并且？1((：通过三磷酸腺苷仏了?）的失活依赖于1% 2+的存 在（Wolfetal.，1985)。除了通过NMDA受体影响谷氨酸盐的神经传递之外，Mg2+缺失还 经由非NMDA受体介导的Ca2+流影响海马的兴奋性，该非NMDA受体介导的Ca2+流可被Ca2+ 通道阻断剂维拉帕米（verapamil)抑制（Pohletal.，1992;Waldenetal.，1992)。在正 常条件下，NMDA受体仅允许神经元功能所需的量的Ca2+进入，但是具有因不足的Mg2+所引 起的不适当的功能，例如Ca2+的流入将增加超过可处理的水平，从而生成有毒的活性氧类 (R0S)和有毒量的氧化氮（NO)自由基（Blaylock, 1999 ;Mark, 2001 ;Carafoli, 2005)。Mg 缺失已知与P物质增加和骨质疏松症相关（RudeRK，2009)。我们证明了，情感障碍与血液 中增加的P物质浓度有关，并且令人惊奇证明了也与尿液中增加的P物质浓度有关。雌激 素、（REA)、EGF和RACK-1可用作情感障碍的生物标记物。
[0063] 进一步的，镁缺失已知与衰老有关，这意味着端粒酶可能起到镁缺失的分子标记 物的作用。
[0064] 其它矿物质以类似的方式受到内分泌负反馈系统的调节，如钠和钾离子水平受到 肾上腺皮质类固醇激素醛固酮的调节。
[0065] 醛固酮，一种由肾上腺皮质分泌的类固醇激素，是控制钠和钾平衡的基本盐皮质 激素（Rogerson, 2000 ;Agarwal, 1999)。醛固酮的主要作用是促进穿越多种上皮组织、唾 腺、肠、汗腺和肾脏进行单向盐再吸收。在肾上腺皮质的球状带（zonaglomerulos)中，从胆 固醇合成醛固酮。醛固酮的分泌使复杂的，受到激素和电解质两者的影响。但是，肾素-血 管紧张素系统（RAS)是醛固酮分泌的主要调节者（Lumbers，1999)，血管紧张素II和钾通过 增加激素的合成率而刺激醛固酮的分泌。血管紧张素转化酶（ACE)已经被重复讨论为重性 抑郁症（MD)及MD与心血管障碍之间的双相联系的敏感性因子（Zill，2012)。较少的调节 因子包括来自垂体的促肾上腺皮质激素（ACTH)、来自心脏的心房钠尿肽和多巴胺的局部肾 上腺分泌。我们证明了，情感障碍与血液以及尿液中的增加的醛固酮和地高辛浓度有关。
[0066] 氧化应激&内皮素功能障碍假说
[0067] 重性抑郁症已经示出伴随有增加的氧化应激和快速过氧化反应。血浆的过氧化物 和血清的氧化LDL(oxLDL)的抗体已知与重性抑郁症有关。（Maes，2010)。动脉粥样硬化和 抑郁症以已知是相关的（Jones, 2003 ;Wiiteman, 2004 ;Hamer, 2010) 〇 [0068] 在动脉粥样硬化的发病机理中，由氧化的LDL(oxLDL)引起的内皮损伤、活化和功 能障碍经由外源凝集素样氧化的低密度脂蛋白受体-l(LOX-l)的活化发挥影响。L0X-1，最 初被鉴定为内皮细胞中的oxLDL的主要受体，还可表达在巨噬细胞和平滑肌细胞（SMC)中。 一旦出现