194] 在每一参数的截止点-Dis和截止点-Excl.的结果的基础上，通过将样品分配成 阳性、阴性和不确定的，对结果进行进一步分析。阳性样品被分配为值+1，阴性样品被分配 为值"-1"，而不确定的样品被分配为值"0"。接着，构建一套标记物。每一个样品，在每一 套参数中，确定所有P〇s、Neg和不确定的结果（以+1、-1、0表示）的总和，然后通过R0C分 析来测试所得值的敏感性和特异性：根据每一套标记物所得的+PV和-PV，使用每一套标记 物获得的最佳截止点结果用于将患者分配为患病，或排除对照者患病。
[0195] 独立地分析三套数据，在每一套中对生物标记物的组合进行选择。成套的生物 标记物基于在其中检测生物标记物的体液：血清/血浆、尿液，或血液/血浆和尿液的组 合。在所有三套生物标记物中，基于增加的贡献，可实现生物标记物数量的降低，从第4阶 (order)(即所有标记物）开始下降至第3阶、第2阶，并最终下降至第1阶。生物标记物 在各阶中的贡献的显著性基于：在定义为R0C分析的AUC的表型随机化直方图（phenotype randomisationhistogram)中，所测量的组合的曲线下面积（AUC)的位置。显著性是在合 适的0%至5%区域内的任何位置。根据表型随机化与在第4阶至第1阶的生物标记物中 包含的生物标记物的总数量的对比，给出在表4中示出的显著性。AUC在0. 500至1. 000之 间变化。AUC的值约高，则它的敏感性和特异性越好。因此，选择AUC来评价每一种生物标 记物组合的性能，并且为了最佳目的而作出选择。
[0196] 在每一"阶"内，基于分别在90 %和95 %处的不同的入选标准（inclusion criteria)，进行三种或四种分析。入选标准越严格，满足入选标准而被入选的（"参与的生 物标记物"）生物标记物的数量越少。当增加在第4阶中开始的严格性时，参与的生物标记 物的数量降低，从而能进行最佳选择。在下面较低的阶中，逐步排除特定条件下一些生物标 记物，这些生物标记物发现在较高严格性下不参与。
[0197] 对选择的描述。
[0198]1、尿液+血清/血浆。
[0199] 严格条件（包括90%和95%条件的7. 5%)下，测试显著性示出p= 0.04的表 型随机化显著性。在此条件下，包括所有40种生物标记物，使得每一种生物标记物都成为 潜在的候选物，而不考虑生物标记物在其中进行测试的体液（随机化运行特征：AUC = 0? 855,AUC随机=0? 801+/-0. 032,运行次数=3025,0? 855 的分数剩余（fractionleft)= 95. 7%，有活性的生物标记物40/40,软件随机化检查（SoftwareRandomisationcheck)版 本1. 05,参见表）。
[0200] 第4阶：似乎包括所有40种测试的生物标记物。
[0201] 第3阶：排除在入选条件20% /12. 5%处的19种生物标记物，保留21种生物标记 物。
[0202] 第2阶：排除在入选条件25% /12. 5%处的3种生物标记物，保留16种生物标记 物。
[0203] 第1阶：排除在入选条件25% /15%处的5种生物标记物，保留11种生物标记物。
[0204] 最大性能条件AUC最*=0? 879使用21种生物标记物来实现：10种血清生物标记 物+11种尿液生物标记物。使用11种生物标记物实现最佳性能条件AUC剔、=0. 858:血清 中的5种生物标记物与尿液中的6种生物标记物的组合。
[0205] 2、尿液。
[0206] 在90%和95%处包括10%的严格性获得p= 0. 046的显著性。在这一条件下，包 括所有19种生物标记物，以使测试的每一尿液生物标记物都成为潜在的候选物。随机化运 行特征：AUC实际=0? 781，AUC随机=0? 721+/-0. 〇37,运行次数=3538,0.Ml的分数剩余= 95. 4%，有活性的生物标记物19/19,软件随机化检查版本1. 05,数据没有示在表中。
[0207] 第4阶：似乎包括所有19种测试的生物标记物。
[0208] 第3阶：排除在入选条件14% /10%处的4种生物标记物，保留15种生物标记物。
[0209] 第2阶：排除在入选条件20% /12. 5%处的4种生物标记物，保留11种生物标记 物。
[0210] 第1阶：排除在入选条件25% /15%处的4种生物标记物，保留7种生物标记物。
[0211]最大性能条件AUCg纟=0. 825使用11种生物标记物来实现。最佳性能条件AU(；pt =0. 823使用11种生物标记物来实现。
[0212] 3、血清/血浆
[0213] 在90%和95%处包括7. 5%的严格性示出p= 0. 030的显著性。在这一条件下， 包括所有21种生物标记物，以使测试的每一血清/血浆标记物都成为潜在的候选物。随机 化运行特征：AUC实际=0? 793，AUC随机=0? 727+/-0. 036,运行次数=3154,0. 721的分数剩 余=97. 0%，有活性的生物标记物21/21，软件随机化检查版本1. 05,数据没有示在表中。
[0214] 第4阶：包括21种生物标记物。
[0215] 第3阶：排除在入选条件15% /7. 5%处的4种生物标记物，保留17种生物标记 物。
[0216] 第2阶：排除在入选条件20% /12. 5%处的7种生物标记物，保留10种生物标记 物。
[0217] 第1阶：排除在入选条件25% /14%处的4种生物标记物，保留6种生物标记物。
[0218] 最大性能条件AUCg纟=0. 793使用21种生物标记物来实现。最佳性能条件AU(；pt =〇.775使用10种生物标记物来实现。
[0219]表 2
[0220]
[0221] 表 3
[0222]
[0223] 表 4
[0224]
[0226]
[0227] 参考文件
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