至中度阿尔茨海默氏病（mildtomoderate Alzheimer'sdisease)、肌病、感觉和运动功能障碍（sensoryandmotordysfunction)、与 中枢神经系统紊乱有关的病症等。对于上述疾病和病症，根据应用方法和所需效果改变所 需的剂量。口服给予药物，例如，以水-乙醇羾剂、片剂、包衣片剂（coatedtablets)、胶囊 剂、口腔喷雾剂或舌下试剂的形式，鼻内，以鼻喷雾剂的形式，透皮或局部给予，例如，以洗 剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤贴片或可注射剂的形式给予。优选地，药物处于单一剂量的形式。 包括朱顶红属提取物的组合物或其成分的每种剂量可以含有1. 〇mg到20mg加兰他敏。
[0025] 在饮食增补剂的生产中使用本发明主题的朱顶红属提取物的组合物及其成分，其 可以处于片剂、胶囊剂或溶液的形式。在用于改善健康人的生活质量或改善肌肉力量和耐 力的饮食增补剂的生产中使用朱顶红属提取物的组合物及成组分。
[0026] 还在加兰他敏、那维定和网球花胺纯物质的生产中使用朱顶红属提取物的组合物 及其成分，所述纯物质在制药工业和临床研究中使用。
[0027] 药物和饮食增补剂可以含有0. 01%至99. 9%的朱顶红属提取物的组合物及其成 分。药物和饮食增补剂的其他成分可以包括植物代谢物（糖、脂质、氨基酸、有机酸等）、赋 形剂，如乳糖一水合物、麦芽糖糊精、水、乙醇或其混合物。
[0028] 朱顶红属提取物的组合物及其多种成分的优势在于它们来源于朱顶红属选择的、 大型常绿物种和栽培品种。提取物含有高百分比的加兰他敏和少量的那维定、网球花胺及 其它少量的生物碱，这有利于加兰他敏的纯化。其它生物碱具有低毒性或无毒性，从而使得 朱顶红属提取物的组合物能够用于药物和饮食增补剂的生产。朱顶红属提取物的组合物及 其成分可以用作用于加兰他敏和网球花胺工业生产的来源。
【附图说明】
[0029] 图1，朱顶红属未选择的植物的提取物组合物的GC-MS色谱图，其中显示了组合物 的三种主要的生物碱；
[0030] 图2,朱顶红属未选择的植物的提取物组合物的GC-MS色谱图，其中显示了组合物 的三种主要的生物碱；
[0031] 图3,朱顶红属未选择的植物的提取物组合物的GC-MS色谱图；
[0032] 图4,朱顶红属选择的植物的提取物组合物的GC-MS色谱图，其中显示了三种主要 的生物碱；
[0033] 图5，朱顶红属总甲醇提取物的GC-MS代谢谱图。
【具体实施方式】
[0034] 通过以下性能的实施例说明了本发明，而没有对其进行限制。
[0035] 实施例1
[0036] 本发明提供了朱顶红属提取物的组合物，其含有通过GC-MS测量的以下成分： 54. 1 %的加兰他敏、1. 7%的那维定、19. 5%的网球花胺、13. 6%的高石蒜碱型生物碱、 10. 7%的其它生物碱和0. 4%的非生物碱代谢物（表1)。
[0037] 用4〇11112%的硫酸（}12504)水溶液对5克来自凤蝶朱顶红（凤蝶，把。。6381：1'111]1 papi11io)物种的未选择植物的粉末干草原材料持续24小时提取3次。合并水溶液，用氨变 成碱性为pH8-9,然后用30ml氯仿提取所得水溶液部分2次。用20ml水清洗合并的氯仿 部分，然后用20ml2%的1^04水溶液提取有机溶剂三次。在用氨碱化至pH8-9并用20ml 氯仿提取2次后，从水相获得生物碱。在蒸发有机溶剂以后，在GC-MS分析前将干燥的朱顶 红属提取物的组合物溶解在甲醇中。
[0038] 通过如上所述的方法通过GC-MS进行植物材料和朱顶红属提取物的组合物的数 量和质量控制。
[0039] 在图1和表1中提供了分析数据。
[0040]
[0041] 未选择的植物
[00421
[0043] 选择的植物
[0044] LUU4&」 头施例2：
[0046] 如实施例1中制备，但是使用与实施例1相比不同来源的凤蝶朱顶红的未选择植 物。本发明提供了朱顶红属提取物的组合物及其成分，其包括以下：88. 4%的加兰他敏、 1. 3%的那维定、9. 6%的网球花胺和0. 7%的其它生物碱。
[0047] 在图2和表1中提供了分析数据。
[0048] 实施例3
[0049] 如实施例1和2中制备，但是使用来自花朱顶红（Hippeastrumvittatum)的未 选择植物，其提取物包括以下成分：4. 6 %的加兰他敏、0. 1 %的那维定、0. 9 %的网球花胺、 93. 6 %的其它生物碱和0. 8 %的非生物碱化合物。
[0050] 在图3和表1中提供了结果。
[0051] 表1提供了如实施例1-3的朱顶红属未选择植物的提取物组合物分析的其它结 果。这些结果分别显示了从未选择的植物和不同来源的植物获得的朱顶红属提取物的组合 物中生物碱谱图的定性和定量变化。这种变化使得能够在具有所期望的性质和提取物组合 物的种内对不同物种和不同来源的基因型进行适当的选择。
[0052] 实施例4
[0053] 如实施例1-3中制备，但是使用凤蝶朱顶红的选择植物，其提取物包括以下成分： 97. 8%的加兰他敏、0. 7%的那维定、0. 8%的网球花胺、0. 3%的其它生物碱和0. 4%的非生 物碱化合物。
[0054] 在图4和表1中提供了结果。
[0055] 表1提供了如实施例3中的所选择植物的其它分析结果。这些结果显示了所选 择植物提供其成分具有某些特性即高加兰他敏水平的朱顶红属提取物组合物的潜力（可 能）。
[0056] 实施例5
[0057] 本发明提供了总的醇提取物，其用于获得朱顶红属提取物的组合物及其成分。
[0058] 在室温下，将5克粉末植物材料在35ml甲醇中浸渍48小时。在加压过滤后，用两 部分的15ml甲醇清洗植物材料，并将其与总甲醇提取物中的滤液合并。
[0059] 将所得的总提取物的50微升等份转移到气相色谱小瓶中并在真空蒸发器中蒸 发。将干燥的提取物溶解在吡啶（50微升）中并在60°C用50微升BSTFA(N，〇-双（三甲基 甲硅烷基）三氟乙酰胺）衍生化90分钟。在使用GC-MS分析前，用300微升氯仿稀释衍生 化的提取物。
[0060] 将剩余的总甲醇提取物真空浓缩以提供总干燥提取物。将该提取物溶解在30ml 2%的1^04水溶液中，并用15ml氯仿提取三次。然后，用氨使水溶液变成碱性至pH8-9,并 用20ml氯仿提取生物碱2次。将合并的氯仿提取物真空蒸发以获得表示朱顶红属提取物 组合物的干燥的生物碱部分。根据样品来源，GC-MS分析的生物碱谱图类似于实施例1至4 中的那些。
[0061] 在图5中显示了所得的总甲醇提取物的代谢谱图。
【主权项】
1. 用于生产药物和饮食增补剂的朱顶红属（石蒜科）提取物的组合物及它们的成 分，包括加兰他敏、那维定和网球花胺，并包含来源于朱顶红属总提取物的以下成分：40% 至98 %的加兰他敏、0. 01 %至35 %的网球花胺、0. 01 %至10%的那维定和/或0. 001 %至 35%的高石蒜碱型和/或多花水仙碱型和/或山小星蒜碱型和/或石蒜碱型的其它生物 碱、和/或〇. 001至1的非生物碱植物代谢物。2. 根据权利要求1所述的朱顶红属的选择物种和栽培品种的总的或半纯化的提取物 的组合物，其特征在于，生物碱含量可以从0. 01 %变化至99 %并且非生物碱植物代谢物和 /或其它非活性赋形剂和/或溶剂从1 %至99%。3. 根据权利要求1和2所述的朱顶红属提取物的组合物，所述组合物可以处于干燥或 液体形式。4. 根据权利要求1所述的朱顶红属提取物的组合物及其成分，其生物碱处于药用盐或 游离碱的形式，并且具有其它化学或物理改性。5. 根据权利要求1至4所述的朱顶红属提取物的组合物，所述组合物用于分离网球花 胺和加兰他敏并且特别地加兰他敏的纯化合物。6. 根据权利要求1至5所述的朱顶红属提取物的组合物，所述组合物用于使用乙酰胆 碱酯酶抑制剂满足预防和治疗的疾病和病症的治疗和预防的药物和饮食增补剂的生产。7. 根据权利要求1至5所述的朱顶红属提取物的组合物，所述组合物用于治疗中枢神 经系统的疾病或病症，如轻度至中度血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、肌病、感觉和运动功能 障碍。8. 根据权利要求1至5所述的朱顶红属提取物的组合物，所述组合物用于生产药物和 饮食增补剂，所述药物和饮食增补剂包含作为纯物质的来自提取物的组合物的成分。
【专利摘要】来自朱顶红属的提取物的组合物以及它们的成分旨在用于生产药物和饮食增补剂。所述组合物包括来源于朱顶红属总提取物的40％至98％的加兰他敏、0.01％至35％的网球花胺、0.01％至10％的那维定和/或0.001％至35％的高石蒜碱型和/或多花水仙碱型和/或山小星蒜碱型和/或网球花胺型和/或加兰他敏型和/或石蒜碱型的其它生物碱、和/或0.001至1％的非生物碱植物代谢物。分别地，生物碱含量可以从0.01％变化至99％，并且非生物碱植物代谢物和/或其它非活性赋形剂和/或溶剂可以从1％变化至99.9％。所述组合物可以处于干燥或液体形式。它用于分离网球花胺和加兰他敏的纯化合物。
【IPC分类】A61K36/88, A61P25/28
【公开号】CN105228638
【申请号】CN201380076421
【发明人】斯特拉希尔·赫里斯托夫·别尔科夫, 雅伊梅·巴斯蒂达·阿门戈尔, 卡洛斯·科迪纳·马雷尔, 安德拉德 让·保罗·德, 鲁道夫·莱昂纳杜斯·玛丽亚·贝尔贝
【申请人】贝尔毕贝希尔私人有限公司, 斯特拉希尔·赫里斯托夫·别尔科夫
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2013年10月9日
【公告号】EP2999480A1, WO2014134692A1