聚乙烯醇缩丁醛、聚羧乙烯、硬脂酸镁加到三 维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间10分钟； (4) 压片：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行压片； (5) 包装。
[0023] 实施例3:他达拉非组合物片剂的制备 处方：2重量份的实施例1制得的他达拉非晶型化合物、10重量份的乳糖、10. 1重量 份的预胶化淀粉、4重量份的聚乙烯醇缩丁醛、2. 5重量份的聚羧乙烯、0. 2重量份的硬脂酸 镁。
[0024] 制备方法： (1) 原辅料处理：将他达拉非过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 总混：将他达拉非、乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、聚羧乙烯、硬脂酸镁加到三 维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间10分钟； (4) 压片：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行压片； (5) 包装。
[0025] 实施例4:他达拉非组合物片剂的制备 处方：2重量份的实施例1制得的他达拉非晶型化合物、11重量份的乳糖、10. 2重量份 的预胶化淀粉、5重量份的聚乙烯醇缩丁醛、3重量份的聚羧乙烯、0. 25重量份的硬脂酸镁。
[0026] 制备方法： (1) 原辅料处理：将他达拉非过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 总混：将他达拉非、乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、聚羧乙烯、硬脂酸镁加到三 维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间10分钟； (4) 压片：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行压片； (5) 包装。
[0027] 试验例1:本发明他达拉非晶体化合物水溶性试验 本实验例对实施例1的他达拉非化合物晶体的溶解性性能进行试验分析。具体实验方 法为：在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在25°C下加入他达拉非至不再溶 解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态， 70分钟后体系的液相中他达拉非浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析， 取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌 后，未溶的他达拉非沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用〇. 45微米的 滤纸过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出他达拉非的含量，具体见表1 : 表1室温下本发明实施例1的他达拉非晶体化合物在水中的溶解性
从上表分析，本发明提供的他达拉非晶体化合物的水溶性是市售产品2. 3倍。
[0028] 试验例2:溶出度试验 本实验例是对本发明实施例3制备的他达拉非片剂与使用市售他达拉非制备成的片 剂、崩解片、咀嚼片(对比例1、2、3)的溶出性能进行实验分析。除了原料药使用的不同之外， 对比例1、2、3采用实施例3的处方和制备方法。样品分别按照《中国药典》2005版第二部 附录XC第一法测定溶出度，溶剂使用PH4. 5的醋酸缓冲溶液作为溶出液，并通过高效液相 色谱分析测取他达拉非的溶出量确定溶出度，实验结果参考表2 : 表2他达拉非制剂的体外溶出试验结果
从表2可以看出，本发明的他达拉非片剂溶出较快，累计浓度很快达到95%以上，45min 后几乎完全溶出，明显尚于市售广品。
[0029] 试验例3:稳定性试验 本实验例是对实施例3进行加速试验，在温度40 °C ± 2 °C，相对湿度75 % ± 5 %的条件 下进行加速试验，考察6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察， 参见表3 : 表3他达拉非制剂的稳定性试验
结论：通过对实验例3制备样品进行加速试验6个月，各项考察指标与0月检测结果比 较，均未见明显变化，且杂质含量低。
[0030] 对其他实施例进行了相同试验，得到了相似的试验结果。
【主权项】
1. 一种治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物片剂，其特征在于：所述的组合物片 剂由他达拉非、乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、聚羧乙烯、硬脂酸镁制成；所述的他达 拉非为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物片剂，其特征在 于：所述的组合物片剂由2重量份的他达拉非、9-11重量份的乳糖、10-10. 2重量份的预胶 化淀粉、3-5重量份的聚乙烯醇缩丁醛、2-3重量份的聚羧乙烯、0. 15-0. 25重量份的硬脂酸 镁制成。3. 根据权利要求2所述的治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物片剂，其特征在 于：所述的组合物片剂由2重量份的他达拉非、10重量份的乳糖、10. 1重量份的预胶化淀 粉、4重量份的聚乙烯醇缩丁醛、2. 5重量份的聚羧乙烯、0. 2重量份的硬脂酸镁制成。4. 根据权利要求1-3任一项所述的治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物片剂，其 特征在于，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：将他达拉非过筛80目； (2) 称量：根据处方进行称量； (3) 总混：将他达拉非、乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、聚羧乙烯、硬脂酸镁加到三 维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间10分钟； (4) 压片：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行压片； (5) 包装。5. 根据权利要求1所述的治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物片剂，其特征在 于，所述的他达拉非晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 取他达拉非原料药，加入二甲亚砜中，二甲亚砜的体积用量为他达拉非的质量的5 倍； (2) 搅拌至全部溶解，调节pH至6-9 ; (3) 加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液； (4) 将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1.3Mpa并搅拌的条 件下滴加5°C的异丁醇，搅拌转速控制在40rmp，异丁醇的体积用量为二甲亚砜的体积的3 倍； (5) 滴加完后放压，以KTC /min的速度将溶液降温至-KTC，静置2h，过滤，洗涤，减压 干燥，即得他达拉非晶体。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗泌尿外科疾病的药物他达拉非组合物片剂，属于医药技术领域。该组合物由他达拉非、乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯醇缩丁醛、聚羧乙烯、硬脂酸镁制成。所述的他达拉非为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术的他达拉非，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的水溶性，杂质含量低，稳定性好，该他达拉非新晶型化合物制备的片剂较现有技术溶出度高，稳定性好，杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
【IPC分类】A61P13/00, A61P15/10, A61K31/4985, C07D471/14, A61K9/20
【公开号】CN105232483
【申请号】CN201510613824
【发明人】刘学键
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年9月24日