包含增强剂的固体口服剂型的制作方法
【专利说明】包含増强剂的固体口服剂型
[0001] 本申请是申请日为2007年4月9日的中国专利申请200780015858. 3 "包含增强 剂的固体口服剂型"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及包含增强剂的组合物和固体口服剂型。特别地，本发明涉及包含与增 强剂组合的可药用活性成分的组合物和固体口服剂型，所述增强剂增强活性成分的生物利 用度和/或吸收。
【背景技术】
[0003] 胃肠道（GIT)内腔侧的上皮细胞衬里可以作为口服药物递送的主要屏 障。然而，有四种公认的被利用的转运途径以便于药物递送和转运：跨细胞、细胞旁 (paracellular)、载体介导和胞转转运途径。药物诸如常规药物、肽、蛋白质、大分子或者纳 米粒子或微粒子系统与一个或多个这些转运途径"相互作用"的能力可导致药物从GIT递 送到基础循环的增加。
[0004] 某些药物利用位于顶端细胞膜的营养物质用转运系统（载体介导路径）。大分子 也可转运跨越在内吞小泡中的细胞（胞转路径）。然而，许多药物通过被动扩散经过细胞 (跨细胞路径）或在细胞之间（细胞旁路径）转运跨越肠上皮。大部分口服药物通过被动 转运被吸收。亲脂性药物通过跨细胞路径穿过上皮，而亲水性药物只限于细胞旁路径。
[0005] 细胞旁路径占肠上皮总表面面积的不到0. 1 %。另外，紧密接头，其在细胞的顶端 部分周围形成连续带，通过在相邻的细胞之间产生密封而限制在细胞之间的透过。因此，亲 水性药物诸如肽的口服吸收受到严重限制。药物吸收的其它屏障可包括在腔刷状缘内或肠 上皮细胞内的水解酶类，在上皮膜表面上的可提供附加的扩散屏障的含水界面层、与含水 界面层结合的粘液层以及产生跨越顶膜的质子梯度的酸性小气候的存在。
[0006] 药物的吸收和最终的生物利用度也可通过其它过程被减小，诸如P-糖蛋白调节 的药物转运返回脏内腔和细胞色素 P450代谢作用。食物和/或饮料的存在也妨碍吸收和 生物利用度。
[0007] 双膦酸盐类（bisphosphonates)是一类用于预防和治疗骨折、骨质疏松症、佩吉 特病、转移性骨癌、和其它具有高度骨吸收的骨疾病的药物。双膦酸盐类与骨羟磷灰石结合 并使被称作破骨细胞的骨侵蚀细胞衰退。这一作用使得被称作成骨细胞的骨建立细胞更有 效地工作。
[0008] 常规的双膦酸盐类的一些局限性包括刺激上GIT诸如食管溃疡，以及生物利用度 低。因此，常规的双膦酸盐类要求特定的剂量给药方案，使得患者可以适当地吸收一些药物 并避免副作用。因为食物、饮料、药物和钙妨碍吸收，常规的双膦酸盐类必须空腹给药，并且 根据具体双膦酸盐的不同，必须等待30分钟到2小时再摄取任何食物、饮料（而不是水）、 药物或钙增补。因为食管溃疡是已知的副作用，常规的双膦酸盐类的剂量给药方案规定患 者用一整杯水摄取该剂型并且在给药后30到60分钟内避免采取横向方位诸如躺下。
[0009] 阿仑膦酸盐（alendronate)的特定特征足以证明它们是双膦酸盐类的成员并且 具有与双膦酸盐类有关的问题。阿仑膦酸盐是白色、结晶、无嗅、不吸湿的双膦酸盐，通过化 学合成制备。阿仑膦酸一钠三水合物的分子量为325. 1。阿仑膦酸盐在美国被批准用于预 防和治疗男性和绝经后妇女中的骨质疏松症，和用于治疗男女中的骨的佩吉特病和糖皮质 激素诱导的骨质疏松症。同其他的双膦酸盐一样，阿仑膦酸盐与骨羟磷灰石结合并特异性 抑制破骨细胞的活性。阿仑膦酸盐降低人和动物模型中的骨周转并降低活化频率，减少在 皮质骨和小梁骨二者中的骨吸收，和最终增加骨密度和强度。
[0010] 阿仑膦酸盐的口服生物利用度极低，并且与剂量（5-80毫克）无关，在女性中口服 生物利用度平均为〇. 76%，在男性中口服生物利用度平均为0. 59%。不发生系统前的代谢 作用。在口服常规形式的阿仑膦酸盐后，被吸收剂量的40%在8小时内在尿中被排泄并且 另外的5%在之后64小时内被排泄。60-70%的吸收发生在剂量给药1小时内。当与食物 一起摄入时生物利用度显著降低（85% -90% )，并且甚至咖啡或橙汁的摄入将削弱吸收高 达60%或更大。同时给用的药物也可使吸收降低，因为任何的含钙化合物和多价阳离子将 与双膦酸盐结合。胃pH升高到6以上与阿仑膦酸盐吸收的双倍增加有关。阿仑膦酸盐不 被代谢并且无变化地被排泄，肾清除率可与肾小球滤过率相比较。
[0011] 具有改善的系统生物利用度的双膦酸盐组合物和口服剂型，不受常规的双膦酸盐 类的剂量给药的限制，将对患者提供显著的益处。因此，需要用于递送药物跨越GIT细胞层 的新策略，特别是对于双膦酸盐类而言。
[0012] 已经鉴定了许多潜在的吸收增强剂。例如，已经证明中链甘油酯类能够增强亲 水性药物跨越肠粘膜的吸收（Pharm. Res. (1994)，11，1148-54).。然而，链长度和/或组 成的重要性尚不清楚，因此它们的作用机理仍在很大程度上是未知的。已经报导了癸酸 钠通过细胞旁路径增强药物的肠和结肠吸收（Pharm. Res. (1993) 10,857_864 ;Pharm. Res. (1988)，5, 341-346)。美国专利4, 656, 161 (BASF AG)公开了通过加入非离子型表面活性剂 诸如可通过使环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、烷基酚、或山梨糖醇酐或甘油脂肪酸酯反应制备 的那些非离子型表面活性剂增加肝素和类肝素的肠吸收性的方法。
[0013] 美国专利 5, 229, 130 (Cygnus Therapeutics Systems)公开了 一种组合物，其增 加了与一种或多种作为皮肤渗透增强剂的植物油配制的经皮给药的药理学活性剂的皮肤 渗透性。还已知通过各种羧酸钠增强皮肤渗透[Int. J. of Pharmaceutics(1994)，108， 141-148]。另外，已知使用精油增强生物利用度（美国专利5, 66, 386AvMax Inc以及其它）。 据教导，精油的作用是降低细胞色素 P450代谢和P-糖蛋白调节的药剂转运出血流并返回 内脏二者中的一种或二种。
[0014] 然而，通常，药物吸收的增强与肠壁的损害相关。因此，广泛应用GIT增强剂的局 限性根据它们潜在的毒性和副作用来确定。另外并且特别是关于肽、蛋白质或大分子药物， GIT增强剂与转运途径之一的"相互作用"应该是瞬时的或可逆的，诸如与紧密接头的瞬时 相互作用或紧密接头的开放，从而增强借助细胞旁路径的转运。
[0015] 如上所述，已知许多潜在的增强剂。然而，还没有得到相应数量的引入增强剂的产 品。目前被批准在瑞典和日本使用的一个这种产品是Doktacillin?，栓剂[Lindmark等， Pharmaceutical Research (1997)，14,930-935]。该检剂包含氨节西林和中链脂肪酸，癸酸 钠（C10)〇
[0016] 希望提供一种便于药物与增强剂一起给药的固体口服剂型。固体口服剂型优于其 它剂型的优点包括容易生产，能够配制不同的控制释放和延迟释放制剂，和容易给药。溶液 形式的药物的给药不利于控制血流中的药物浓度分布。另一方面，固体口服剂型是多用途 的，并且例如可经过改进从而使得药物释放的程度和持续时间最大化，和使得根据治疗所 需的释放特性释放药物。在固体口服剂型的给药方便从而增加患者的顺从性以及其生产成 本方面也是有利的。
【发明内容】
[0017] 根据本发明的一个方面，由本发明制备的组合物和剂型包含药物和用来促进双膦 酸盐类在GIT细胞衬里处的吸收的增强剂，其中该增强剂是具有碳链长度为6到20个碳原 子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物；条件是（i)当增强剂是中链脂肪酸的酯，所述6到 20个碳原子的链长度述及的是羧酸部分（carboxylate moiety)的链长度，和（ii)当增强 剂是中链脂肪酸的醚，至少一个烷氧基具有的碳链长度为6到20个碳原子，并且其中增强 剂和组合物在室温下是固体。
[0018] 根据本发明另外的方面，由本发明制备的组合物和剂型包含药物和用来促进双膦 酸盐类在GIT细胞衬里处的吸收的增强剂，其中组合物中存在的唯一增强剂是具有碳链长 度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物。
[0019] 在其中药物包含双膦酸盐类的实施方案中，药物可选自包括阿仑膦酸盐 (alendronate)，氯膦酸盐（clodronate)，依替膦酸盐（etidronate)，因卡膦酸盐 (incadronate)，伊班膦酸盐（ibandronate)，米诺膦酸盐（minodronate)，奈立膦酸盐 (neridronate)，奥帕膦酸盐（olpadronate)，帕米膦酸盐（pamidronate)，利塞膦酸盐 (risedronate)，替鲁膦酸盐（tiludronate)，唑来膦酸盐（zoledronate)的游离酸形式和 生物学可接受的盐形式及其衍生物。双膦酸盐类剂型可以是包有肠溶衣的瞬时释放固体口 服剂型，其提供改善的口服生物利用度并使上GIT的局部刺激的风险最小化。
[0020] 剂型可以是片剂、多粒子或胶囊。多粒子可以是片剂形式或包含在胶囊中。片剂可 以是在一个层中、所有层中或不在层中具有被压制的多粒子的单层片或多层片。优选地，剂 型是控制释放剂型，更优选地，是延迟释放剂型。剂型可用聚合物包衣，优选用速率控制释 放聚合物或延迟释放聚合物包衣。聚合物还可与增强剂和药物一起被压制形成基质剂型， 诸如控制释放基质剂型。然后可将聚合物包衣施用于基质剂型上。
[0021] 本发明的其它实施方案包括生产剂型的方法，和通过对患者给用该剂型来治疗或 预防医学病况的方法。
[0022] 附图简述
[0023] 图1表示如实施例1所述，C8、C10、C12、C14、C18和C18 :2的钠盐与3H-TRH在时 间0点和以30分钟的间隔持续2小时，对Caco-2单层中TEER ( Ω cm2)的影响，
[0024] 图2表示如实施例1所述，C8、C10、C12、C14、C18和C18 :2的钠盐对Caco-2单层 中的3H-TRH转运的Papp的影响。
[0025] 图3表示根据实施例1所述的闭环式大鼠给药模型，在十二指肠内浓注给药 500 μ g的TRH和NaC8或NaCIO (35mg)增强剂后的血清TRH浓度-时间曲线。
[0026] 图4表示根据实施例1所述的闭环式大鼠给药模型，在十二指肠内浓注给药 1000 μ gTRH和NaC8或NaCIO (35mg)增强剂后的血清TRH浓度-时间曲线。
[0027] 图5表示根据实施例2所述的闭环式大鼠给药模型，在给药USP肝素（1000IU)和 不同的癸酸钠（C10)水平（10mg和35mg)后4小时内的APTT应答。
[0028] 图6表示根据实施例2所述的闭环式大鼠给药模型，在存在不同的辛酸钠（C8)水 平（10mg和35mg)的条件下给药USP肝素（1000IU)后5小时内的抗因子答。
[0029] 图7表示根据实施例2所述的闭环式大鼠给药模型，在存在不同的癸酸钠水平 (10mg和35mg)的条件下给药USP肝素（1000IU)后5小时内的抗因子XJ^Z答。
[0030] 图8表示在狗中在给药以下物质后长达8小时内的平均抗因子Xa应答：a) s. c.USP 肝素溶液（5000IU) ;b)包含USP肝素（90000IU)和NaCIO的口服无包衣瞬时释放片剂；c) 包含USP肝素（90000IU)和NaC8的口服无包衣瞬时释放片剂；和d)根据本发明实施例2 所述制备的包含USP肝素（90000IU)和癸酸钠的口服无包衣持续释放片剂。
[0031] 图9表示在开环式给药模型中，在35毫克的不同增强剂诸如辛酸钠（C8)、壬酸钠 (C9)、癸酸钠（C10)、十一烷酸钠（C11)、月桂酸钠（C12)和不同的增强剂的50 : 50二元 混合物存在的条件下，对大鼠 （η = 8)十二指肠内给药帕肝素钠（低分子量肝素（LMWH)) (1000IU)的磷酸盐缓冲盐水后3小时内的抗因子Xa应答。参考产品包括皮下给用250IU 帕肝素钠。对照溶液包括十二指肠内给药包含1000IU帕肝素钠而无任何增强剂的溶液。
[0032] 图10表示对狗十二指肠内给药含有不同水平的癸酸钠（O.Og(对照），0.55g， l.lg)的亮丙立德（20mg)的溶液后8小时内的亮丙立德平均血浆水平。
[0033] 图11表示在550毫克癸酸钠存在的条件下口服给药作为溶液（10ml)和瞬时释放 片剂剂型二种形式的帕肝素钠（90, 000IU)后8小时内狗中的平均抗因子Xa应答。
[0034] 图12表示在癸酸钠存在的条件下口服给药作为溶液（240ml)和瞬时释放片剂剂 型二种形式的帕肝素钠（90, 000IU)后24小时内人中的平均抗因子Xa应答。
[0035] 图13表不在不同剂量的癸酸钠（0. 55g，1. lg，1. 65g)存在的条件下空肠内给药15 毫升的包含不同剂量的帕肝素钠（20, 000IU，45, 000IU，90, 000IU)的溶液后24小时内人中 的平均抗因子Xa应答。
[0036] 图14表示在口服给药以下形式的45, 000IU帕肝素钠之后8小时内的狗中的平均 抗因子xa应答：（a)包含0. 55g癸酸钠的瞬时释放胶囊，（b)包含0. 55g癸酸钠的Eudragit L包衣迅速崩解片剂，和（c)没有增强剂的Eudragit L包衣迅速崩解片剂。
[0037] 图15表示口服给药、空肠内给药和结肠内给药与皮下给药相比，在一同给药 45, 000IU LMWH和0. 55克癸酸钠之后8小时内的狗中的平均抗因子Xa应答。
[0038] 图16表示在禁食和进食状态下口服给药阿仑膦酸盐（17. 5mg)和不同量的癸酸钠 (0. 5克和0. 25克）后36小时内在尿中的排泄的阿仑膦酸盐的非剂量归一化量，与在禁食 状态下的Fosamax?i (35mg)的平均血衆水平相比较。
[0039] 图17表示在口服给药唑来膦酸的10毫克和20毫克片剂后48小时内在尿中排泄 的唑来膦酸的平均累积量，与静脉注射由Zometa?液体浓缩物制备的唑来膦酸（1毫克） 之后排泄的量相比。
[0040]
【具体实施方式】
[0041] 本说明书和权利要求使用的单数形式"一"、"一个"、"该"包括叙述对象的复数，除 非其量以其它方式被清楚地指明。因此，例如，提及的"增强剂"包括两种或多种增强剂的 混合物，提及的"药物"包括两种或多种药物的混合物，等等。
[0042] 本文中使用的术语"药物"包括适用于通过口服途径对包括人的动物给药的任何 药物，包括常规的药物及其类似物。术语"药物"还明确地包括通过口服途径吸收较差的实 体，包括：亲水性或大分子药物诸如肽，蛋白质，低聚糖，多糖或激素，包括但不限于胰岛素， 降钙素，降f丐素基因调节蛋白质，心钠蛋白（atrial natriuretic protein)，集落刺激因 子，干扰素0 1b，红细胞生成素（ΕΡ0)，干扰素，生长激素，促生长素，生长抑素，胰岛素样生 长因子（生长调节素），促黄体激素释放激素（LHRH)，组织型纤溶酶原激活物（TPA)，促甲状 腺素释放激素（TRH)，生长激素释放激素（GHRH)，抗利尿激素（ADH)或其加压素和类似物诸 如例如去氨加压素，甲状旁腺激素（PTH)，缩宫素，雌二醇，生长激素，醋酸亮丙立德，醋酸戈 舍瑞林，那法瑞林，布舍瑞林，凝血因子VIII，白细胞介素诸如白细胞介素-2及其类似物和 防凝剂诸如肝素，类肝素，低分子量肝素，水蛭素及其类似物，双膦酸盐类包括阿仑膦酸盐， 氯膦酸盐，依替膦酸盐，因卡膦酸盐，伊班膦酸盐，米诺膦酸盐，奈立膦酸盐，奥帕膦酸盐，帕 米膦酸盐，利塞磷酸盐，替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐，五糖包括防凝五糖，抗原，助剂等等。在 药物是双膦酸盐类的实施方案中，药物选自阿仑膦酸盐，氯膦酸盐，依替膦酸盐，因卡膦酸 盐，伊班膦酸盐，米诺膦酸盐，奈立膦酸盐，奥帕膦酸盐，帕米膦酸盐，利塞膦酸盐，替鲁膦酸 盐和唑来膦酸盐。本文中使用的术语"药物"和"双膦酸盐类"包括它们的所有形式，包括旋 光纯的对映体或对映体的外消旋混合物或其它形式的混合物，以及衍生物形式，诸如盐类， 酸类，酯类等等。药物可以任何适当的相态被提供，包括固体，液体，溶液，悬浮液等。当以 固体颗粒形式被提供时，颗粒可以具有任何适当的大小或形态学并且可采取一种或多种结 晶、半结晶和/或无定形形式。
[0043] 药物可被包含在纳米颗粒或微米颗粒的药物递送系统中，其中药物是纳米或微米 颗粒，或者被收集在纳米或微米颗粒内，或者被纳米或微米颗粒包封，通过粘附或以其它方 式与纳米或微