[0112] 46.有效递送治疗有效量的双膦酸盐和增强剂到肠的药物组合物，所述组合物包 含双膦酸盐和增强剂，其中增强剂包含：
[0113] (i)碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸的盐；
[0114] (ii)中链脂肪酸酰卤衍生物，中链脂肪酸酐衍生物，或中链脂肪酸甘油酯衍生物， 所述衍生物各自具有的碳链长度为6到20个碳原子；
[0115] (iii)第（i)项中的脂肪酸盐，在与脂肪酸盐的相对端具有酰基卤、酸酐或甘油酯 部分；
[0116] (iv)上述第（ii)项中的酰基卤衍生物，在酰基卤部分的相对端具有酰基卤、酸酐 或甘油酯部分；
[0117] (V)上述第（ii)项中的酐衍生物，在酸酐的相对端具有酸酐、酰基卤或甘油酯部 分；或
[0118] (vi)上述第（ii)项中的甘油酯衍生物，在甘油酯部分的相对端具有甘油酯、酰基 卤或酸酐部分；
[0119] 并且其中增强剂在室温下是固体。
[0120] 47.有效递送治疗有效量的双膦酸盐和增强剂到肠的药物组合物，所述组合物包 含双膦酸盐和增强剂，其中增强剂：（1)包含碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或 中链脂肪酸衍生物；（2)是在组合物中存在的唯一的增强剂；和（3)增强双膦酸盐肠递送到 基础循环。
[0121] 48.实施方案47的组合物，其中增强剂是碳链长度为8到14个碳原子的脂肪酸的 盐。
[0122] 49.实施方案48的组合物，其中所述脂肪酸盐是钠盐。
[0123] 50.实施方案49的组合物，其中所述脂肪酸盐选自辛酸钠、癸酸钠和月桂酸钠。
[0124] 51.实施方案47的组合物，其中药物和增强剂以药物：增强剂为1 : 100000到 10 : 1的重量比存在。
[0125] 52.实施方案47的组合物，其中组合物为片剂、胶囊或多粒子形式。
[0126] 53.实施方案47的组合物，其中增强剂选自：
[0127] (a)碳链长度为6到20个碳原子的脂肪酸的酸盐、酰基卤、酸酐、或甘油酯；和
[0128] (b)第（a)项中的衍生物，其是双官能团的，特征在于在碳链的与酸盐基团的相对 端具有酰基卤、酸酐或甘油酯部分。
[0129] 54.实施方案47的组合物，其中组合物在室温下是固体。
[0130] 55.实施方案53的组合物，其中组合物在室温下是固体。
[0131] 56.生产剂型的方法，该方法包括以下步骤：
[0132] a)提供包含双膦酸盐和增强剂的混合物，所述增强剂在室温下是固体并且增强双 膦酸盐肠递送到基础循环，其中增强剂包含：
[0133] (i)碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸的盐；
[0134] (ii)中链脂肪酸酰卤衍生物、中链脂肪酸酐衍生物或中链脂肪酸甘油酯衍生物， 所述衍生物各自具有的碳链长度为6到20个碳原子；
[0135] (iii)第（i)项中的脂肪酸盐，其在脂肪酸盐的相对端具有酰基卤、酸酐或甘油酯 部分；
[0136] (iv)上述第（ii)项中的酰基卤衍生物，在酰基卤部分的相对端具有酰基卤、酸酐 或甘油酯部分；
[0137] (V)上述第（ii)项中的酐衍生物，在酸酐的相对端具有酸酐、酰基卤或甘油酯部 分；或
[0138] (vi)上述第（ii)项中的甘油酯衍生物，在甘油酯部分的相对端具有甘油酯、酰基 卤、或酸酐部分；和
[0139] b)从所述混合物形成固体口服剂型。
[0140] 57.实施方案56的方法，其中形成步骤包括将混合物直接压制成片剂。
[0141] 58.实施方案56的方法，其中形成步骤包括将混合物成粒以形成用于引入到所述 固体口服剂型中的粒子。
[0142] 59.实施方案56的方法，其中形成步骤包括将混合物装入胶囊。
[0143] 60.实施方案56的方法，其中药物和增强剂以药物：增强剂为1 : 100,000到 10 : 1的比混合。
[0144] 61.实施方案56的方法，另外包括用肠溶包衣将固体口服剂型包衣的步骤。
[0145] 62.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案1 的组合物的步骤。
[0146] 63.实施方案62的方法，其中医学病况是骨质疏松症。
[0147] 64.实施方案62的方法，其中医学病况是转移性骨癌。
[0148] 65.实施方案62的方法，其中医学病况是类风湿性关节炎。
[0149] 66.实施方案62的方法，其中医学病况是骨折。
[0150] 67.实施方案62的方法，其中给药步骤在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料 之前三十分钟内进行。
[0151] 68.实施方案62的方法，其中给药步骤在一天中除上午之外的时间进行。
[0152] 69.实施方案62的方法，其中给药步骤在晚上进行。
[0153] 70.实施方案62的方法，其中给药步骤在患者躺下之前30分钟内进行。
[0154] 71.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案47 的组合物的步骤。
[0155] 72.实施方案71的方法，其中给药步骤在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料 之前三十分钟内进行。
[0156] 73.实施方案71的方法，其中给药步骤在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料 之前30分钟内进行。
[0157] 74.实施方案71的方法，其中给药步骤在一天中除上午之外的时间进行。
[0158] 75.实施方案71的方法，其中给药步骤在患者躺下之前30分钟内进行。
[0159] 76.包括双膦酸盐和增强剂的药物组合物，其中增强剂增强双膦酸盐肠递送到基 础循环，并且其中组合物当在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料之前三十分钟内给药 至患者时递送治疗有效量的双膦酸盐。
[0160] 77. 口服剂型，包含实施方案76的组合物。
[0161] 78.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案76 的组合物的步骤。
[0162] 79.包括双膦酸盐和增强剂的药物组合物，其中增强剂增强双膦酸盐肠递送到基 础循环，并且其中组合物当在一天中除上午之外的时间给药至患者时递送治疗有效量的双 膦酸盐。
[0163] 80. 口服剂型，包含实施方案79的组合物。
[0164] 81.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案79 的组合物的步骤。
[0165] 82.包括双膦酸盐和增强剂的药物组合物，其中增强剂增强双膦酸盐肠递送到基 础循环，并且其中组合物当患者躺下之前30分钟内给药至患者时递送治疗有效量的双膦 酸盐。
[0166] 83. 口服剂型，包含实施方案82的组合物。
[0167] 84.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案82 的组合物的步骤。
[0168] 85.包括双膦酸盐和增强剂的药物组合物，其中增强剂增强双膦酸盐肠递送到基 础循环，并且其中组合物当在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料之后6小时内给药至 患者时递送治疗有效量的双膦酸盐。
[0169] 86. 口服剂型，包含实施方案85的组合物。
[0170] 87.治疗或预防医学病况的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案85 的组合物的步骤。
[0171] 88.预防或治疗骨质疏松症的方法，包括对患者口服给药治疗有效量的实施方案 1的组合物的步骤，其中该给药步骤每周进行一次。
[0172] 89.实施方案62的方法，其中约1毫克到约20毫克的双膦酸盐被口服给药。
[0173] 90.实施方案62的方法，其中约2毫克到约7毫克的双膦酸盐被口服给药。
[0174] 91.实施方案87的方法，其中约1毫克到约100毫克的双膦酸盐被口服给药。
[0175] 92.实施方案87的方法，其中约1毫克到约50毫克的双膦酸盐被口服给药。
[0176] 93.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组 合物包括阿仑膦酸盐和增强剂，其中组合物当在患者就寝给药至患者时递送治疗有效量的 阿仑膦酸盐。
[0177] 94.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组 合物包括阿仑膦酸盐和增强剂，其中组合物以周剂量为约1到约10毫克，日剂量约〇. 1到 约2毫克，或月剂量约3到约45毫克有效预防骨质疏松症。
[0178] 95.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组 合物包括阿仑膦酸盐和增强剂，其中组合物当在患者摄取食物、药物或除水之外的饮料之 后六小时内给药至患者时递送治疗有效量的阿仑膦酸盐。
[0179] 96.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组 合物包括阿仑膦酸盐和增强剂，并且其中组合物以周剂量为约2到20毫克，日剂量约0. 2 到约4mg，或月剂量约6到约90毫克有效治疗骨质疏松症。
[0180] 97.有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠的口服给药用药物组合物，所述组 合物包括唑来膦酸和增强剂。
[0181] 98.实施方案95的组合物，其中组合物有效治疗骨癌。
[0182] 99.实施方案95的组合物，其中组合物有效治疗或预防骨质疏松症。
[0183] 100.包含实施方案95的组合物的口服剂型，其中该剂型包括约1到约25毫克的 唑来膦酸。
[0184] 实施例
[0185] 实施例1-含有TRH的片剂
[0186] (a)Caco_2 单层
[0187] 细胞培养：将Caco-2细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基（DMEM)中培养，4. 5g/ L葡萄糖，补充有1% (v/v)的非必需氨基酸；10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素。将细 胞在37°C和5% C02中在95%湿度下培养。细胞在标准组织培养烧瓶中生长和扩增并当实 现100%铺满率时进行传代。然后将Caco-2细胞以5X 105个细胞/cm2的密度接种到聚碳 酸酯滤器芯子（insert) (Costar ; 12mm直径，0.4 μπι孔径）上并在六孔培养板中培养，每隔 一天更换培养基。在这些研究的整个过程中都使用在过滤器上接种的在第20天和第30天 之间的并且经过30-40次传代的铺满的单层。
[0188] 跨上皮转运研究：按如下所述研究了不同的MCFA的钠盐对3H_TRH的转运（顶端 到基底外侧通量）的影响。在TRH通量实验的零时间点从顶端加入15. 0 μ Ci/ml (0. 2 μ M) 的3H-TRH。转运实验在包含25mM的Ν-[2-羟乙基]-哌嗪-Ν' -[2-乙磺酸](HEPES)缓 冲剂的Hank平衡盐液（HBSS) (pH 7.4, 37°C)中进行。由于溶解度的不同，多种浓度的不 同MCFA钠盐和多种顶端缓冲剂如表1所示使用。在所有情况中，基底外侧室包含固定的 HBSS+HEPES〇
[0189] 表1 :多种MCFA钠盐的浓度和所用的缓冲剂
[0191] *在用于MCFA盐的命名法CX:Y中，X表示碳链的长度，Y表示不饱和度（如果有 的话）的位置。
[0192] **PBS-磷酸盐缓冲液。
[0193] 在除去细胞培养基后，将单层置于包含预先温热的HBSS(37°C )的孔中；lml加在 顶端，2ml加在基底外侧。单层在27°C培养30分钟。然后在零时间点，将顶端HBSS用相关的 顶端试验溶液替换，该顶端试验溶液包含放射性标记化合物且有和没有增强剂化合物。使 用监测单层完整性的带有 Evom 的 Millicell ERS chopstix 装置（Millipore(U.K.)Ltd·， Hertfordshire，UK)在零时间点且以30分钟为间隔测量单层的跨上皮电阻（TEER)持续 120分钟。将板置于培养箱（37°C)中的定轨摇床上。转运跨越单层，然后以30分钟为间 隔从基底外侧取样（1ml)持续120分钟。在每个30分钟间隔，将每个芯子转移到包含2ml 的新鲜的预先温热的HBSS的新孔中。通过在t = 0和t = 120分钟取得10 μ 1的样品来确 定顶端原液的放射性。将闪烁流体（l〇ml)加入到每个样品中，在Wallac System 1409闪烁 计数器中测定每个样品的每分钟的衰变。计算在每个时间点顶端和基底外侧溶液的3h-trh 浓度的平均值。使用 artursson(Artursson Ρ·，J. Pharm. Sci. 79 :476-482(1990))所述方 法计算表观渗透系数。
[0194] 图1表示08、(：10、(：12、(：14、(：18和(：18:2钠盐与3^冊在2小时内对〇&(3〇-2单 层内的TEER(Qcm2)的影响。C8、C10、C14和C18的数据表示与对照相比的TEER的最小减 小。尽管C12的数据显示有一些细胞损伤（TEER减少），但是该减少大概是因为在C12中使 用较高浓度的增强剂所致。
[0195] 图2表示08、(：10、(：12、(：14、(：18和(：18:2的钠盐对在03(3〇-2单层中的 3^冊跨 越的Papp的影响。以对照相比，C8、C10、C12和C14的钠盐显示在所用浓度下的渗透常数 Papp的显著增加。需注意的是，观察到C12盐的高的P app值可能表明在该高增强剂浓度下有 细胞损伤。
[0196] 线粒体毒性试验；使用基于在MDH存在下四唑輪盐变色的方法评价了作为细胞存 活标记物的线粒体脱氢酶（MDH)活性。收获细胞，计数，并以接近106个细胞/ml的密度 (每孔为100 μ 1的细胞悬浮液）接种在96孔板上。然后将细胞在37°C在湿润气氛中，5% C02培养24小时。用表1所示浓度下的每个MCFA钠盐溶液处理多个孔，并且将板培养2小 时。在培养后，向每个孔中加入10 μ 1的MTT标记试剂达4小时。向每个孔中加入增溶缓 冲剂（100 μ 1 ;参见表1)，将板培养另外的24小时。使用分光光度计（Dynatech MR7000) 测量每个样品在570nm的吸光度。
[0197] (b)体内给药（闭环式大鼠给药模型）
[0198] 从 Doluisio 等（Doluisio J. T.等人：Journal of Pharmaceutical Science(1969)，58,1196-1200)和 Brayden 等（Brayden D. :Drug Delivery Pharmaceutical News(1997)4(l))的方法改进了体内大鼠闭环式研究。将雄性Wistar大 鼠（重250g-350g)用盐酸氯胺酮/乙酰丙嗪麻醉。在腹部制备中线切口，距离幽门括约肌 约5厘米端处分离一段十二指肠（7-9厘米的组织），小心不要损坏到周围血管。使用26G 针将温热到37°C的样品溶液（包含C8或CIO (35mg)和TRH(500 μ g和1000 μ g)的PBS)和 对照（仅仅包含TRH (500 μ g和1000 μ g)的PBS)直接给药到该十二指肠段的腔内。所有 的十二指肠内剂量体积（样品和对照）是lml/kg。十二指肠段的近端被结扎，将回路喷洒 等渗盐水（37°C)以保持潮湿，然后重新置于腹腔内，以免膨胀。切口用手术箝闭合。将一 组动物通过皮下注射在PBS中的TRH(100 μ g，在0. 2ml中）作为对照。
[0199] 图3表示根据闭环式大鼠给药模型，在十二指肠内浓注给药500 μ gTRH以及存在 NaC8或NaCIO (35mg)增强剂后的血清TRH浓度-时间曲线。图4表示根据闭环式大鼠给 药模型，在十二指肠内浓注给药1000 μ g的TRH以及存在NaC8或NaCIO (35mg)增强剂后的 血清TRH浓度-时间曲线。从图3和图4能够看出，在每种情况下增强剂的存在显著增加 TRH的血清水平超过对照的TRH溶液，显示了增强剂的存在增加了药物的吸收。
[0200] (c)制片
[0201] 已经确定了 NaC8和NaCIO对在溶液中的TRH的增强作用，可制备直接释放（IR) 和持续释放（SR) TRH片剂。IR和SR制剂详述在如下的表2和表3中。
[0202] 表2 :THR IR片剂详述（所有的量以wt%表示）。
[0205] 表3 :THR SR片剂详述（所有的量以wt%表示）
[0207] 实施例2
[0208] 包含肝素的