一种氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]氧氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药，对葡萄球菌、链球菌(包括肠球菌)、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌、枸橡酸杆菌、志贺杆菌、肺炎克雷伯杆菌、肠杆菌属、沙雷杆菌属、变形杆菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌、螺旋杆菌等有较好的抗菌作用。目前，氧氟沙星广泛应用于上述革兰阴性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃体、泌尿道(包括前列腺)、皮肤及软组织、胆囊及胆管、中耳、鼻窦、泪囊、肠道等部位的急、慢性感染。
[0003]近年来，氧氟沙星已制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，以注射用氧氟沙星最为常用，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用氧氟沙星被制成氧氟沙星冻干粉针剂。现有的氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法包括:采用氧氟沙星和注射用水搅拌溶解，经冻干制成氧氟沙星冻干粉针剂。在冻干过程中，水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质的物理、化学性能和形状基本不变，有效成分损失小、复水性好，密封保存周期长。
[0004]但是，现有的制备方法在控制氧氟沙星降解方面的程度有限，使产品中的无效成分含量增加，从而使得到的产品存在较高含量的杂质，主要表现在产品质量不稳定。
【发明内容】
[0005]有鉴于此，本发明的目的在于提供一种氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法，本发明提供的制备方法能够有效控制产品杂质的含量，提高产品的质量稳定性。
[0006]本发明提供了一种氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:
[0007]a)将氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水混合，进行吸附处理，得到混合溶液A ;
[0008]b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行pH值调节、冷冻和干燥，得到氧氟沙星冻干粉针剂；
[0009]所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6: (3?5)。
[0010]优选的，步骤a)中所述酸性溶液包括盐酸、精氨酸溶液、抗坏血酸溶液、甲硫氨酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氢钠溶液和枸橼酸溶液中的一种或多种；
[0011]所述酸性溶液的摩尔浓度为0.8mol/L?1.5mol/L0
[0012]优选的，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
[0013]优选的，步骤a)中所述氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水的用量比为100g: (200mL ?250mL): (20g ?40g): (500mL ?lOOOmL)。
[0014]优选的，步骤a)中所述吸附处理的过程具体为:
[0015]将氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进行吸附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。
[0016]优选的，步骤b)中所述pH值调节的过程具体为:
[0017]采用碱性溶液将混合溶液A和第二注射用水的混合溶液的pH值调节至4.5?5.5o
[0018]优选的，所述碱性溶液包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸氢二钠溶液、碳酸氢钠溶液、枸橼酸钠溶液和醋酸钠溶液中的一种或多种；
[0019]所述喊性溶液的摩尔浓度为0.05mol/L?0.15mol/L0
[0020]优选的，步骤b)中所述冷冻的温度为-40 V?-30 °C，时间为lh?3h。
[0021]优选的，步骤b)中所述干燥的温度为30°C?40°C，时间为2h?5h。
[0022]优选的，步骤b)中所述干燥的过程具体为:
[0023]将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行真空干燥，得到氧氟沙星冻干粉针剂；
[0024]所述升温的速率为6°C /h?8°C /h。
[0025]本发明提供了一种氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:a)将氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水混合，进行吸附处理，得到混合溶液A ;b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行pH值调节、冷冻和干燥，得到氧氟沙星冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6: (3?5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制氧氟沙星冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的氧氟沙星冻干粉针剂的杂质含量在0.5%以下。
【具体实施方式】
[0026]下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0027]本发明提供了一种氧氟沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤:
[0028]a)将氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水混合，进行吸附处理，得到混合溶液A ;
[0029]b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行pH值调节、冷冻和干燥，得到氧氟沙星冻干粉针剂；
[0030]所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6: (3?5)。
[0031]在本发明中，将氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水混合，进行吸附处理，得到混合溶液A。本发明首先将氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水混合；所述氧氟沙星为主药，本发明对所述氧氟沙星的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
[0032]在本发明中，所述酸性溶液优选包括盐酸、精氨酸溶液、抗坏血酸溶液、甲硫氨酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氢钠溶液和枸橼酸溶液中的一种或多种，更优选为盐酸和精氨酸溶液中的一种或两种，最优选为盐酸。在本发明中，所述酸性溶液能够保证氧氟沙星在酸性环境下进行溶解，提高氧氟沙星的稳定性；本发明对所述酸性溶液的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述盐酸、精氨酸溶液、抗坏血酸溶液、甲硫氨酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氢钠溶液和枸橼酸溶液的市售商品即可。在本发明中，所述酸性溶液的摩尔浓度优选为 0.8mol/L ?1.5mol/L，更优选为 1.2mol/L。
[0033]在本发明中，所述赋形剂优选包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为甘露醇和右旋糖酐中的一种或两种，最优选为甘露醇。本发明对所述赋形剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮的市售商品即可。
[0034]在本发明中，所述氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水的用量比优选为100g: (200mL ?250mL): (20g ?40g): (500mL ?lOOOmL)，更优选为 100g:225mL: (30g ?35g): (600mL?900mL)。在本发明中，赋形剂的加入量对氧氟沙星的纯度有较大影响，降低赋形剂的加入量能够使产品的杂质含量相应降低，但加入量过低会影响产品的外观及复溶性。
[0035]在本发明中，所述将氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水混合的过程优选具体为:
[0036]将氧氟沙星、酸性溶液和赋形剂在搅拌的条件下，加入到第一注射用水中进行混合，得到混合溶液。本发明对所述搅拌的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的人工搅拌或机械搅拌均可。在本发明中，所述搅拌的温度优选为20°C?30°C，更优选为25°C。
[0037]完成所述混合后，本发明将氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水的混合溶液进行吸附处理，得到混合溶液A。在本发明中，所述吸附处理的过程优选具体为:
[0038]将氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进行吸附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。在本发明中，所述吸附处理的目的是提高所述氧氟沙星、酸性溶液、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的澄清度及吸附热原。在本发明中，所述氧氟沙星和活性炭的质量比优选为8: (1?4)，更优选为16: (3?6)。在本发明中，所述混合的时间优选为lOmin?20min，更优选为15min。本发明对所述脱碳处理的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方案即可，优选为钛棒脱炭。
[0039]得到所述混合溶液A后，本发明将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行pH值调节、冷冻和干燥，得到氧氟沙星冻干粉针剂。在本发明中，所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6: (3?5)，优选为3:2。在本发明中，采用分步骤加水的方式能够避免氧氟沙星在溶解过程中结块或溶解不彻底，从而在制备过程中出现降解，使产品杂质含量增加。
[0040]在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合后，依次进行pH值调节、冷冻和干燥，得到氧氟沙星冻干粉针剂。在本发明中，所述pH值调节的过程优选具体为:
[0041]采用碱性溶液将混合溶液A和第二注射用水的混合溶液的pH值调节至4.5?5.5。在本发明中，所述碱性溶液优选包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸氢二钠溶液、碳酸氢钠溶液、枸橼酸钠溶液和醋酸钠溶液中的一种或多种，更优选为氢氧化钠溶液。本发明对所述碱性溶液的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸氢二钠溶液、碳酸氢钠溶液、枸橼酸钠溶液和醋酸钠溶液的市售商品即可。在本发明中，所述碱性溶