用于治疗dlbcl的装置和方法

用于治疗dlbcl的装置和方法
【专利说明】用于治疗DLBGL的装置和方法 发明领域
[0001 ] 本发明提供了用于以CD3结合抗体治疗弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL)的装置和 方法。具体而言，将经由其CD3结合部分结合T细胞并伴随地经由其CD19结合部分（即双 特异性T细胞结合器，"BiTE"）结合其（特别是淋巴瘤细胞）表面上的CD19的双特异性 ⑶19X⑶3抗体应用于治疗患者的由DLBCL导致的淋巴网状组织和/或结外淋巴瘤的肿瘤 性块。
[0002] 发明背景
[0003] 淋巴瘤是淋巴细胞癌。有两种主要的淋巴瘤类型：霍奇金淋巴瘤（HL)和非霍奇金 淋巴瘤（NHL)。非霍奇金淋巴瘤（NHL)是最常见的淋巴瘤类型。尽管有超过30种NHL，弥漫 大B细胞性淋巴瘤（DLBCL)是最常见的类型，占全部淋巴瘤的约30%。在美国，每年DLBCL 影响100, 000人中的约7个。
[0004] 弥漫大B细胞性淋巴瘤是侵袭性淋巴瘤，有时称为高度或中度淋巴瘤。这意味着 淋巴瘤快速生长，并迅速扩散到身体的不同部分。弥漫大B细胞性淋巴瘤对50岁以上的人 影响最大，但是任何年龄的人都可能患有该疾病。该疾病在男性身上比女性稍微更常见。约 2/3患有弥漫大B细胞性淋巴瘤的人在诊断时疾病已经扩散，从而延伸到身体的不同部分。 在近半数的患者中，该疾病影响淋巴结以外的身体部分（称为"结外"疾病）。约10-20% 的患者会影响到骨髓。如果不经治疗，DLBCL是致命的。在DLBCL中，异常B细胞性淋巴细 胞大于正常细胞，并且它们已经停止对通常限制细胞生长和复制的信号进行响应。DLBCL可 以从较不侵袭性形式的淋巴瘤发展变化，或者发展为第一次出现淋巴瘤（称为初始的）。
[0005] DLBCL的最初迹象通常是颈、腹股沟、或腹部的淋巴结中的快速生长、无痛的块。患 者还可能经历发烧、消瘦、夜间盗汗、或其它症状。在约40%的病例中，该癌症并非首先在淋 巴结中开始，而是在别处发展出来。这称为结外疾病。结外受患的最常见部位是胃或胃肠 道，但实际上该疾病可能在任何组织中出现。大多数患者（约60% )直到该疾病恶化（III 或IV期）才被诊断为患有DLBCL。在剩余的40%患者中，该疾病限于横膈膜的一侧（横膈 膜上或下）。这称为局限性疾病。
[0006] 典型地，通常以淋巴结活检进行淋巴瘤的诊断。一旦确诊，进行其他测试以获得关 于该疾病在体内扩散程度的更多信息。此过程称为分期。这些测试的结果将有助于确定最 有效的疗程。
[0007] 对弥漫大B细胞性淋巴瘤的患者的管理的讨论可方便地分成3组：表现患有局限 性疾病的患者，表现患有转移性疾病的患者，和在初步缓解后淋巴瘤复发的患者。过去和现 在，晚期的标准治疗都是基于CHOP的化学疗法。CHOP由四种化学疗法药物组成一一环磷酰 胺（也称为Cytoxan/Neosar)、阿霉素（也称为羟基柔红霉素）（或亚德里亚霉素）、长春新 碱（Oncovin)和泼尼松龙。然而，尽管过去和现在通常应用CHOP治疗，但是报道了开发的新 治疗方案，包括M-BAC0D(甲氨蝶呤、博来霉素、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、和地塞米松）、 MAC0P-B(具有亚叶酸解救阿霉素的甲氨蝶呤、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博来霉素）和 ProMACE/CytaBOM(环磷酰胺、阿霉素、依托泊甙、cytozar、博来霉素、长春新碱、甲氨蝶呤、 强的松），以实现看起来比采用CHOP观察到的好得多的结果。这些所谓的第三代方案似乎 代表治疗的重要进展，直到在美国进行的组间试验证明其相比于CHOP并无优越性。
[0008] 尽管如此，CHOP疗法已发展为化学疗法和免疫疗法的组合，即R-CHOP。R-CH0P是 用于侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL)化学疗法的药物的组合。其在称为CHOP的标准组合中 增加了药物利妥昔单抗一一一种抗CD20的单克隆抗体。
[0009] 通常应用的R-CH0P治疗方案如下：在治疗第一天经数个小时施用作为输注液的 利妥昔单抗，而CHOP方案的药物可以在第二天开始。通常每三周重复整个过程，重复6-8 个循环。通常在一天将CHOP化学疗法方案的前三种药物作为注射液或输注液在静脉内给 予，而泼尼松龙作为丸剂服用五天。每三周重复一个循环，重复6-8个循环。CHOP化学疗法 用于多种常见类型的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL)。现在， R-CH0P被认为是针对DLBCL患者的标准的一线治疗。
[0010] DHAP是有时应用于治疗DLBCL的化学治疗剂的另一组合。DHAP化学治疗剂包括： 地塞米松、有时称为Ara-C的阿糖胞苷和含有铂的顺铂。DHAP也可以与利妥昔单抗（商品 S_Rituxan? )组合，即R-DHAP。
[0011] ICE是有时应用于治疗DLBCL的化学治疗剂的另一组合，并且以使用的化学疗法 药物异环磷酰胺、卡铂、和依托泊甙的首字母命名。R-ICE还包括单克隆抗体药物利妥昔单 抗。
[0012] 然而，尽管取得了上述重要治疗进展，但大部分患者会复发或经最初的化学免疫 疗法后病症仍顽固不缓解。因此，需要用于治疗由DLBCL导致的侵袭性和快速生长的大肿 瘤块的替代和/或辅助疗法。相应地，本发明的技术问题旨在满足这一需要。
[0013] 发明概沐
[0014] 本发明针对这一需要，从而提供了针对该技术问题的解决方案，提供了涉及装置 和方法的实施方案，所述装置和方法用于治疗患者的由弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL)导 致的淋巴结组织和/或结外淋巴瘤的肿瘤性块，其中应用包含⑶19X⑶3双特异性抗体的 组合物。⑶19X⑶3双特异性（单链）抗体的一个实例是Blinatumomab(MT103)。
[0015] Blinatumomab是针对淋巴瘤的重组双特异性单链⑶19X⑶3抗体，其结合几乎 全部B细胞和B肿瘤细胞表面上的CD19,并且可以伴随地结合T细胞，由此触发T细胞杀 死靶标B细胞或B肿瘤细胞。其因而是所谓的ΒΠ?? (双特异性T细胞结合器）抗体。 B1inatumomab由四个组装成单多肽链的免疫球蛋白可变结构域组成。所述可变结构域中的 两个形成CD19的结合位点，CD19是表达在大多数B细胞和B肿瘤细胞上的细胞表面抗原。 另外两个可变结构域形成T细胞上CD3复合物的CD3ε的结合位点。Blinatumomab设计成 引导身体的具有细胞毒性或细胞破坏性的T细胞抵抗肿瘤细胞，目前处于临床试验中。
[0016] 尽管W0 2007/068354提到，⑶19X⑶3双特异性抗体可用于不同的B细胞性非霍 奇金淋巴瘤以治疗DLBCL，但该文献并没有得出任何关于下述情况的结论：即实际存在由 要求保护的CD19XCD3双特异性抗体的治疗应用直接和毫无疑义地得到的治疗作用或任 何药理作用。当针对难以治疗且为侵袭性的DLBCL时，情况尤为如此。
[0017] 然而，本发明人意外地发现，在治疗患者的由弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL) 导致的淋巴网状组织（在本文中还称为淋巴结组织）和/或结外淋巴瘤的肿瘤性块时， ⑶19X⑶3双特异性抗体是有益的。实际上，在临床试验中观察到，⑶19X⑶3双特异性抗 体在治疗患有DLBCL的患者时产生了突出的效果，其中一些患者在给药仅数周后即观察到 肿瘤性块的显著消融。值得注意的是，采用CD19XCD3双特异性抗体治疗的患者之前采用 各种化学疗法的组合（化学疗法的组合或化学疗法的组合与CD20-特异性抗体利妥昔单抗 一起）充分治疗过。然而，采用CD19XCD3双特异性抗体作为DLBCL患者的单独治疗剂的免 疫疗法，使病症得到了部分缓解或甚至完全缓解（参见所附实施例，特别是患者153-001、 135-001和 109-038)。
[0018] 简而言之，无法预见到本发明人在其临床试验中观察到的突出的效果，原因在于， 在治疗癌症、特别是淋巴瘤时，没有适合所有疾病的药物（"魔力弹")，因而可以说对于每一 个临床试验，不存在合理的成功预期，基于此，技术人员高度谨慎且不会直接在人类患者中 尝试实验药物。然而，在CD19XCD3双特异性抗体方面具有渊博知识和临床前数据的本发 明人冒着风险治疗了或多或少对治疗有抗性的DLBCL患者，并且成功了。因此，⑶19X⑶3 双特异性抗体由此为DLBCL的新治疗铺平了道路。
[0019] 本发明的方面为：
[0020] 1. -种包含⑶19X⑶3双特异性抗体的组合物，其用于治疗患者的由弥漫大B细 胞性淋巴瘤（DLBCL)导致的淋巴结组织和/或结外淋巴瘤的肿瘤性块（的方法中）。还有 一种治疗由DLBCL导致的淋巴结组织和/或结外淋巴瘤的肿瘤性块的方法，所述方法包括 给患有DLBCL的患者施用有效量的⑶19X⑶3双特异性抗体。
[0021] 2.根据第1项所述的组合物或方法，其中所述肿瘤性块以尺寸超过10X10_的肿 瘤为特征。
[0022] 3.根据第1或2项所述的组合物或方法，其中所述淋巴结组织包括淋巴结和/或 脾。
[0023] 4.根据第1或2项所述的组合物或方法，其中所述结外淋巴瘤包括中枢神经系统 (CNS)、皮肤组织、乳腺、肺、肝、胃肠道、泌尿生殖道、眼组织、骨髓和/或骨。
[0024] 5.根据前述项中任一项所述的组合物或方法，其中在第一时间段施用第一剂量的 所述组合物，且连续地，在第二时间段施用第二剂量的所述组合物，其中第二剂量超过第一 剂量。
[0025] 6.根据前述项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第一时间段超过3天。
[0026] 7.根据前述项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第一时间段为3天至10 天。
[0027] 8.根据前述项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第二时间段超过18天。
[0028] 9.根据前述项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第二时间段为18天至81 天，优选21天或49天。
[0029] 10.根据前述项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第一时间段为3天至10 天，所述第二时间段为18天至81天。
[0030] 11.根据第10项所述的组合物或方法，其中所述第一时间段为7天，所述第二时间 段为21天或49天。
[0031] 12.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述第一剂量为lyg/m2/d至 15μg/m2/d，优选 5μg/m2/d、10μg/m2/d或 15μg/m2/d。
[0032] 13.根据前述项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第二剂量为15μg/m2/d 至 60μg/m2/d，优选 60μg/m2/d。
[0033] 14.根据第5项所述的组合物或方法，其还包括在第一和第二时间段的第一和第 二剂量之后，在第三时间段施用第三剂量的所述组合物。
[0034] 15.根据第14项所述的组合物或方法，其中第三时间段超过第一和第二时间段， 由此第二剂量超过所述第一剂量。
[0035] 16.根据第14或15项所述的组合物或方法，其中第三剂量超过第一和第二剂量。
[0036] 17.根据第14至16项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第一时间段超过3 天。
[0037] 18.根据第14至17项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第一时间段为3天 至10天，优选7天。
[0038] 19.根据第14项所述的组合物或方法，其中所述第二时间段超过3天。
[0039] 20.根据第14至19项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第二时间段为3天 至10天，优选7天。
[0040] 21.根据第14项所述的组合物或方法，其中所述第三时间段超过8天。
[0041] 22.根据第14至21项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第三时间段为8天 至78天，优选14天或42天。
[0042] 23.根据第14至22项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第一时间段为3天 至10天，所述第二时间段为3天至10天，所述第三时间段为8天至78天。
[0043] 24.根据第23项所述的组合物或方法，其中所述第一时间段为7天，所述第二时间 段为7天，所述第三时间段为14天或42天。
[0044] 25.根据第14至24项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第一剂量为1μg/ m2/d至 15μg/m2/d，优选 5μg/m2/d。
[0045] 26.根据第14至25项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第二剂量为1μg/ m2/d至 15μg/m2/d，优选 15μg/m2/d。
[0046] 27.根据第14至26项中任一项所述的组合物或方法，其中所述第三剂量为 15μg/m2/d至 60μg/m2/d，或 15μg/m2/d至 90μg/m2/d，或 15μg/m2/d至 120μg/m2/d，优 选 60μg/m2/d〇
[0047] 28.根据前述项中任一项所述的组合物或方法，其中所述组合物还包含至少一种 化学治疗剂。
[0048] 29.根据前述项中任一项所述的组合物，其用于治疗有此需要的患者的由弥漫大 B细胞性淋巴瘤（DLBCL)导致的淋巴结组织和/或结外淋巴瘤的肿瘤块的方法中，所述方法 包括给有此需要的患者施用治疗有效量的所述组合物。
[0049] 30. -种药物试剂盒，其用于治疗患者的由弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL)导致的 淋巴结组织和/或结外淋巴瘤的肿瘤块，所述药物试剂盒包括根据前述项中任一项所述的 组合物和可选的说明手段（说明书）。
[0050] 31.根据前述项中任一项所述的组合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组 合物用于治疗由弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL)导致的淋巴结组织和/或结外淋巴瘤的肿 瘤块。
[0051] 32. -种药物包或试剂盒，其包括如前述项中任一项所限定的第一剂量和第二剂 量。
[0052] 33.根据第32项所述的药物包或试剂盒，其还包括如前述项中任一项所限定的第 三剂量。
[0053] 34.根据第32或33项所述的药物包或试剂盒，其还包括给患者施用所述第一和/ 或第二和/或第三剂量的工具。
[0054] 除非另有限定，本文使用的全部技术术语、标记和其他科学术语或用辞具有本发 明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或易于引用起见，本 文限定了具有通常理解的含义的术语，本文包括的这种定义不应一定理解为表示显著区别 于本领域通常理解的定义。本领域技术人员使用常规方法学能够充分理解和常规采用本文 描述或引用的许多技术和程序。根据情况，除非另有说明，通常根据制造商限定的操作程序 和/或参数实施涉及市售试剂盒和试剂使用的程序。
[0055] 本文提供的一般方法的讨论意在仅用于示例性目的。经阅读本
【发明内容】
，其他替 代方法和实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。
[0056] 除非另有明确说明，与连接词"或"有关的项目组不应理解为需要在所述组内相互 排斥，而是应理解为"和/或"。
[0057] 应注意，除非上下文另有清楚说明，本文所用的单数形式"一个（a) "、"一种（an) " 及"某个（种）（the)"均涵盖复数形式。因此，例如，提及"一个（a)试剂"，包括一个或多 个这种不同试剂，而提及"所述方法"，包括本领域普通技术人员已知的等效步骤和方法，这 些步骤和方法可被改变或取代以用于本文所述方法。
[0058] 本发明引用的所有出版物和专利都以其全文引用的形式并入。如通过引用并入的 资料与本说明书相抵触或不一致，本说明书将优先于任何这种资料。
[0059] 除非另外说明，在一系列元素之前的术语"至少"应理解为涉及所述系列中的每一 个元素。本领域技术人员将认识到或仅利用常规实验就能确定本文描述的本发明的具体实 施方案的许多等同物。本发明意在涵盖这些等同物。
[0060] 除非上下文另外要求，在本说明书和之后的权利要求书中，术语"包括 (comprise) "及其变体例如"含有（comprises/comprising) "将理解为意在包括所说明的 整体（integer)或步骤或者整体或步骤的组，而不排除任何其他整体或步骤或者整体或步 骤的组。当用于本文时，术语"包括（comprising)"可被替换为术语"包含（containing)"， 或者有时用于本文时，可被替换为术语"具有（having) "。
[0061] 当用于本文时，"由……组成"排除未在权利要求元素中指明的任何元素、步骤或 成分。当用于本文时，"基本上由……组成"不排除不显著影响权利要求的基本特征和新特 征的物质或步骤。在本文的每种情况下，术语"包括/包含"、"基本上由……组成"和"由…… 组成"中的任一个可被替换为另两个术语中的任一个。
[0062]如本文所述，"优选实施方案"指"本发明的优选实施方案"。同样地，如本文所述， "多个实施方案"和"另一个实施方案"分别指"本发明的多个实施方案"和"本发明的另一 个实施方案"。本说明书文本全文引用了若干文献。本文引用的上文或下文的每一个文献 (包括所有的专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、说明等），通过全文引用并入 本文。本文没有内容会被理解为承认本发明不应早于在先发明的此类公开内容。
[0063] 发明详沐
[0064] 本领域中明显的是单独的化学疗法或化学疗法与免疫疗法相组合用于治疗 DLBCL。然而，抗体例如利妥昔单抗（CD20-特异性抗体）通常并不用作单独的化合物以用 于治疗DLBCL，这可能是因为DLBCL是侵袭性的、快速生长的淋巴瘤，基于此，无法预期需要 免