0258] SPD:直径和
[0259] 实施例1
[0260]患者109-033
[0261] 鲁女性，42岁，DLBCL，具有腹部的块
[0262] ?期：IVBE
[0263] ·B:T细胞比率：0:141(低）
[0264] ?之前治疗：
[0265] 1. 6XR-CH0P05/09-08/09
[0266] 2. 2XR-DHAP10/09-11/09
[0267] 3. 1XR-ICE12/09
[0268] ?之前治疗的日期：12/09
[0269] ?治疗开始的日期：8· 3. 2010
[0270] ?主要涉及：
[0271] 腹部的块12X10XIlcm
[0272] · 4月7日CT:具有腹部的块的肿瘤发展
[0273] -从12X10XIlcm增加至16X15X12cm
[0274] -脾和右肾极的额外浸润，同时LDH上升
[0275] -治疗停止
[0276] ?治疗持续时间：29+3d
[0277] ?完成60μg/m2/d，无神经学不良事件
[0278] 鲁SAE:淋巴球减少症
[0279] ·DLT:无
[0280] 实施例2
[0281]患者 153-001
[0282] ?男性，47 岁，DLBCL
[0283] ?期：IVA
[0284] ·B:T细胞比率：0:524(低）
[0285] ?第一次诊断：09/2009
[0286] ?之前治疗：
[0287] 1. 6XR-CH0P
[0288] 2. 2XR-VIPE
[0289] 3.腹部块切除手术之后的状态
[0290] ?最后一次之前治疗的日期：09/09-12/09
[0291] ?治疗开始：29. 3. 2010
[0292] ?主要涉及：
[0293] 小损害2. 3X1. 7cm，膀胱区
[0294] ?无神经学不良事件。
[0295] ·4周之后CT:边界线SD
[0296] #6周之后CT(另外的）：相比于4周之后CT，有显著减小。
[0297] #8 周之后CT:具有SPD-64,9的PR
[0298] ·DLT:无
[0299] · 12. 7. 2010重新开始治疗
[0300] ?低BT:0:291
[0301] ?计划CT:8月11日
[0302] 实施例3
[0303]患者 109-034
[0304] ?男性，40岁，DLBCL
[0305]ΦΙΙΝΕ期
[0306] ·B:T细胞比率：0:501(低）
[0307] ?第一次诊断：06/07
[0308] ?之前治疗：
[0309] 1. 8XR-CH0EP06-10/07
[0310] 2. 2XDHAP05-06/09
[0311] 3. 1XR-ICE07/09
[0312] 4.R-Treo/氟达拉滨（Flud) 08/09
[0313]5.自体SCT09/09
[0314] ?最后一次之前治疗的日期：09/09
[0315] ?治疗开始：19. 4. 2010
[0316] ?主要涉及：
[0317]腹部：5. 1X2. 2cm和 4. 8X2. 2cm
[0318] ?治疗开始：19. 4。
[0319] ?无神经学不良事件
[0320] ·SAE:嗜中性白血球减少症
[0321] #4 周之后CT:SD/PD?(31.1% 的SPD增加）
[0322]-仍有待于被参照放射线学者确认
[0323]-有争议的胃涉入；待确认
[0324] ?由于临床有益效果持续治疗
[0325] · 8 周之后CT:PD+43. 4%
[0326] ·DLT:无
[0327] 实施例4
[0328] 患者109-035 (3位中的1位）
[0329] ?女性，67 岁，DLBCL
[0330] ·ΙΙΒ期
[0331] ·Β:Τ细胞比率：0:1808
[0332] ?第一次诊断：09/06
[0333] ?之前治疗：
[0334] 1. 6XR-CH0P09/06-04/07
[0335] +2X利妥昔单抗作为巩固
[0336] 2. 2XR-DHAP01/09-08/09
[0337] 3.ZevalinBEAM10/09
[0338] 4.自体SCT11/09
[0339] ?最后一次治疗的日期：11/09
[0340] ?治疗开始：26. 04. 2010
[0341] ?主要涉及：
[0342] 1.右乳房
[0343] 2.左腹股沟
[0344] 3.左小腿
[0345] ?在d2 级，2 个CNS事件（CTCAE2 级）
[0346] -主要是失用，仅有轻度的语言障碍。
[0347] -治疗停止
[0348] ?停止之后12h，神经学症状完全去除
[0349] -MRT不明显，无法进行CSF的FACS分析
[0350] -尽量在固定的CSF样品上染⑶19,未成功
[0351] ?患者接受CSF预防
[0352] -在CSF中活的B细胞，不太可能引起并发症
[0353] ?患者同时接受其他治疗
[0354] ?效用：N/A
[0355] ·DLT:无
[0356] 实施例5
[0357] 患者135-001 (3位中的1位）
[0358] ?男性，52 岁，DLBCL
[0359] ?期：IVA
[0360] ·B:T细胞比率：0:565(低）
[0361] ?第一次诊断：1986作为FL
[0362] -转变（transformation)第一次诊断DLBCL01/2008
[0363] ?之前治疗：
[0364] 1.R-BEAM(BCNU，依托泊甙，AraC和美法仑，降低至75% )
[0365] 2.自体SCT10/09
[0366] ?最后一次之前治疗的日期：10/09
[0367] ?治疗开始：10. 5. 2010
[0368] ?主要涉及：
[0369] 横膈膜下（infradiaphragmal)
[0370] 鲁在5yg震颤和失用（书写困难），其在类固醇疗法下消除。
[0371] ?在5月17日增加至15μg，在5月24日增加至60μg
[0372] -无CNS并发症
[0373] · 4 天之后增加（20:00 时（hrs))至 60μg
[0374] -具有失语和定向障碍的CNS并发症
[0375] -治疗停止（星期四晚上）
[0376] -事件在24小时内完全消除，在EEG和MRT无发现；患者在星期六出院
[0377] -在星期六下午：假性幻觉（"见面部"）
[0378] ?假性幻觉在6月2日开始改善
[0379] · 6月9日：完全消除（第12天发生）
[0380] ·CT：PR?
[0381] 鲁DLT:是
[0382] ·EOS：28. 6. 10
[0383] 实施例6
[0384] 患者109-038 (3位中的1位）
[0385] ?女性，65 岁，DLBCL
[0386] ?初始阶段：IE
[0387] ·B:T细胞比率：高：576:863
[0388] ?第一次诊断：1997
[0389] ?之前治疗：
[0390] 1.6XCH0P
[0391] 2. 2XR-DHAP
[0392] 3. 1XR-Dexa-Beam
[0393] 4.高剂量Beam与自体SCT
[0394] ?最后一次之前治疗的日期：09/05
[0395] ?治疗开始：7. 6. 2010
[0396] ?主要涉及：
[0397] 1.右乳房
[0398] 2.右腋窝，左锁骨上
[0399] 3.腹膜后和腹部
[0400] #6月7日开始治疗
[0401] -在5μg无神经学不良事件
[0402] · 6月14日剂量增加至15μg
[0403]-无神经学不良事件
[0404] · 6月21日剂量增加至60μg
[0405]-在类固醇治疗下消除轻度神经学事件
[0406] ·DLT:无
[0407] · 4周CT:CRu
[0408] ?持续Tm，计划8月4日8周CT
[0409] · 4周CT左锁骨上：20X13mm一 12X10mm
[0410] 17X13mm-llX7mm
[0411] llXllmm-9X7mm
[0412]-腹膜后：38X19mm- 20X9mm
[0413]-主动旁脉（paraaortal) :40X24mm- 20X11mm
[0414] 63X47mm- 45X26mm
[0415] 48X45mm-未清楚鉴定
[0416] 实施例7
[0417] 采用5/15/60μg/m2/24h治疗的DLBCL患者总结
[0418]
[0419] 实施例8
[0420] MT103 (CD19XCD3双特异性抗体）-地塞米松
[0421] 治疗剂地塞米松（Dex)是有益的（神经学症状消失，无需停止治疗）：
[0422] · 109-038高风险患者在第15天患有DLBCL(在60μg);抵抗意向震颤
[0423] ·Dex预防对患有DLBCL的低风险患者135-002起效，其在第2周仅具有轻微震 颤。
[0424] 实施例9
[0425] DLBCL患者135-001接受5μg/m2/d的抗体一周，在第2周接受15μg/m2/d的抗 体，再接受60μg/m2/d的抗体4天。患者在5μg/m2/d的第3天（3X8mg)接受地塞米松， 以便治疗震颤，然后以减少的剂量继续接受地塞米松少于一周。在增加至15μg之后无神 经学事件，这可以通过地塞米松的预防作用解释。然而，在进入60μg/m2/d之后的第4天， 所述患者由于神经学不良事件发生得过快以至于干扰地塞米松而不得不停止。
[0426] 实施例10
[0427] DLBCL患者109-038接受5μg/m2/d的抗体一周，在第2周接受15μg/m2/d的抗 体，在治疗的剩余6周接受60μg/m2/d的抗体。所述患者在第15天形成意向震颤，该意向 震颤在施用地塞米松（静脉内3X8mg。同时继续抗体治疗）之后消除。
[0428] 实施例11
[0429] DLBCL患者135-002接受5μg/m2/d的抗体一周，在第2周接受15μg/m2/d的抗 体，在剩余2周接受60μg/m2/d的抗体，此外接受地塞米松预防治疗（在抗体治疗开始当 天和在剂量增加步骤的天，剂量：3X8mg)。所述患者由于神经学/精神不良事件而并不必 要停止采用抗体的治疗。
[0430] 实施例12
[0431] 在患有各种B-NHL包括DLBCL的患者中进行I期临床试验，以在DLBCL患者中评 估所述CD19XCD3双特异性抗体构建体。通过连续静脉内施用所述抗体以及下述逐步给药 方案：第一周5μg/m2/d、第二周15μg/m2/d、剩余治疗时间60μg/m2/d，而治疗患者。召集 了各具有6位DLBCL患者的两组患者。所述两组患者的唯一区别在于糖皮质激素药物施用 的剂量和方案，所述糖皮质激素药物在抗体输注开始时施用以缓解不良事件。12位患者中， 5位为男性，7位为女性。中值年龄为57岁（范围为24至78岁）。患者已接受4个之前方 案（范围为2-6)的中值。所有患者均暴露于利妥昔单抗。12位患者中有8位进行ASCT。 在筛选（screening)时国际预后指数（IPI)为1至3,中值为2。在第一组中，在开始之前 1小时施用l〇〇mg泼尼松龙；而在第二组中，患者在第1、2和3天接受地塞米松（3X8mg)。 在治疗开始之前，在第二组中，在施用⑶19X⑶3双特异性抗体构建体之前的12小时和1 小时施用20mg地塞米松。尽管在泼尼松龙DLBCL组中仅发生1例DLT(可逆CNS事件，3 级），因而所述组被认为是安全的，但开放应用预防性地塞米松的另一DLBCL组（在输注开 始或剂量增加时施用3X8mg，然后分别在之后的2天减少至3X6mg或3X4mg)，以优化CNS 事件的管理。鉴于前两位患者中有一位由于可逆CNS不良事件而具有DLT，引入修改的"早 期地塞米松"方案（在输注开始或剂量增加时，在-12至-6小时和-1小时为20mg，然后在 之后的2天期间为3X8mg)，以试验较早和更强化的施用地塞米松是否可以减轻CNS不良事 件。在进行这种地塞米松方案的调节之后，没有再观察到DLT。因而，地塞米松组以及"早 期地塞米松施用"均被认为是安全的。在总共5位采用"早期地塞米松方案"治疗的DLBCL患者中，没有观察到DLT。因此，可以得出结论，即另外施用"早期地塞米松"是给DLBCL患 者施用blinatumomab的最安全的方式。对于采用"早期地塞米松"的患者，已观察到客观 疗效。
【主权项】
1. 一种包含CD19XCD3双特异性抗体的组合物在制备用于治疗患者的由弥漫大B细胞 性淋巴瘤（DLBCL)导致的淋巴结组织和/或结外淋巴瘤的肿瘤性块的药物中的用途。2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述肿瘤性块以尺寸超过10X10_的肿瘤为特 征。3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中所述淋巴结组织包括淋巴结和/或脾。4. 根据权利要求1或2所述的用途，其中所述结外淋巴瘤包括中枢神经系统（CNS)、皮 肤组织、乳腺、肺、肝、胃肠道、泌尿生殖道、眼组织、骨髓和/或骨。5. 根据权利要求1或2所述的用途，其中在第一时间段施用第一剂量的所述组合物，且 连续地，在第二时间段施用第二剂量的所述组合物，其中所述第二剂量超过所述第一剂量。6. 根据权利要求5所述的用途，其中所述第一剂量为1μg/m2/d至15μg/m2/d。7. 根据权利要求5所述的用途，其中所述第二剂量为15μg/m2/d至60μg/m2/d。8. 根据权利要求5所述的用途，其还包括在第一和第二时间段的第一和第二剂量之 后，在第三时间段施用第三剂量的所述组合物。9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述第三时间段超过所述第一和第二时间段，由 此所述第二剂量超过所述第一剂量。10. 根据权利要求8或9所述的用途，其中所述第三剂量超过所述第一和第二剂量。11. 根据权利要求8所述的用途，其中所述第一剂量为1μg/m2/d至15μg/m2/d。12. 根据权利要求11所述的用途，其中所述第一剂量为5μg/m2/d。13. 根据权利要求8所述的用途，其中所述第二剂量为15μg/m2/d至60μg/m2/d。14. 根据权利要求13所述的用途，其中所述第二剂量为15μg/m2/d。15. 根据权利要求8所述的用途，其中所述第三剂量为15μg/m2/d至60μg/m2/d。16. 根据权利要求15所述的用途，其中所述第三剂量为60μg/m2/d。17. 根据权利要求1或2所述的用途，其中在治疗期间，所述抗体以选自下述剂量组成 的组中的恒定剂量给药：5μg/m2/d、15μg/m2/d或60μg/m2/d。18. 根据权利要求17所述的用途，其中所述恒定剂量为60μg/m2/d。19. 根据权利要求1或2所述的用途，其中所述患者对于化学疗法治疗或实验化学疗法 是难治的，和/或处于在采用化学疗法治疗或实验化学疗法治疗之后的复发中。
【专利摘要】本发明提供一种用于治疗弥漫大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)的装置和方法。具体而言，施用经由其CD3结合部分结合T细胞并伴随地经由其CD19结合部分(即双特异性T细胞结合器，“BiTE”)结合其(特别是淋巴瘤细胞)表面上的CD19的双特异性CD19×CD3抗体，以用于治疗患者的由DLBCL导致的淋巴网状组织和/或结外淋巴瘤的肿瘤性块。
【IPC分类】A61K39/395, A61P35/00
【公开号】CN105251003
【申请号】CN201510672546
【发明人】G·祖格梅尔, D·那高森, J·舍勒
【申请人】安进研发（慕尼黑）股份有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2011年10月27日
【公告号】CA2815119A1, CN103459425A, CN103459425B, EP2632954A1, EP2632954B1, EP3018145A1, US9192665, US20130287778, US20160208001, WO2012055961A1