实质内的血流 停止。看来是聚合物以合适的注入速率向下游流动阻塞了循环动脉和静脉两侧的肾内小血 管。这显著地产生了完全无血的手术区，使得可进行快速切除术。在某些情况下，约20分 钟后血流逐渐恢复，且对肾没有明显不利的结果。在某些实施方案中，如果需要那么可通过 使肾冷却来加速血流返回。
[0035] 如下文所详述，最初的短期体内实验指出这种方法的可行性。然而，在某些实施例 中使用的聚合物具有比实体器官中的最佳转换温度更低的转换温度。在实体器官例如肾 中，手术期间的温度可能比裸露的动脉更高，在该温度团队具有更多的实验经验。对于实体 器官应用而言，具有较高转换温度的聚合物溶液可能优于现有制剂。本文公开了几种这样 的较高转换温度的聚合物溶液（参见图5,表2)。在某些实施方案中，注入速率/体积可用 于控制所预期的下游缺血时间。
[0036]另外，本文要求保护注入系统，该系统不会不恰当地增加长时间切开动脉所需要 的手术时间或需要另外的手术来修复注入部位的动脉的手术时间。在某些实施方案中，为 了在部分肾切除术中使肾充分地闭合，例如，聚合物凝胶应该流入肾动脉，然后流入肾的血 管组织。可将凝胶注入肾动脉或紧邻肾动脉的主动脉。注入后外科医生必须关闭注入部位 以防止手术后出血。然而，具有患病肾的患者通常有钙化动脉，因此需要较小的穿刺部位。 如果选择主动脉作为注入部位，那么注射器针头必须进入肾动脉以指导凝胶流向肾。当选 择注入部位时，外科医生必须衡量某些选择：1)获得到达肾动脉路径的难度；2)成功地将 导管插入钙化血管并随后闭合穿刺部位的难度；和3)在该事件中优选主动脉，在此处注射 器针头可能容易指向肾动脉。人们在注入前还必须探寻以使花费在切开血管上的任何时间 或努力最小化。另外，如果在需要额外剂量的凝胶情况下，和如果需要在凝胶较早溶解时 作为注入盐水溶液的导管的情况下，在部分肾切除术期间让注入系统处于适当位置可能有 利。
[0037]定义：为了方便起见，在进一步说明本发明之前，此处收集了本说明书、实施例和 所附权利要求书中采用的某些术语。这些定义应该根据本公开内容的其余部分来阅读，并 由本领域技术人员来理解。
[0038] 除非明确指出与此相反，否则在本说明书（包括附图和摘要）和权利要求书中所 用的术语前未加数词修饰时，应该理解为意指"至少一个（种）"。
[0039] 在本说明书（包括附图和摘要）和权利要求书中所用短语"和/或"应该理解为意 即所连在一起的要素中"任一个（种）或二者"，即在某些情况下同时出现的要素，在其它情 况下也可分开出现。用"和/或"列出的多个要素应该理解为以同样的方式，即"一个或多 个"要素都如此连接。除了由"和/或"条款明确确定的要素外，可任选存在其它要素，而不 论是否与所明确确定的那些要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言 例如"包含"一起使用时，提及"A和/或B"可指以下情况：在一个实施方案中，仅指A(任 选包括除B以外的要素）；在另一个实施方案中，仅指B(任选包括除A以外的要素）；而在 又一个实施方案中，指A和B二者（任选包括其它要素）；等等。
[0040] 在本说明书（包括附图和摘要）和权利要求书中所用短语"至少一个（种）"关于 一个或多个要素名单而言，应该理解为意即选自在要素名单中的任一个或多个要素的至少 一个要素，但不必包括要素名单里明确列出的每个要素，并且不排除要素名单中任何要素 组合。本定义同样允许任选存在除短语"至少一个"所指要素名单里明确确定的要素外的要 素，而不论是否与所明确确定的那些要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，"至少A 和B中的一个"（或同等内容的"至少A或B中的一个"或同等内容的"至少A和/或B中 的一个"）可指以下情况：在一个实施方案中，是指至少一个（任选包括不止一个）A，且没 有B存在（任选包括除B以外的要素）；在另一个实施方案中，指至少一个（任选包括不止 一个）B，且没有A存在（任选包括除A以外的要素A);在又一个实施方案中，是指至少一个 (任选包括不止一个）A和至少一个（任选包括不止一个）B(任选包括其它要素）；等等。
[0041] 还应该理解的是，除非明确指出与此相反，否则在本文要求保护的包括超过一个 步骤或动作的任何方法中，方法的步骤或动作次序不一定限于本文中所记载的方法的步骤 或动作次序。
[0042] 在权利要求书和本说明书（包括附图和摘要）中，所有过渡短语例如"包含"、"包 括"、"带有"、"具有"、"含有"、"涉及"、"拥有"、"涵盖"等应该理解为开放式的，即意味着包括 但不限于。只有过渡短语"由......组成"和"基本上由......组成"应该分别是封闭式 或半封闭式的过渡短语，参见美国专利局专利审查程序手册（ManualofPatentExamining Procedures)第 2111. 03 节。
[0043]当使用关于治疗剂或其它物质时，术语"持续释放"为本领域所认可。例如，与弹 丸型给药形成对比（其中整个物质的量一次性为生物所利用），随时间释放物质的主题组 合物可表现出持续释放的特性。
[0044] 术语"泊洛沙姆（poloxamer) "是指由其两个末端羟基都聚氧乙基化的PPG核心组 成，即其符合可交换通式（PEG)X-(PPG)Y-(PEG)#P(ΡΕ0)x-(PP0)γ-(PE0)x的对称嵌段共聚 物。每种泊洛沙姆名称都以任意数字编号结尾，该数字与由X和Y表示的相应单体单位的 平均数值有关。
[0045]术语"泊洛沙胺（poloxamine) " 是指符合通式[(PEG)x-(PPG) Y] 2-NCH2CH2N- [ (PPG) Y-(PEG)X]2的乙二胺的聚烷氧基化对称嵌段共聚物。每种泊洛沙胺名称后面跟着任意数字 编号，该数字与由X和Y表示的相应单体单位的平均数值有关。
[0046] 本文所用术语"逆向热敏聚合物（reversethermosensitivepolymer) "是指 在环境温度下可溶于水、但在生理温度下至少部分从水相分离出来的聚合物。逆向热 敏聚合物包括例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、Plieiiei)F127、p_ronfc?F68、聚 (N-异丙基丙烯酰胺）、聚（甲基乙烯基醚）、聚（N-乙烯基己内酰胺）；和某些聚（有 机勝臆）。参见Β·H.Lee等''（SynthesisandCharacterizationofThermosensitive Poly(organophosphazenes)withMethoxy-Poly(ethyleneglycol)andAlkylaminesas SideGroups(热敏聚（有机膦腈）与作为侧基的甲氧基-聚（乙二醇）和烷基胺的合成及 表征），"Bull.KoreanChem.Soc. 2002, 23, 549-554。
[0047] 术语"逆向胶凝"和"逆向热敏"是指聚合物的性质，其中当温度上升而不是下降 时发生胶凝化。
[0048] 术语"转变温度"是指逆向热敏聚合物发生胶凝化的温度或温度范围。
[0049] 本文所用术语"可降解"是指具有在某些条件下分解或降解（例如溶解）的性质。
[0050] 短语"多分散指数"是指特定聚合物的"重均分子量"与"数均分子量"之比值；它 反映聚合物样品中个体分子量的分布。
[0051] 短语"重均分子量"是指聚合物分子量的特殊量度标准。重均分子量如下计算：测 量多个聚合物分子的分子量；求出这些重量的平方和；再除以分子的总重量。
[0052] 短语"数均分子量"是指聚合物分子量的特殊量度标准。数均分子量是各个聚合 物分子的分子量的简单平均值。通过测量η个聚合物分子的分子量，把这些重量相加后的 和除以η来确定。
[0053] 本文所用术语"生物相容性"是指在活组织中不产生有毒、有害反应或免疫学反应 而具有生物学上相容的性质。
[0054] 本文所用"冷袋（cold-packs) "是含有由易碎密封物分开的化学药品的两个容 器。当密封物破裂时，来自分开容器中的内容物开始反应，从周围环境吸收能量，形成冷却 效果。可在冷袋中混合的化学药品的实例有硝酸铵和水。在某些实施方案中，冷袋具有两 层密封袋，一层在另一层的里面。外面的袋子由厚而结实的塑料制成。它装有硝酸铵和第 二个塑料袋。第二个（里面的）袋子由薄而不结实的塑料制成并装有水。当袋子受到挤压 时，里面的袋子破裂，水与粉末混合形成冷却效果。
[0055] 术语"止血"指中断通过身体血管或器官的血流。止血通常指阻止出血，而不论其 是正常血管收缩（血管壁暂时闭合）、异常阻塞（例如斑块）还是凝血或外科手段（例如结 扎）。本文所用止血通过使用瞬时凝胶以形成阻塞来达到。
[0056] 上述聚合物、亚单位和其它组合物涵盖的等同内容物包括这样的材料，它们其它 方面与上述材料符合，具有与其相同的一般性质（例如生物相容），其中可对取代基实施一 种或多种简单修饰，这种改变不会负面地影响这样的分子达到其预定目的的功效。一般而 言，可通过例如下述方法或通过其修改，用易于得到的原料、试剂和常规合成程序来制备本 发明化合物。在这些反应中，还有可能利用其本身已知但在此处没有提及的变体。
[0057] 所选择的应用：本发明一个方面涉及用于部分肾切除术的组合物、方法和药盒，它 们可在手术期间防止肾表面出血并缩短热缺血时间，导致患者结果改进。尽管部分肾切除 术由于其肾保留效果而对患者有益处，但当前所有肾切除术中仅有大约12%为部分肾切除 术。这种情况部分是由于手术期间遇到的技术难度。B.A.Kletscher等，"Nephron-Sparing laparoscopicsurgerytechniquestocontroltherenalpedicleandmanage parenchymalbleeding(保留肾单位腹腔镜手术：控制肾蒂和处理软组织出血的技术），"J Endourol1995,9,23 ;和W.C.Huang等，"Chronickidneydiseaseafterhephrectomy inpatientswithrenalcorticaltumors：aretrospectivecohortstudy(肾皮质 肿瘤患者在肾切除术后的慢性肾病回顾性群组研究），"TheLancetOncology2006， 7 (9)，735-740。尽管在已出版的文献中有无数控制肾表面出血的尝试，但所有控制出血 的尝试都是在肾表面施用药物或能量，这些保留肾单位手术方法中如果不是所有也是大 部分会遭遇到两个已经确定的技术难题中的至少一个：需要缩短热缺血时间到最好少于 20分钟；需要充分止住肾表面出血。后一方面对于无血区的需求通过泌尿科手术朝着遥 控设备和微创技术的趋势而加强了，此时即使少量血液也可严重限制可见度。R.G.Uzzo， A.C.Novick，"Nephronsparingsurgeryforrenaltumors:indications，techniques andoutcomes(肾肿瘤的保留肾单位手术：适应症、技术和效果），"J.ofUrol. 2001，166， 6-18〇
[0058] 在某些实施方案中，为了用这些微创技术减少失血和缩短手术时间，本发明方法 将瞬时凝胶与使用遥控设备及和腹腔镜技术联用。
[0059] 在其它实施方案中，本发明灌注器官止血法还可用于使其它器官手术或介入程序 简化或成为可能，其它手术例如肝脏手术（例如部分肝切除术）、前列腺手术（例如全部或 部分前列腺切除术）、脑手术、子宫手术、脾脏手术和任何高度血管化器官的任何手术。在某 些实施方案中，所述用于灌注器官止血法的组合物、方法和药盒可用于对硬化动脉的介入、 对钙化血管的介入以及很多其它手术和介入用途。
[0060] 本发明瞬时凝胶：在某些实施方案中，本发明灌注器官止血法可通过使用在体内 形成凝胶然后溶解或被溶解的聚合物来完成，该等聚合物是例如在温度、PH、压力作用下或 作为化学反应或生物学反应的结果在体内形成凝胶的其它逆向热敏聚合物和任何聚合物 溶液或聚合物组合。在其它实施方案中，用于本发明方法的瞬时凝胶为可交联的聚合物。在 某些实施方案中，瞬时凝胶可原位产生。在某些实施方案中，瞬时凝胶可为非组织黏合剂。
[0061] 在某些实施方案中，将聚合物溶液和交联剂溶液这两种溶液分开注入（例如通过 双腔导管）到生物内腔中，它们在其中胶凝化形成瞬时凝胶。所述聚合物溶液可包含阴离 子型聚合物、阳离子型聚合物或非离子型可交联聚合物。这样的聚合物可包括一种或多种 以下物质：藻酸、藻酸钠、藻酸钾、胶酸钠（sodiumgellan)、胶酸钾、羧甲基纤维素、透明质 酸和聚乙烯醇。可用阴离子型交联离子、阳离子型交联离子或非离子型交联剂完成聚合物 交联以形成聚合物凝胶。交联剂包括但不限于一种或多种以下物质：磷酸盐、柠檬酸盐、硼 酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、己二酸盐、草酸盐、钙盐、镁盐、钡盐和锶盐。示例性的成对聚合 物和交联剂包括阴离子型聚合物单体与阳离子，例如藻酸盐与钙、钡或镁；胶质酸与钙、镁 或钡；或透明质酸与钙。示例性的成对非离子型聚合物与化学交联剂的实例为聚乙烯醇与 硼酸盐（在稍微偏碱性的pH时）。
[0062] 一般而言，可以以液态形式给予在体温或体温左右时为凝胶的用于本发明方法的 聚合物。在某些实施方案中，本发明聚合物组合物可为能变形的或易流动的物质。"易流动 的"意即在体温时随时间呈现含有其的空间形状的能力。例如，这种特征包括适于以下情况 的液态组合物：用手动操作的安装有例如针头的注射器注射；或通过导管递送。术语"易流 动的"同样涵盖在室温时高度粘性的凝胶样材料，其可通过倒入、从管子挤出或用任何一种 市售动力注射装置递送到所需部位，这种动力注射装置提供比单用手动方式施加的压力更 大的注入压力。当所用聚合物本身易流动时，本发明聚合物组合物即使有粘性也不必包括 易流动的生物相容性溶剂，尽管可能存在痕量或残留量的生物相容性溶剂。
[0063]另外，在某些实施方案中，本发明瞬时凝胶可为一种或多种逆向热敏聚合物的水 溶液。这些聚合物溶液在低于体温时为液态，在体温左右时为凝胶。在某些实施方案中，在 身体外部（即低于体温的温度）制备聚合物溶液。可进一步冷却聚合物溶液以延长当将其 引入身体后凝胶处于液态形式的时间。优选温度为比聚合物溶液的胶凝温度低约10°c。在 某些实施方案中，与本发明方法联合使用的瞬时凝胶可包括具有逆向热胶凝性质的嵌段共 聚物。该嵌段共聚物可还包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如生物可降解、生物相容 性的聚环氧乙烷和聚环氧丙烷共聚物。逆向热敏聚合物还可包括一种或多种添加物；例如， 可将治疗剂加入到逆向热敏聚合物中。
[0064] 在某些实施方案中，嵌段共聚物的分子量范围为约2, 000道尔顿至约1，000, 000 道尔顿，更特别地至少约10, 〇〇〇道尔顿，甚至更准确地为至少约25, 000道尔顿，或者甚至 至少约50, 000道尔顿。在某些实施方案中，嵌段共聚物的分子量介于约5, 000道尔顿至约 30, 000道尔顿之间。在某些实施方案中，逆向热敏聚合物的分子量可介于约1，000道尔顿 至约50, 000道尔顿之间，或介于约5, 000道尔顿至约35, 000道尔顿之间。在其它实施方 案中，合适的逆向热敏聚合物（例如泊洛沙姆或泊洛沙胺）的分子量可以例如介于约5, 000 道尔顿至约25, 000道尔顿之间，或介于约7, 000道尔顿至约20, 000道尔顿之间。数均分 子量（Mn)也可变化，但通常应落在约1，000道尔顿至约400, 000道尔顿范围内，在某些实 施方案中，为约1，〇〇〇道尔顿至约100, 〇〇〇道尔顿，在其它实施方案中，为约1，〇〇〇道尔顿 至约70, 000道尔顿。在某些实施方案中，Mn在约5, 000道尔顿和约300, 000道尔顿之间变 化。
[0065] 在某些实施方案中，聚合物呈水溶液。例如，典型的水溶液含有约5%至约30%的 聚合物，优选约10%至约25%。给予哺乳动物的逆向热敏聚合物制剂的pH通常为约6. 0 至约7. 8,其为用于注射到哺乳动物体内的合适的pH水平。可通过任何合适的酸或碱，例如 盐酸或氢氧化钠，来调整pH水平。
[0066] 在某些实施方案中，本发明的逆向热敏聚合物是泊洛沙姆类或泊洛沙胺类。 Piuronic?聚合物具有独特的表面活性剂能力和极低的毒性及免疫原性反应。这些产 品的急性口服毒性和皮肤毒性均很低，引起刺激或过敏的可能性也很低，所以一般慢性 和亚慢性毒性很低。实际上，Pluronk?:聚合物是FDA已经批准直接用于医药应用和 作为食品添加剂的少数表面活性剂之一。参见BASF(1990) 'Pkmrnic? &TetJ〇nic? Surfactants，BASFCo.，Mount01ive，N.J·。最近，业已发现几种 _|%ir雄聚合物 可提高药物的治疗效果和由腺病毒介导的基因转移效率。K.L.March，J.E.Madison和Β·C.Trapnell，"Pharmacokineticsofadenoviralvector-mediatedgenedeliveryto vascularsmoothmusclecellsmodulationbypoloxamer407andimplicationfor cardiovasculargenetherapy(腺病毒载体介导基因递送到血管平滑肌细胞的药代动力 学：由泊洛沙姆407调节及用于心脏血管基因治疗的意义），"HumGeneTherapy1995,6， 41-53〇
[0067] 有趣的是，泊洛沙姆（或Pluronics)作为非离子表面活性