用于对大脑的无创神经刺激治疗的可自我管理的方法、系统和设备的制造方法【专利说明】用于对大脑的无创神经刺激治疗的可自我管理的方法、系统和设备[0001]优先权声明[0002]本发明于2012年6月6日作为题目为"Apparatus,MethodandSystemforPortable,Non-invasiveTherapeuticStimulationoftheBrain(Neurostimulation)'，的美国临时专利申请序列No.61/656,009首次提交给美国专利商标局。本文中明确要求该首次提交的合法权益和优先权日。[0003]夺叉引用[0004]本发明是于2010年6月16日提交的并且题目为"MethodAndPortableSystemForNon-Invasive,In-VivoBloodIrradiationLightTherapy"的现在待审的美国非临时专利申请序列号为No.12/802,866的部分继续申请。本文中根据35USC120明确要求当前待审的美国非临时专利申请序列号为No.12/802,866的关联和合法权益。另外，由美国非临时专利申请序列号为No.12/802,866呈现的说明书文本和原始权利要求的完整书面描述明确通过引用并入本文中。
技术领域：
[0005]本发明涉及通过利用光辐照各个部分大脑来刺激治疗效果（即，神经刺激）的新颖方法。这通过经由鼻腔（鼻内神经刺激）通过插入包括光二极管的小明亮塑料封装设备来自动实现，所述光二极管由控制组件单元控制，并且由可再生干电池组供电。不存在对身体组织的侵入。[0006]辐照光可以是无目标的，即广泛地被导向以刺激总体脑区；或有目的地瞄准大脑的特定区域以便实现特定治疗效果。光刺激的覆盖区域和深度通过选择光的合适波长、光的方向、有效能量输出以及相干性（如涉及激光源）受到影响。神经刺激设备和系统是小的并且是免持的，允许针对用户的完全移动性和便携性；并且提供出于治疗目的刺激大脑的新的且简单的方法。参数可以利用小控制组件单元或利用具有合适下载的应用软件的智能电话来控制。【
背景技术：
】[0007]脑刺激方法的现有技术：[0008]基于神经系统总是以大量方式对这些做出响应的事实，各种类型的脑刺激技术已经成为神经科学领域的部分一段时间。这些中的大多数是基于电脉冲和磁脉冲的。以下列表构成当前用于出于治疗目的刺激人类大脑的主要方法。[0009]1.电休克治疗（ECT)[0010]电休克治疗（ECT)是用于在麻醉患者中电诱发癫痫以便处置严重抑郁症、躁狂症和紧张症的困难情况的最老的方法之一[参见例如，Rudorfer，MV，Henry，ME,Sackeim,HA(2003)."Electroconvulsivetherapy'，·InTasmanA,KayJ,LiebermanJA(eds)Psychiatry,SecondEdition.Chichester:Johnffiley&SonsLtd,1865-1901]〇[0011]ECT方法的动作的机制仍然没有被完全理解，但是没有对处置协议的普遍共识。另外，ECT方法带有损害大脑的风险，这样的损伤由认知障碍表示[参见例如BregginP(2007).〃ECTDamagestheBrain:DisturbingNewsforPatientsandShockDoctorsAlike".EthicalHumanPsychologyandPsychiatry.9(2):83-86]·另外，由该治疗导致的对IQ和记忆的损失也是显著的[seeAndreL(2009)."DoctorsofDeception:WhatTheyDon'tWantYoutoKnowAboutShockTreatment'，·RutgersUniversityPress]〇[0012]2.颅电治疗刺激（CES)[0013]另一电气大脑刺激技术涉及颅电治疗刺激（"CES"）。该CES方法在患者的头部上施加小脉冲电流。一些医学实践者主张CES帮助诸如压力、焦虑、抑郁和失眠的状况，但是其仍然是实验技术[参见例如KlawanskyS(1995)."Meta-AnalysisofRandomizedControlledTrialsofCranialElectrostimulation:EfficacyinTreatingSelectedPsychologicalandPhysiologicalConstitutions'，·JournalofNervous&MentalDisease183(7):478-484]。[0014]针对CES的动作的提出的机制是电流的脉冲增大神经元产生稳定神经激素系统的血清素、多巴胺、DHEA、内啡肽和其他神经递质的能力[参见GilulaMF，KirschDL(2005)."CranialElectrotherapyStimulationReview:ASaferAlternativetoPsychopharmaceuticalsintheTreatmentofDepression'，·JournalofNeurotherapy·9(2)L怀疑论者相信CES可以帮助缓解某些压力相关的症状但是还没有充分地被研究以确定它的使用是实际的且有成本效益的[参见BarrettS(2008)."DubiousClaimsMadeforNutriPaxandCranialElectrotherapyStimulation'，·QuackWatchonline,extractedonMay2012]。[0015]3.深部脑刺激（DBS)[0016]深部脑刺激（DBS)利用植入物，所述植入物通过经由在手术上通过患者的颅骨中的小孔插入的薄电极递送计量好的剂量的电刺激来起作用，其中，薄电极的端部被植入在目标脑区中。美国食品药物管理局（FDA)在1997年已经批准这些设备和流程用于处置被称为"特发性震颤"的失调；在2002年用于处置帕金森疾病；并且在2003年用于处置肌张力障碍[参见KringelbachML，JenkinsonN，OwenSLF，AzizTZ(2007)."Translationalprinciplesofdeepbrainstimulation".NatureReviewsNeuroscience.8:623-635]〇近来，阿尔茨海默疾病被报告也对DBS做出响应[参见WoodJ(2012)."BrainPacemakerShowsPromiseinFightingAlzheimer'sDisease"·PSychCentral.comonline(May12,2012]〇[0017]尽管它们的成功，但是DBS处置能够在其效果上活跃过度，能够触发眩晕、刺痛以及其他不期望的副作用的后果。研究者还仍然不理解DBS处置如何实际地在活体上起作用。[0018]4.经颅光治疗（TLT)[0019]近年来，经颅光治疗（"TLT"）由于可靠的科学原理、成功的效果、没有副作用并且是无创的而正在得到更多关注。该方法涉及通过颅骨的外部将光导向到大脑。光源能够是发光二极管（LED)或低水平激光源，通常在光谱的红或近红外（NIR)部分。NIR波段将是优选的选择以便提供通过脑膜、颅材料以及之后通过脑物质的更深穿透，以便到达大脑的更深部分。[0020]最近的研究支持经颅光治疗用于处置中风、创伤性脑损伤、帕金森疾病、轻度认知障碍、阿尔茨海默疾病、抑郁症以及一些其他认知问题的潜力[参见例如RojasJC,Gonzalez-LimaF(2011)."Low-levellighttherapyoftheeyeandbrain".EyeandBrain.3:49-67]。最近，也已经发现，该模式还能够增强皮层代谢能力和消失记忆的保留、减少恐惧更新并且暗示低水平光治疗作为改善记忆的新颖介入[RojasJCetal(2012).Low-levellighttherapyimprovescorticalmetaboliccapacityandmemoryretention"·JAlzheimersDis.2012;32(3):741-52]〇[0021]TLT装置是商业上可买到的。最常用的设计包括大约为吹风机的大小的手持件，其包含透镜并且由光纤连接到大约为小型打印机的大小的控制单元。手持件还能够以含有LED二极管的阵列的"簇头"的形式。[0022]5.耳道经颜光治疗[0023]在芬兰的最近研究之后发展了耳道经颅光治疗，该最近研究证明当亮光被导向到耳中时，其帮助处置季节性情感障碍（SAD)或冬季抑郁症[TimonenMetal(2012)."Cantranscranialbrain-targetedbrightlighttreatmentviaearcanalsbeeffectiveinrelievingsymptomsinseasonalaffectivedisorder?'，·MedicalHypothesis.78(4):511-515]〇[0024]商业上出售的装置具有以耳塞形式的二极管，其中，非常亮白的LED通过线缆附接到控制器单元。其是消费者友好的并且似乎对SAD有效。[0025]6.光基因神经刺激（光基因）[0026]在光基因神经刺激（光基因）过程中，研究者首先将被称为二型离子通道视紫质2(ChR2)的针对光敏分子的基因引入到特定神经元子集中。然后将蓝光照耀在这些神经元上使其产生神经冲动。该方法的一个优点是其特异性，即，仅仅激活具有基因的神经元。[0027]该过程还提供通过引入不同分子盐细菌视紫红质（"NpHR"）关闭神经元的方式，盐细菌视紫红质使用黄色光的能量来制止细胞。这些元素的组合使技术在实现特定神经效果时非常精确。[0028]关于光基因的研究能够在具有可预测的行为效果的大脑的相关解剖位置中引出重要的理解。行为能够被操纵的精确性在推进神经科学中具有巨大的吸引力。然而，此时，挑战是将动物实验转化到人类应用。[0029]因此，以下成立：该技术很大程度上仍然是在涉及小动物（主要是大鼠和小鼠）的实验室领域中。其是涉及将光探头植入到大脑中、经由保持光纤的导管从目标脑区连接到控制器单元的有创方法。为了实现精确的刺激效果，还要求将ChR2引入到特定脑区以使期望的神经元产生神经冲动。[0030]在2010年，光基因由跨学科研究期刊Nature选择作为跨所有科学和工程领域的'MethodoftheYear'。同时，在科学研究期刊Science上的文章"BreakthroughsoftheDecade"中强调了光基因。光基因方法的精确性对科学家是有高度吸引力的，但是在可预见的未来期望保持在研究实验室领域中。如今，超过500个实验室正在将光基因工具应用到帕金森、失明、脊髓损伤、抑郁症、嗜睡症、上瘾以及记忆的动物模型[参见WilliamsΜ(2010)."Abrainimplantthatuseslight'，·TechnologyReviewonlinearticlepublishedFebruary24,2010]〇[0031]现有技术的总结：[0032]存在良好数据支持所有这些传统上已知的方法的功效，由此确认大脑对光做出响应并且带来各种形式的治疗效果。然而，它们全部是出于治疗目的刺激大脑的非常不同的方式。[0033]同样重要的是，大多数处置方法在实验室条件中被部署在动物上；或如果被部署在人类上，大部分必须在临床监督下被实施。此外，具有处置广泛的医学状况的方法，经颅方法，还没有到达其能够是便携式并且以低成本被批量生产；并且因此提供消费者友好的产品的方便性的状态。因此，其通过广泛的吸引力的方式遭受一些缺点。[0034]可以理解光基因方法由于其能够通过对大脑的精确解剖操纵提取神经效果的精确性已经在神经科学圈中吸引大量注意。然而，有创性和要求的设置保持其在实验室领域中。至今为止已经具有成为消费者友好的产品的传统方法，耳道经颅方法仅仅并且特别出于处置季节性情感障碍而被采用。[0035]作为处置解决方案的鼻内通道：[0036]为了治疗或"光生物调制"通过鼻腔将光导向到大脑的鼻内方法具有克服当前脑刺激方法的缺点的潜力。从概念上讲，之前没有看到将通过鼻腔实现有效脑刺激必要的特征包装是可行的：明显限制因素是人类鼻孔的有限大小，美观上无吸引力想到入侵到鼻孔中，以及未探索到出于该目的对鼻通道的使用。[0037]然而，作为治疗处置的医学介入和模式，应当享受所有经颅方法的可信性[0038]因为潜在原理很大程度上是相同的；并且主要差别在于选定的递送通路。另外，如果发光设备被恰当设计并且在其尺寸上是足够小的，则鼻内辐照技术利用作为整体在发光源与解剖人类大脑之间的组织屏障的相对缺乏的完全优点。这得到一种提供安全性、功效、低功率和便携性的新的且未预料到的处置解决方案。另外，给出该鼻内发光源的合适设计和恰当工程设计，该处置方法的多功能性能够提供在脑刺激效果上的广泛的变化性，其是在本
技术领域：
中之前不可能也没有预料到的。[0039]总的来说，基于现有技术，鼻内光辐照方法是一种实现脑刺激的新颖且未预见到的方法。该治疗处置方法提供全方位的有益效果并且还提供便携式消费者友好的产品的完全方便性。【
发明内容】[0040]本发明具有若干方面：[0041]第一方面提供一种用于经由活哺乳动物的鼻腔执行对大脑的无创神经刺激治疗的可自我管理的按需方法，所述可自我管理的无创神经刺激方法包括以下步骤：获得光能量发射设备，所述光能量发射设备包括[0042]配置辐照透镜，所述配置辐照透镜包括[0043]便携式中空套管，所述便携式中空套管具有适合于在不对对象的呼吸能力造成实质性损害的情况下并且在不侵入活对象的鼻组织的情况下活体插入到鼻孔的鼻腔空间中的固定尺寸、大小被设置的内部空间体积以及外表面配置，所述便携式套管包括：[0044](i)光能量透射材料，其形成所述中空套管的所述配置外部表面的至少一部分，[0045](ii)至少一个光生成单元，其整体被容纳并被包含在所述中空套管的所述内部空间体积内，并且所述至少一个光生成单元能够按需生成足以穿透通过鼻组织并且传递到大脑中的具有从包括近红外红光波长和可见红光波长的组中选择的至少一个预选定波长、在预定能量强度并且针对预设时间持续时间的光能量，[0046]由此，所述配置辐照透镜能够在活体插入之后在任何期望方向上将光能量发射到所述鼻腔内并且实现所发射的光能量从所述鼻腔到活体大脑的至少一个部分中的传递；[0047]可自我管理的施用器装置，其适于支撑所述配置辐照透镜并且适于随意将所述配置辐照透镜的所述光透射外表面放置在鼻孔内邻近对象的鼻腔的内衬的固定位置和期望辐照方向；[0048]便携式控制器组件，其能够控制光能量通过所述对象的鼻组织从所述配置辐照透镜到活体大脑的至少一部分的按需递送，所述控制器组件包括：[0049](α)按需直流电流的便携式且可再生的电源，[0050](β)中央处理单元，其用于控制并导向这样的直流电流的流动，以及[0051](γ)与所述配置辐照透镜电通信的至少一个连接器，其用于直流电流从所述控制器组件到所述光生成单元的按需运送；[0052]将所述配置辐照透镜的透明外表面放置在鼻孔内邻近对象的鼻腔的内衬的期望固定位置处，使得由所述配置辐照透镜发射的光能量将穿透通过所述对象的鼻组织并且传递到活体大脑的至少一部分中；以及[0053]使所述定位的配置辐照透镜的所述光生成单元按需生成足以穿透通过所述对象的鼻组织并且传递到大脑中的具有从包括近红外红光波长和可见红光波长的组中选择的至少一个预选定波长、在预定能量强度并且针对预设时间持续时间的光能量，使得实现对大脑的至少一部分的神经刺激。[0054]本发明的第二方面是一种用于经由活哺乳动物的鼻腔执行对大脑的无创神经刺激治疗的可自我管理的按需系统，所述可自我管理的无创神经刺激系统包括：[0055]配置辐照透镜，所述配置辐照透镜包括[0056]便携式中空套管，所述便携式中空套管具有适合于在不对对象的呼吸能力造成实质性损害的情况下并且在不侵入活对象的鼻组织的情况下活体插入到鼻孔的鼻腔空间中的固定尺寸、大小被设置的内部空间体积以及外表面配置，所述便携式套管包括：[0057](i)光能量透射材料，其形成所述中空套管的所述配置外部表面的至少一部分，[0058](ii)至少一个光生成单元，其整体被容纳并被包含在所述中空套管的所述内部空间体积内，并且所述至少一个光生成单元能够按需生成足以穿透通过鼻组织并且传递到大脑中的具有从包括近红外红光波长和可见红光波长的组中选择的至少一个预选定波长、在预定能量强度并且针对预设时间持续时间的光能量，[0059]由此，所述配置辐照透镜能够在活体插入之后在任何期望方向上将当前第1页1 2 3 4 5 6