治疗甲单元的感染、疾病或病症的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉参考 本申请书要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/784, 065和2013年9月12 日提交的美国临时申请号61/877, 229的权益，其各自通过引用以其整体结合到本文中。
技术领域
[0002] 本文描述的主题涉及用于在指/趾甲下（甲的下方）治疗包括脚趾甲和手指甲的 感染、特别是真菌感染（甲癣）和甲银肩病在内的疾病或病症的组合物和方法。
[0003] 背景 甲感染是甲的常见疾病。甲癣，一种甲床、基质或甲板的真菌感染，是最常见的甲感染。 甲癣的主要临床特点是远端甲松离（甲板与甲床分离）、甲/趾下角化过度和营养不良的变 色甲。患甲癣的患者经常因其甲损形而感到尴尬，但感染不只是美容问题。其有时可能限 制活动度而间接减少外周循环，从而加重病况比如静脉停滞和糖尿病性溃疡。甲的真菌感 染还可扩散至身体的其它部位，有可能扩散至其他人。真菌感染可由皮肤癣菌（如红色发 癣菌（斤ri/Ari/a?)和 71. 引起，但还可由假丝酵母属 species)或非皮肤癣菌的霉菌如曲霉菌属 species)、Scopulariosis brevicaulis、镜刀菌属species)和柱霉属species)导致的感 染引起。
[0004]目前，口服抗真菌剂是治疗甲癣的支柱。例如，Sporono/胶囊（伊曲康唑） (JanssenPharmaceuticaProducts,L.P. ,Titusville,N.J.和OrthoBiotech Products,L.P·，Raritan,N.J·)、Lamisil?片（特比萘芬盐酸盐）（Novartis Pharmaceuticals,EastHanover,N.J. )、Diflucan?片和氣康挫（Pfizer,NewYork, N.Y.)是常见处方的抗真菌剂。但是，这些口服抗真菌产品伴随许多轻微的全身副作用比如 头痛、胃不适、皮疹和光过敏，以及严重的全身副作用比如心力衰竭和肝衰竭。虽然优选口 服抗真菌疗法，但严重副作用的风险通常超过治疗获益，药物-药物相互作用是许多患者 的问题。每天一个剂量达至少3个月或者每周给药1次达9至12个月的延长治疗方案也 导致患者对口服抗真菌疗法的依从性差。
[0005] 抗真菌剂的局部疗法是口服疗法的备选，局部溶液Penlac?指（趾）甲胶（环吡 酮溶液，8%)(DermikLaboratories,Berwyn,Pa.)经FDA批准用于局部治疗轻至中度 甲癣。但是，局部给药方式在除治疗轻度指甲单元感染以外很少有效，因为活性剂不能有效 地穿透甲。通过甲的化学或物理磨擦完成的局部疗法也大多不成功。局部抗真菌疗法通常 还涉及每天涂甲持续几个月，由此也存在依从性问题。局部甲治疗通常妨碍使用将另外用 于掩饰患病和/或损形甲板的甲化妆品/指（趾）甲油。
[0006] 据估计银肩病影响约2%人群。多达50%银肩病患者可具有甲受累（银肩病甲病 或甲银肩病），在银肩病患者一生中发病率达80-90%。估计5-10%银肩病患者存在无皮肤 受累的甲病。甲银肩病的常见特征包括凹陷（据估计在68%受累患者中存在）、甲松离（在 67%中）、指/趾甲下过度角化（在25%中）、油滴征（变色）、甲板起鳞和裂片形出血，后四 种伴随甲床受累。除了明显的美容问题以外，许多甲银肩病的患者，特别是当涉及手指甲 时，还遭受疼痛、丧失手灵巧度和触感下降。甲癣可另外与甲银肩病一起存在。
[0007] 已经以不同程度的成功用于治疗甲银肩病的药物包括皮质类固醇（如二丙酸倍 他米松、氯氟美松、曲安奈德）、维生素D类似物或衍生物（如卡泊三醇、卡泊三烯、他卡西 醇、骨化三醇）、类视黄醇（他扎罗汀、阿维A酯）、生物制剂（如英夫利昔单抗、阿达木单 抗）、抗代谢药比如5-氟尿嘧啶和免疫抑制剂/钙依赖磷酸酶抑制剂比如环孢霉素A和他 克莫司。局部用药具有受限的用途，因为药物可能穿不透甲板到达受累区域。特别是对于 涉及其中甲松离和指/趾甲下过度角化显著的甲床的银肩病，局部施用的抗银肩病剂具有 有限的进入受累的甲床的跨甲穿透。将皮质类固醇注射入甲床具有不同的使用结果。
[0008] 总之，甲单元疾病的治疗仍具有挑战性，仍然继续需要开发治疗甲单元疾病、特别 是需要在持续的时间段内将活性成分递送至甲单元的疾病的有效手段。另外需要将疼痛减 至最小的治疗。
[0009] 上述相关领域及其相关限制的实例旨在举例说明，并非排除性。在阅读本说明书 和研究附图后相关领域的其它限制对本领域技术人员而言将变得显而易见。
[0010] 简述 下文描述和举例说明的以下方面及其实施方案意在示例和举例说明，并非限制范围。
[0011] -方面，提供治疗甲单元的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，甲单元的病症 是感染比如真菌感染，比如甲癣。所述方法包含提供包含涂药器和含有活性剂比如抗真菌 剂或抗银肩病剂的组合物的装置；将涂药器在指/趾甲下插入；和在指/趾甲下沉积所述 组合物。
[0012] 在一个实施方案中，涂药器包含针和所述组合物置于针尖。在实施方案中，针具有 斜面尖端并且组合物至少部分置于斜面尖端。
[0013] 在另一个实施方案中，涂药器包含套管，它可具有钝的远端或尖端。在实施方案 中，将组合物置于套管内，套管可具有至少一个开口用于沉积组合物。在另一个实施方案 中，涂药器包含套管和大小上具有与套管相同或比其更高（更细）规数的针。在其它实施 方案中，使组合物从针沉积在指/趾甲下，而套管保持至少部分插入指/趾甲下。在其它实 施方案中，将套管从其指/趾甲下位置取出后，使组合物从针-套管涂药器的针部分沉积。 在其它实施方案中，将套管从其指/趾甲下位置取出的同时，使组合物从针-套管涂药器的 针部分沉积。
[0014] 在另一个实施方案中，所述方法还包含在插入涂药器之前，将针或套管放在甲的 外表面并在针或套管上放置深度标志以标记期望的插入深度。在一个实施方案中，将针或 套管放在甲的外表面以便斜面尖端或末端的远端接触甲弧影的远边，将深度标志放在针或 套管上的对齐甲下皮的地方。
[0015] 在又一个实施方案中，所述方法还包含在插入涂药器之前，将针或套管放在甲的 外表面上以便针或套管的远端大致对齐或刚好延伸出甲或甲床真菌感染或其它疾病指征 的最近侧的点，和将深度标志放在针或套管上的对齐甲下皮的地方。
[0016] 在还有另一个实施方案中，插入的步骤包含越过甲下皮并在甲板与甲床之间将针 或套管插入至少直至深度标志对齐甲下皮。在一些实施方案中，插入针或套管的步骤包含 在甲下皮上方及甲板下方插入，或者通过甲下皮及在甲板下方插入。在一些实施方案中，在 甲的侧褶与中线之间最高曲率中间的点处插入。
[0017] 在又一个实施方案中，插入的步骤包含在甲褶与甲板纵向中线之间的位置插入针 或套管。
[0018] 在其它实施方案中，所述方法还包含在插入之后和沉积之前，取出针或套管至甲 弧影远边与甲下皮之间的区域。
[0019] 在另一个实施方案中，重复提供、插入和沉积的步骤以在指/趾甲下放置后续组 合物。后续组合物可与第一沉积组合物相同或不同。后续组合物可沉积在与第一沉积组合 物相同或不同的位点。
[0020] 在另一个实施方案中，涂药器包含具有钝端和针的套管。插入步骤包含越过甲下 皮并在甲板与甲床之间将套管插入到期望的深度以在指/趾甲下间隙建立通道或间隙。越 过甲下皮插入套管在一些实施方案中可包括通过刺穿甲下皮在甲下皮上方或通过甲下皮 插入套管。通常取出套管，然后将针至少部分插入由套管形成的通道内至期望的深度。
[0021] 在一个实施方案中，组合物是固体组合物，在本文有时称为"植入物"，或是半固体 组合物或者采用溶液或液体形式的组合物。在实施方案中，组合物包含抗真菌剂或抗银肩 病剂。
[0022] 在一个实施方案中，固体或半固体组合物含有生物可降解聚合物。
[0023] 在另一个实施方案中，生物可降解固体组合物或植入物含有熔化温度（Tm)大于 甲床温度的聚合物。
[0024] 在另一个实施方案中，通过在至少约2周的时间内，或者在至少约4周的时间内侵 蚀或降解聚合物而释放抗真菌剂。
[0025] 在一个实施方案中，释放抗真菌剂以提供活性剂的初始爆发，接着是活性剂的延 长释放期。在一个实施方案中，延长释放期包含至少10天，优选2周，更优选至少4周。
[0026] 在另一个实施方案中，组合物含有分子量为1，000-8, 000道尔顿的聚乙二醇。在 还有另一个实施方案中，组合物含有分布在分子量为2, 000-5, 000道尔顿的聚乙二醇中的 抗真菌剂。在又一个实施方案中，组合物包含小于约40重量百分数的聚乙二醇。在另一个 实施方案中，组合物包含至少约60重量百分数的活性剂。在另一个实施方案中，组合物包 含约65-80重量百分数的活性剂。
[0027] 在一个实施方案中，抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐或特比萘芬游离碱。在另一个实 施方案中，抗真菌剂是萘替芬。在实施方案中，抗银肩病剂选自类固醇、维生素A或衍生物、 维生素D或衍生物、钙依赖磷酸酶抑制剂和抗代谢剂。
[0028] 在其它实施方案中，组合物包含液体载体。在一个实施方案中，液体载体是硅油。
[0029] 在一个实施方案中，液体组合物（溶液或混悬液）包含约0. 5-5重量百分数的抗 真菌剂。在优选实施方案中，抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐或特比萘芬游离碱。在另一个实 施方案中，抗真菌剂是萘替芬。
[0030] 在另一个实施方案中，活性剂是抗银肩病剂。在实施方案中，抗银肩病剂选自类固 醇、维生素A或衍生物、维生素D或衍生物、钙依赖磷酸酶抑制剂和抗代谢剂。
[0031] 在一个实施方案中，组合物是用于释放活性剂的立即释放组合物。在实施方案中， 组合物在给药后10分钟至2小时内释放活性剂。
[0032] 在又一个实施方案中，组合物是用于释放活性剂的延迟释放组合物。在一些实施 方案中，组合物在给药后释放活性剂达几天至几周。在另外的实施方案中，组合物在给药后 释放活性剂达2-4周。
[0033] 在实施方案中，甲单元的疾病或病症是表现侧边甲受累的甲癣。
[0034] 另一方面，提供治疗甲单元疾病或病症的给药方案。方案包含指/趾甲下给予第 一装置和第二装置，第一和第二装置各自含有生物可降解的聚合物基质和分散在基质中的 活性剂。接着，过一段时间后给予第三装置和任选第四装置，第三装置和任选