马来酸阿法替尼片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种马来酸阿法替尼片，同时还设及马来酸阿法替尼片的制备方法， 属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate，CAS:850140-73-7)又名N-[4-[(3-氯-4-氣苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氨-3-巧喃基]氧基]-6-哇挫嘟基]-4-(二甲基氨基)-2-下締酷 胺，分子式：C2边25CIFN5O3.2C化〇4，分子量718.1，烙点173 ± 7°C，解离常数地ai = 8.2 ± 0.1、 pKa2 = 5.0±0.1，分配系数Log P = 4.7(pH>9)、Log D = 3.8(pH7.4)，结构式如下：
[0003]
〇
[0004] 马来酸阿法替尼为白色或黄栋色粉末，成盐后极易溶于水，最优溶剂为DMS0,其次 为甲醇，对其他大多数溶剂的溶解度小于Img/ml;易溶于抑<6的缓冲溶液，具有抑依赖性 (原因在于碱基存在2个可离子化基团叔胺和奎宁环）。主要用于治疗表皮生长因子化GFR) 受体1突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种速释马来酸阿法替尼片，溶出15min>95%。
[0006] 同时，本发明还提供一种马来酸阿法替尼片的制备方法。
[0007] 为了实现W上目的，本发明所采用的技术方案是：
[000引马来酸阿法替尼片，由片忍和包裹在片忍外的薄膜包衣组成，片忍由W下质量份 数的原料制成:马来酸阿法替尼阿法替尼计)57~61份，无水乳糖170~180份，微晶纤维 素60~70份，交联聚维酬(交联聚乙締基化咯烧酬)30~36份，二氧化娃1.5~2.5份，硬脂酸 儀3~5份。
[0009] 优选的，片忍由W下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼阿法替尼计)59.12 份，无水乳糖175份，微晶纤维素65份，交联聚维酬(交联聚乙締基化咯烧酬)33份，二氧化娃 2份，硬脂酸儀4份。
[0010] 所述无水乳糖优选无水直压乳糖，粒度d90 ^ 67μπι。无水直压乳糖具有均一的粒度 分布，其颗粒为球状，休止角含35°，具有较好的流动性和混合性。无水直压乳糖比一水乳糖 有较高的固有溶解度，它能提高水分敏感型药品的稳定性和分散性，而且还可提高内在"溶 出"性能，特别对难溶性药物具有促进体内生物利用度的作用。
[0011] 所述微晶纤维素可采用？刖01、？化02、？化03、？刖05、？册01、？册02中任一种，优选 P册02,粒度d90含85μπι。微晶纤维素 P册02为可自由流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状 颗粒，颜色为白色或近白色，无臭、无味，具有流动快，密度高，崩解快的特点。
[0012] 交联聚维酬是片剂中常用的崩解剂，通常认为无毒，无刺激性，为水不溶性，可迅 速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向，湿法制粒时可分别于润 湿阶段和干燥阶段加入，运样可W更好的发挥毛细管作用和溶胀作用，有利于促进片忍的 崩解和药物溶出。
[0013] 二氧化娃一般认为是无毒无刺激的辅料，其小粒径和大比表面积使它具有期望的 流动性，运一特点可在许多过程中用来改善干粉的流动性，故该辅料常用于粉末直压及干 法制粒工艺。
[0014] 硬脂酸儀在片剂生产中主要作为润滑剂，性质稳定，通常认为口服无毒，用量一般 为0.25~5.0%，但用量若超过一定范围，其疏水性的性质会影响药物溶出时水分渗入片忍 内部的速度，能阻滞药物从固体剂型中溶出进而影响药物的溶出速度，因此在处方中尽可 能使用低的浓度。
[0015] 所述薄膜包衣采用W下质量份数的原料:薄膜包衣预混剂12~15份，水165~175 份。包衣增重为片忍质量的2 %~6 %。优选的，薄膜包衣预混剂13.5份，水169.1份;包衣增 重2%~4%，该增重对片忍的含量和含量均匀度影响不大。包衣增重过大会延缓水分进入 片忍，导致片忍崩解时间延长，溶出变慢。
[0016] 所述薄膜包衣预混剂优选欧己代愈，牌号：295Β680001(由上海卡乐康包衣技术有 限公司生产），成分为径丙甲纤维素、二氧化铁、聚乙二醇和聚山梨醋。
[0017] 马来酸阿法替尼片的制备方法，包括W下步骤：
[0018] 1)按照质量份数准确取各原料，先将马来酸阿法替尼、无水乳糖、微晶纤维素、交 联聚维酬、二氧化娃混合均匀，再加入硬脂酸儀混合均匀，压片，得到片忍；
[0019] 将薄膜包衣预混剂加入水中，混合均匀，得到包衣液；
[0020] 2)取包衣液对片忍包衣，即得。
[0021] 步骤1)中马来酸阿法替尼的粒径d90 < 33μπι，水分< 1.0 %。
[0022] 步骤1)中第一、二次混合均在混合机(型号如SY化0Ξ维运动混合机）中进行，混合 频率25~35化(优选30化），第一次混合20~30min，第二次混合5~lOmin。
[0023] 步骤1)中压片在压片机(型号如ZPW旋转压片机）中进行，功率4kW，压力50~120N; 优选80~100N。
[0024] 步骤2)中包衣在包衣机(小试如采用BY300糖衣锅，中试采用BG1-5高效包衣机）中 进行，片床溫度35~45°C，包衣增重2 %~4 %。
[00巧]本发明的有益效果：
[00%]本发明中马来酸阿法替尼片由片忍和包裹在片忍外的薄膜包衣组成，片忍由原料 药马来酸阿法替尼与辅料无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酬、二氧化娃、硬脂酸儀制成，其 中无水乳糖、微晶纤维素为填充剂，交联聚维酬为崩解剂，二氧化娃为助流剂，硬脂酸儀为 润滑剂，薄膜包衣采用市售薄膜包衣预混剂，该片剂具有速释特性，溶出15min>95%，且质 重稳走。
[0027]本发明中马来酸阿法替尼片的制备工艺简单、操作简便，适于规模化生产应用。
【附图说明】
[002引图1为实施例4中阿法替尼片与专利文献中40mg剂量BIBW 2992片在抑4.0缓冲液 中的溶出曲线；
[0029] 图2为实施例4中阿法替尼片与BIBW 2992片在抑6.8缓冲液中的溶出曲线；
[0030] 图3为实施例4中阿法替尼片与BIBW 2992片在O.lmol/L肥1溶液中的溶出曲线；
[0031] 图4为实施例4中阿法替尼片与BIBW 2992片在水介质中的溶出曲线；
[0032] 图5为试验例中采用处方1~3的阿法替尼片与BIBW 2992片溶出度结果对比；
[0033] 图6为采用处方4~5的阿法替尼片与BIBW 2992片溶出度结果对比。
【具体实施方式】
[0034] 下述实施例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
[0035] 实施例1
[0036] 本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片忍和包裹在片忍外的薄膜包衣组成，片忍 由W下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼阿法替尼计，粒径d90<33ym，水分< 1.0%)57份，无水直压乳糖180份，微晶纤维素 PH105 60份，交联聚维酬36份，二氧化娃1.5 份，硬脂酸儀5份;薄膜包衣采用W下质量份数的原料:薄膜包衣预混剂12份，水165份。
[0037] 马来酸阿法替尼片的制备方法，包括W下步骤：
[0038] 1)按照质量份数准确取各原料，先将马来酸阿法替尼、无水直压乳糖、微晶纤维素 P册02、交联聚维酬、二氧化娃混合20min，混合频率30化，再加入硬脂酸儀，混合lOmin，在压 力100N下压片，得到片忍；
[0039] 将薄膜包衣预混剂缓慢加入水中，边加边揽拌，揽拌60min后高速剪切5min，得到 包衣液；
[0040] 2)取包衣液对片忍包衣，控制片床溫度40°C，包衣增重4%，即得。
[0041 ] 实施例2
[0042] 本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片忍和包裹在片忍外的薄膜包衣组成，片忍 由W下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼阿法替尼计，粒径d90<33ym，水分< 1.0%)61份，无水直压乳糖170份，微晶纤维素?册0170份，交联聚维酬30份，二氧化娃2.5 份，硬脂酸儀3份;薄膜包衣采用W下质量份数的原料:薄膜包衣预混剂15份，水175份。
[0043] 马来酸阿法替尼片的制备方法，包括W下步骤：
[0044] 1)按照质量份数准确取各原料，先将马来酸阿法替尼、无水直压乳糖、微晶纤维素 P册02、交联聚维酬、二氧化娃混合30min，混合频率30化，再加入硬脂酸儀，混合5min，在压 力80N下压片，得到片忍；
[0045] 将薄膜包衣预混剂缓慢加入水中，边加边揽拌，揽拌60min后高速剪切5min，得到 包衣液；
[0046] 2)取包衣