美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦缓释胶囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及美沙拉秦药物制剂技术领域，尤其设及一种美沙拉秦缓释微丸及其制 备方法和美沙拉秦胶囊。
【背景技术】
[0002] 炎症性肠病（I抓)是一种慢性且易复发的肠道炎性疾病，狭义上可分为溃瘍性结 肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。溃瘍性结肠炎是一种常见非特异性慢性炎性疾病，发病于结肠 黏膜，症状主要为腹痛、腹泻，并发结肠癌危险性高，病程20年的癌发率达5%~10%。该病 的发病机制不明，现已被世界卫生组织列为现代难治病之一。克罗恩病又称为节段性肠炎 或肉芽肿性肠炎，该病在整个胃肠道的任何部位均可发生，最常见于小肠和末端回肠。目前 该病尚无根本的治愈方法，且伴随多种并发症，需手术治疗，术后复发率高。不管是溃瘍性 结肠炎还是克罗恩病，都可W发生于任何年龄阶段，但多见于20~40岁，亦可见于儿童和老 年。运两种疾病在发达国家及城市的发病率高于农村，且其发病率还在不断升高。另外，运 两种病有可能同时发生在同一个人身上;并且患有炎症性肠病的病人的病变部位会发生扩 散或蔓延。因此，如何有效治疗I抓已经成为现代医学的一个重要问题。
[0003] 目前，主要使用美沙拉秦等药物对im)患者进行治疗。美沙拉秦(或美沙拉嗦），又 名5-氨基水杨酸（可简写为5-ASA)，是用于治疗炎症性肠病的传统药物柳氮横胺化晚 (SASP)的有效成分。因美沙拉秦与SASP相比具有疗效高、不良反应少等优点，其已成为临床 上治疗轻中度溃瘍性结肠炎的一线药物和治疗克罗恩病的有效药物。美沙拉秦对肠壁的炎 症有显著的抑制作用，主要通过抑制前列腺素的分泌W及白Ξ締和自由基的产生而达到抗 炎作用;美沙拉秦是与病变部位的粘膜相互作用从而达到抑制作用，运种是局部作用，不是 全身作用，不会进入血液循环。临床治疗学认为炎症性肠病是无法根治的，需反复治疗或维 持治疗，美沙拉秦制剂在IBD临床治疗中已成为不可缺少的药物品种。国外临床研究表明， 选用美沙拉秦等氨基水杨酸类药物进行I抓治疗维持，可使复发率减少至25%。
[0004] 根据研究现状，5-氨基水杨酸制剂的种类主要包括美沙拉秦肠溶片、美沙拉秦肠 溶颗粒剂和美沙拉秦控释胶囊剂等。目前市售的运些制剂针对的疾病都是溃瘍性结肠炎和 克罗恩病两种，且越来越针对于溃瘍性结肠炎，大多为结肠定位制剂。但是对于发病部位最 常见于小肠和末端回肠的克罗恩病，现有的美沙拉秦制剂的释药效果有待改善。
【发明内容】
[000引有鉴于此，本申请提供一种美沙拉秦缓释微丸及其制备方法和美沙拉秦缓释胶 囊，本发明提供的美沙拉秦缓释胶囊能在胃肠道更好地缓释药物，利于溃瘍性结肠炎和克 罗恩病的治疗。
[0006] 本发明提供一种美沙拉秦缓释微丸，包括：
[0007] 含药丸忍，所述含药丸忍包括5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂；
[0008] 包裹在所述含药丸忍上的缓释包衣层，所述缓释包衣层由包括乙基纤维素的物料 制成；
[0009] 包裹在所述缓释包衣层上的肠溶包衣层，所述肠溶包衣层包括肠溶材料和加工助 剂，所述肠溶材料为甲基丙締酸和丙締酸乙醋共聚物。
[0010] 优选地，所述粘合剂选自径丙甲纤维素、聚维酬和淀粉中的一种或多种。
[0011] 优选地，W质量分数计，所述含药丸忍包括55 %~85 %的5-氨基水杨酸、15%~ 45 %的微晶纤维素和3 %~10 %的粘合剂。
[0012] 优选地，所述缓释包衣层由乙基纤维素水分散体制成。
[0013] 优选地，所述缓释包衣层使含药丸忍增重1%~10%。
[0014] 优选地，所述加工助剂包括抗粘剂和增塑剂中的一种或多种。
[0015] 优选地，所述抗粘剂为滑石粉;所述增塑剂为巧樣酸Ξ乙醋。
[0016] 优选地，所述肠溶包衣层使美沙拉秦缓释微丸增重8%~20%。
[0017] 本发明提供一种美沙拉秦缓释微丸的制备方法，包括W下步骤：
[0018] 将5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂混合，经挤出滚圆工艺，得到含药丸忍；
[0019] 采用包括乙基纤维素的物料，在所述含药丸忍上包裹缓释包衣层；
[0020] 采用肠溶材料和加工助剂在缓释包衣层上包裹肠溶包衣层，得到美沙拉秦缓释微 丸;所述肠溶材料为甲基丙締酸和丙締酸乙醋共聚物。
[0021] 本发明还提供一种美沙拉秦缓释胶囊，所述美沙拉秦缓释胶囊中包括上文所述的 美沙拉秦缓释微丸。
[0022] 与现有技术相比，本发明提供的美沙拉秦缓释微丸依次包括含药丸忍、缓释包衣 层和肠溶包衣层;其中，所述含药丸忍包括5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂;所述缓释 包衣层由包括乙基纤维素的物料制成;所述肠溶包衣层包括甲基丙締酸和丙締酸乙醋共聚 物W及加工助剂。在本发明中，所述含药丸忍处方简单，载药量高;所述含药丸忍包裹缓释 包衣层，可使其在肠道部位缓慢释药，达到小肠化释药50 %左右，结肠释药50 %左右，有利 于溃瘍性结肠炎和克罗恩病的治疗。并且，本发明包裹肠溶包衣层，可减小5-ASA在胃部的 释放(释放率<2%)，降低药物对胃部的刺激。本发明利用抑依赖型与时间依赖型两种释药 机制联合，达到理想的释药曲线，提高了释药位置的准确性。
[0023] 本发明提供的美沙拉秦缓释胶囊包括所述美沙拉秦缓释微丸，能在胃肠道更好地 缓释药物，利于溃瘍性结肠炎和克罗恩病的治疗。
【附图说明】
[0024] 图1为实施例2所得美沙拉秦缓释胶囊的释药曲线图；
[0025] 图2为实施例1~3所得美沙拉秦缓释胶囊的释药曲线图；
[0026] 图3为填充剂筛选比较过程中根据处方1所得微丸的照片；
[0027] 图4为填充剂筛选比较过程中根据处方2所得微丸的照片；
[0028] 图5为填充剂筛选比较过程中根据处方3所得微丸的照片；
[0029] 图6为填充剂筛选比较过程中根据处方4所得微丸的照片；
[0030] 图7为填充剂筛选比较过程中根据处方5所得微丸的照片；
[0031 ]图8为采用6%HPMC E15制得的药物骨架丸忍的照片；
[0032]图9为本发明所得制剂与化ntasa在P册.8PBS中的释药曲线对比；
[0033] 图10为本发明所得制剂与化ntasa在肥.8PBS中的释药曲线对比；
[0034] 图11为不同缓释包衣增重的释药曲线图；
[003引图12为缓释包衣添加致孔剂的释药曲线图。
【具体实施方式】
[0036] 下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例 仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技 术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0037] 本发明提供了一种美沙拉秦缓释微丸，包括：
[0038] 含药丸忍，所述含药丸忍包括5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂；
[0039] 包裹在所述含药丸忍上的缓释包衣层，所述缓释包衣层由包括乙基纤维素的物料 制成；
[0040] 包裹在所述缓释包衣层上的肠溶包衣层，所述肠溶包衣层包括肠溶材料和加工助 剂，所述肠溶材料为甲基丙締酸和丙締酸乙醋共聚物。
[0041 ]本发明提供的美沙拉秦缓释微丸包括含药丸忍，且其上包裹缓释衣、肠溶衣，在胃 肠道可达到理想的释药曲线，且释药位置更准确。
[0042] 本发明提供的美沙拉秦缓释微丸包括含药丸忍，其包括5-氨基水杨酸、微晶纤维 素和粘合剂。在本发明中，所述含药丸忍的粒径优选为20~30目；即粒径优选为0.6mm~ 0.9mm，属于微丸制剂。与其他药物剂型相比，微丸是一种新型的多元给药系统，具有许多优 点：1)不受食物输送节律的影响，个体差异小;2)流动性好，服用后可广泛分布在胃肠道内， 局部刺激性小;3)不会因个别小丸在制备上的失误或缺陷而对整体制剂的释药行为产生较 大影响;4)可将几种不同释药机制的微丸填充于一粒胶囊或者压成片剂，W达到理想效果。
[0043] 本发明所述含药丸忍主要包括5-氨基水杨酸、微晶纤维素和粘合剂，该药物素丸 的处方简单，载药量高。其中，所述5-氨基水杨酸为主要活性成分;所述微晶纤维素为填充 剂;所述粘合剂优选自径丙甲纤维素化PMC)、聚维酬(PVP)和淀粉中的一种或多种，更优选 为径丙甲纤维素或聚维酬。本发明对所述填充剂和粘合剂的来源没有特殊限制，采用市售 产品即可，如填充剂可为微晶纤维素101、微晶纤维素301、微晶纤维素302,优选采用微晶纤 维素30UMCC 301);粘合剂可为PVP k30、HPMC E15、HPMC E6。
[0044] 本发明所述含药丸忍中的辅料还可包括稀释剂和润湿剂等中的一种或多种，但优 选辅料仅含微晶纤维素和粘合剂，较简单易行、效果好。
[004引在本发明的实施例中，W质量分数计，所述含药丸忍包括55%~85 %的5-氨基水 杨酸、15 %~45 %的微晶纤维素和3 %~10 %的粘合剂。所述含药丸忍优选包括60 %~80 % 的5-氨基水杨酸，更优选包括65%~75%的5-氨基水杨酸。所述含药丸忍优选包括20%~ 40%的微晶纤维素，更优选包括25%~35%的微晶纤维素。在本发明的具体实施例中，美沙 拉秦、微晶纤维素和粘合剂的质量比可为2