与合适的碱反应而形成的那些，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或胆碱盐。在药物开发 过程中，现在盐的选择已经是常用的标准操作，如H. Stahl和C.G Wermuth在他们的手册中 所教导的那样[9]。
[0040] 本文所用的术语"前药"是指本发明的API的任何官能衍生物(或前体），其在当被 给药到生物系统中时，由于例如自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应而 生成所述API。前药通常为非活性的，或者活性低于其所产生的药物，并可用于例如改善药 物的物理化学性质、使药物靶向具体的组织、改善药物的药代动力学和药效学性质和/或减 少不期望的副作用。可用于前药设计的一些常见官能团包括但不限于羧基、羟基、胺基、磷 酸酯基/膦酸酯基和羰基。通过这些基团的修饰而产生的有代表性的前药包括但不限于酯、 碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和磷酸酯。选择合适的前药的具体技术教导属于公知常识[10-13]。此外，前药的制备可通过本领域技术人员已知的常用方法来进行。在关于该问题的很 多综述中都描述了可用于合成其它前药的方法[11，14-18]。例如,ChemID plus Advance数 据库（网址：chem .sis.nlm.nih.gov/chemi dp Ius/)中所列的普阿氯芬（arbac Iofen placarbil)是巴氯芬的一种已知前药[19,20]，其可在本发明的组合物中代替巴氯芬使用。 在Hanafi等人，2011[21]中给出了巴氯芬的其它前药的具体实例，具体为巴氯芬酯和巴氯 芬酯氨基甲酸酯。可在以下专利申请中发现巴氯芬的其它前药：W0201 0/102071、 US2009197958、TO2009/096985、TO2009/061934、W02008/086492、US2009216037、TO2005/ 066122、1^2011021571、恥2003/077902和恥2010/120370。
[0041] 术语:化合物的"衍生物"包括任何与所述化合物在功能上和/或结构上相关的分 子，如该化合物的酸、酰胺、酯、醚、乙酰化变体、羟基化变体或烷基化(Cl -C6)变体。术语衍 生物还包括缺失上述一种或多种取代基的结构相关的化合物。化合物的优选衍生物为通过 已知方法确定的与所述化合物具有较大相似程度的分子。可在很多数据库中找到类似化合 物以及它们与母体分子的相似性指数，如PubChem(http: //pubchem · ncbi · nlm· nih · gov/ search/)或DrugBank(http: //www. drugbank. ca/)。在更优选的实施方案中，相对于母体药 物，衍生物应具有大于0.4的Tanimoto相似性指数，优选大于0.5，更优选大于0.6，甚至更优 选大于O^ c3Tanimoto相似性指数被广泛用于测量两种分子之间的结构相似程度。Tanimoto 相似性指数可通过软件计算，如Small Molecule Subgraph Detector[22,23]，其可通过网 络获得(http ://www. ebi · ac .uk/thornton-srv/sof tware/SMSD/)。术语"衍生物"还包括所 述API的任何代谢产物，即保留母体药物至少部分活性的经修饰或经加工的药物。
[0042]尤其优选的API为(RS)巴氯芬、D-山梨醇和纳曲酮盐酸盐。
[0043]缓冲液
[0044] 如上所述，本发明的药物组合物将API在合适的缓冲液中组合。发明人的确发现了 能够使三种高度不同浓度的不同API在单一口服溶液中组合同时保留其稳定性和安全性的 具体缓冲液条件。更具体地，本发明显示了合适的缓冲液应具有4和7之间的pH，更优选4和6 之间，甚至更优选4.5和5.5之间。此外，发明人意想不到地发现，当这些成分在乙酸盐或柠 檬酸盐缓冲液中配制时可获得良好的稳定性和均质溶液。最重要的是，该制剂即使在缺乏 防腐剂的情况下也不易于被微生物污染(如细菌污染）。
[0045] 在这方面，本发明的优选主题涉及液体溶液形式的药物组合物，其适合口服摄取， 包含：
[0046]-巴氯芬、山梨醇和纳曲酮；
[0047] -pH在4和7之间的柠檬酸盐或乙酸盐缓冲溶液;和 [0048]-任选地，防腐剂和/或调味剂。
[0049]如实验部分中举例说明的那样，本发明的液体溶液允许根据主要的国家卫生局的 指导保持API的稳定性。本发明的液体制剂允许API均匀分散，不易于被微生物污染，并对每 种API都显示出良好的稳定性。
[0050] 在优选的实施方案中，所选择的乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液具有4.5和5.5之间的 pH，或其pH落入4.5至5.5之间。
[0051] 在更优选的实施方案中，所选择的乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液具有约5.5的pH。
[0052] 令人惊讶的是，实验结果显示，与其它缓冲液相比（如磷酸盐），乙酸盐或柠檬酸盐 缓冲液带来了高稳定性、无污染或低污染以及该三种API的高度均匀的液体制剂。本发明的 组合物，尤其是具有乙酸盐缓冲液的组合物，高度稳定，且即使在不存在防腐剂的情况下也 能抵抗微生物污染。更具体地，发明人还观察到对包含了乙酸盐缓冲液作为载体以满足稳 定性条件的溶液来说，不需要任何防腐剂。
[0053] 在这方面，本发明的具体主题涉及液体溶液形式的药物组合物，其适合口服摄取， 包含：
[0054]-巴氯芬、山梨醇和纳曲酮；
[0055] -pH在4和7之间的乙酸盐缓冲液，优选pH在4.5和5.5之间；和 [0056]-任选地，调味剂。
[0057] 通常，该组合物无防腐剂。更优选地，该组合物无对羟基苯甲酸酯（尼泊金)化合 物。
[0058] 因此，在具体的实施方案中，该组合物尤其适用于儿童。
[0059] 在另一具体实施方案中，该不含对羟基苯甲酸酯的组合物以单位剂量包装。该单 位剂型包含该组合物的每日治疗剂量的1、1/2、1/3或1/4。在优选的实施方案中，单位剂型 包含每日治疗剂量的一半。
[0060] 该组合物的组分可以不同的浓度或相对比例使用，可由技术人员调整。
[0061] 在一个实施方案中，巴氯芬和纳曲酮以2和20之间的巴氯芬/纳曲酮的相对重量比 存在，优选5和10之间，更优选约8.6。
[0062]在优选的实施方案中，山梨醇和纳曲酮以100和500之间的山梨醇/纳曲酮的相对 重量比存在，优选200和400之间，更优选约300。
[0063]在优选的实施方案中，巴氯芬、山梨醇和纳曲酮以χ/y/l的巴氯芬/山梨醇/纳曲酮 的相对重量比存在于溶液中，其中X为2和20之间，优选5和10之间，更优选约8.6,且y为100 和500之间，优选200和400之间，更优选约300。
[0064]在这方面，本发明的主题是溶液形式的药物组合物，其以χ/y/l的巴氯芬/山梨醇/ 纳曲酮的相对重量比包含巴氯芬、山梨醇和纳曲酮，其中X在2和20之间，优选在5和10之间， 且更优选约8.6，且y在100和500之间，优选200和400之间，更优选约300。
[0065]在另一实施方案中，纳曲酮以1和200yg/mL之间的最终浓度存在于溶液中，优选10 和100yg/mL之间。
[0066]在具体的实施方案中，纳曲酮浓度为约7yg/mL。
[0067] 在另一具体实施方案中，纳曲酮浓度为约14yg/mL。
[0068] 对儿科应用来说，基于该低剂量(即等于约7或14yg/mL的纳曲酮浓度)的组合物尤 其感兴趣。因此，在具体的实施方案中，该组合物尤其适合儿科制剂。
[0069]在优选的实施方案中，纳曲酮浓度为约70yg/mL。
[0070] 在另一优选的实施方案中，纳曲酮浓度为约140yg/mL。
[0071] 在具体的实施方案中，本发明溶液中载体如乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液的浓度为 0.2M〇
[0072] 在更具体地实施方案中，本发明的溶液不含任何对羟基苯甲酸酯化合物，并包含： [0073]-相对重量比分别为约8.6/300/1的巴氯芬、山梨醇和纳曲酮作为活性成分;和 [0074] -pH约5.5的乙酸盐缓冲液作为载体;和
[0075]-任选地，调味剂。
[0076] 尽管缺乏关于对羟基苯甲酸酯的任何潜在毒性的科学证据，但由于优选不含对羟 基苯甲酸酯的组合物，因此该组合物尤其有利。
[0077] 防腐剂
[0078] 根据剂量和/或缓冲液的pH和/或性质，可能希望向组合物中加入防腐剂以进一步 增加其稳定性。
[0079]防腐剂可选自可药用防腐剂，如对羟基苯甲酸酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、 苯甲酸、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、抗坏血酸钙、丙酸钙、山梨酸钙、辛酸、硫代二丙酸 二月桂酯、异抗坏血酸、愈创树脂、谷胱甘肽、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钾、山梨酸钾、丙酸、没 食子酸丙酯、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、丙酸钠、山梨酸钠、亚硫酸 钠、山梨酸、氯化亚锡、二氧化硫、硫代二丙酸和/或生育酚。
[0080]因此，在一个实施方案中，本发明涉及包含以下成分的溶液：
[0081 ]-巴氯芬、山梨醇和纳曲酮作为活性成分；
[0082] -pH为4和7之间，或落入4和7之间的乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液，优选pH为4.5和5.5 之间或落入4.5和5.5之间；和 [0083]-至少一种防腐剂。
[0084]更具体地，加入至少一种对羟基苯甲酸酯化合物已被证明有效地阻碍了微生物生 长，这对于液体口服制剂来说尤其有利。该至少一种对羟基苯甲酸酯化合物可选自对羟基 苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸 异丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其任意盐。尤其优选对羟基苯甲酸甲酯钠 和对羟基苯甲酸丙酯钠。
[0085]因此，在一个实施方案中，本发明涉及包含以下成分的溶液：
[0086]-巴氯芬、山梨醇和纳曲酮作为活性成分；
[0087] -pH为4和7之间，或落入4和7之间的柠檬酸盐缓冲液，优选pH为4.5和5.5之间或落 入4.5和5.5之间；和
[0088]-至少一种对羟基苯甲酸酯。
[0089] 在另一实施方案中，本发明涉及包含以下成分的溶液：
[0090] -巴氯芬、山梨醇和纳曲酮作为活性成分；
[0091] -PH为4和7之间，或落入4和7之间的乙酸盐缓冲液，优选pH为4.5和5.5之间或落入 4.5和5.5之间；和