[0092]-至少一种对羟基苯甲酸酯。
[0093] 在具体的实施方案中，该至少一种对羟基苯甲酸酯化合物为对羟基苯甲酸甲酯 和/或对羟基苯甲酸丙酯。在更具体地实施方案中，该至少一种对羟基苯甲酸酯化合物为对 羟基苯甲酸甲酯钠和/或对羟基苯甲酸丙酯钠。该对羟基苯甲酸甲酯钠和/或对羟基苯甲酸 丙酯钠可分别以约〇.18%w/v和约0.02%w/v的浓度使用。如在实验部分中所举例说明的那 样，发明人发现了稳定的溶液，其中在远低于欧洲药品管理局指导的安全剂量的对羟基苯 甲酸酯浓度下（即166mg/天的对羟基苯甲酸甲酯和50mg/天的对羟基苯甲酸丙酯[24 ])，API 不易于降解。这对于在儿童中使用或在终生治疗/慢性病治疗来说尤其感兴趣。
[0094] 然后，在一个实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的剂量分别低 于166mg/天和50mg/天。
[0095] 在优选的实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的剂量分别低于 80mg/天和 25mg/天。
[0096] 在更优选的实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的剂量分别为约 18mg/天和 2mg/天。
[0097] 在甚至更优选的实施方案中，本发明的组合物不含对羟基苯甲酸酯。
[0098] 调味剂
[0099] 在具体的实施方案中，本发明的组合物进一步包含至少一种香料或调味剂。该试 剂可掩盖API和/或其它化合物(如缓冲剂）的味道，并促进口服摄取。调味剂可提取自天然 来源，如来自花、果实或根的精油，或人工合成。可使用多种可药用调味剂。优选的调味剂不 干扰API的定量，且不损害本发明制剂的稳定性。香料应根据其掩盖不适口味道的能力而调 整。调味剂可选自可药用香料，如香草醛、乙酸异戊酯、乙醛、乙偶姻、乌头酸、茴香脑、苯甲 醛、正丁酸、D-或L-香芹酮肉桂醛、柠檬醛、癸醛、二乙酰、乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙基香草醛、 丁子香酚、香叶醇、乙酸香叶酯、三丁酸甘油酯、柠檬烯、沉香醇、乙酸芳樟酯、L-苹果酸、邻 氨基苯甲酸甲酯、3-甲基-3-苯基缩水甘油酸、乙酯或胡椒醛。优选的调味剂为香草醛或乙 酸异戊酯(香蕉油）。
[0100] 本发明优选的溶液因此包含：
[01 01 ]-巴氯芬、山梨醇和纳曲酮作为活性成分；
[0102] -pH为4和7之间或落入4和7之间的乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液作为载体，更优选pH 为4.5和5.5之间或落入4.5和5.5之间；
[0103] -任选地至少一种防腐剂;和
[0104]-调味剂，优选选自香草醛或乙酸异戊酯。
[0105] 当使用乙酸盐缓冲液作为载体时，尤其优选乙酸异戊酯。乙酸异戊酯的优选浓度 为0.1至2.0mg/mL之间，且更优选约0.4mg/mL。
[0106] 因此，根据本发明的更优选的溶液包含：
[0107] -巴氯芬、山梨醇和纳曲酮作为活性成分，优选其分别的相对重量比为约8.6/300/ 1；
[0108] -PH落入4和7之间的乙酸盐缓冲液作为载体，优选pH落入4.5和5.5之间；和 [0109]-乙酸异戊酯，浓度优选落入0.1和2. Omg/mL之间。
[0110]在下表2中详细描述了本发明组合物的具体实例。
[0113] 其它化合物
[0114] 根据本领域技术人员所确定的需求，可向本发明的制剂中加入与口服药物制剂相 容的其它化合物。其可为，例如，至少一种其它相容的药物或膳食补充品、其它相容的赋形 剂，如糖或增甜剂、着色剂、抗氧化剂、粘度调节剂、增味剂、共溶剂或防腐剂。
[0115]例如，增甜剂或糖可选自：右旋糖、甘油、麦芽糖醇、甜菊糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、 纽甜、乙酰舒泛钾、和/或糖精。根据向溶液中加入的糖的量，可获得糖浆，当溶液被特别配 制为用于儿童时，其可被认为是有利的制剂。
[0116] 着色剂的实例为E 102(酒石黄）、E 103(Chrysoine S)、E 104(喹啉黄）、E 105(耐 晒黄AB)、E 110(橙黄S、夕照黄FCF)、E 111(橙色GGN)、E 120(胭脂虫红、胭脂红酸）、E 122 (偶氮玉红、酸性红）、E 123(苋菜红）、E 124(胭脂虫红A、丽春红4R)、E 125(猩红GN)、E 126 (丽春红6R)、E 131(专利蓝V)、E 132(靛蓝胭脂红）、E 141(叶绿素和叶绿酸的铜络合物）、E 151(亮黑BN、黑色PN)、E 152(黑色7984)、E 153(脱色炭（Carbo medicinalis vegetalis) (木炭））、E 160(a)、（a_胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素 ）、E 160(b)(胭脂树橙和降红木素 (胭脂树、胭脂树红））、E 162(甜菜红、甜菜苷）、E 171(二氧化钛）、E 172(铁的氧化物和氢 氧化物）、或E 181(烧赭石）。
[0117] 在一个实施方案中，本发明涉及制备上述组合物的方法，包括提供巴氯芬、山梨醇 和纳曲酮并在pH落入4和7之间的柠檬酸盐或乙酸盐缓冲液中的溶液中将所述活性成分混 合。该方法可进一步包括向溶液中加入一种或多种其它试剂，具体如防腐剂和/或调味剂。 该组合物还可进一步包含其它活性剂。
[0118]制备本发明组合物的具体方法包括以下步骤：
[0119] i)通过以下步骤制备溶液：
[0120]-分配约20%的所需最终体积的乙酸盐缓冲液(如0.17M);
[0121 ]-然后溶解对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠；
[0122] -然后加热至45_55°C，优选约50°C，同时搅拌直至溶解；
[0123] -然后冷却至约25_35°C，通常约30°C;
[0124] ii)通过以下步骤制备另一溶液：
[0125] -分配约70%的所需最终体积的乙酸盐缓冲液(如0.17M);
[0126] -然后加入山梨醇、纳曲酮和巴氯芬；
[0127] -然后混合直至溶解；
[0128] iii)将步骤i)和ii)中获得的溶液混合，优选轻轻搅动5分钟；
[0129] iv)向步骤iii)中获得的溶液中加入调味剂(如香蕉香料），并混合直至溶解；
[0130] V)如果需要，用50 % w/w NaOH溶液或冰醋酸(>99.0 % )将pH调至5.4至5.6;和
[0131] vi)用乙酸盐缓冲液(如，0.17M)补足至最终体积。
[0132] 制备本发明组合物的另一合适的方法包括以下步骤：
[0133] i)分配总批量所需的水的约90% ;
[0134] ii)任选地加入对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠，然后混合直至溶解； [0135] i i i)加入三水合乙酸钠和冰醋酸，然后混合直至溶解；
[0136] iv)加入山梨醇、纳曲酮和巴氯芬；
[0137] V)加入乙酸异戊酯，然后混合直至溶解；
[0138] vi)如果需要，用50%w/w NaOH溶液或冰醋酸(>99.0% )将pH调至5.4至5.6;和
[0139] vii)用水补足重量。
[0140] 该组合物可被包装在任何合适的装置或容器中，如烧杯、瓶、玻璃或塑料的单剂量 容器，如棒状包装、试管、安瓿等，通常在无菌条件下进行。更常见的，本发明的药物制剂在 "患者包(patient pack)"中向患者开处方，其中该患者包包含几个给药单元或其它用于给 药计量的单位剂量的装置(means)，以在单一包装中用于不同的治疗期，该包装通常为泡罩 包装。已显示加入包装说明书改善了患者对医嘱的顺应性。患者包包括几组单剂量药囊或 安瓿，其包含合适量的此处所公开的液体制剂。
[0141]或者，它们可在作为瓶的较大容器中提供，然后本发明还涉及包含了含有此处所 公开的任何液体制剂的瓶子、帽和/或吸量管或吸量管-帽系统、以及任选地说明书的药物 试剂盒。
[0142]可使用任何对储存以及使用要求来说方便的材料制造瓶子，包括聚合物、金属和 玻璃等。重要的是，瓶子的材料不干扰本文公开的液体制剂的成分。在一个实施方案中，其 由玻璃制造。为了保护API免受光引发的降解，优选的实施方案包括琥珀色玻璃瓶。
[0143]瓶子的容积可被调整为在一定周期内需要给药的体积，而在这段周期内此处所公 开的液体制剂是稳定的。例如，在打开后(该打开是与每天两次5mL给药相关)稳定10天的溶 液可储存在约IOOmL的瓶子中。本领域技术人员将根据此前的建议将瓶子的体积调整至所 需体积。
[0144] 吸量管由玻璃、塑料或任何方便此处公开的液体溶液的使用和储存的材料制造。 可标刻吸量管以帮助液体溶液的给药。在一个实施方案中，吸量管为5mL的标刻的吸量管。
[0145] 帽（或封闭物）为任何用于关闭合适形状的开口的制品。其包括但不限于，儿童保 护封闭物、防水封闭物、与吸量管相关的帽、固体帽、塑料或聚合物帽。在一个实施方案中， 将该帽在瓶子顶部旋紧，或与瓶子的顶部联锁。
[0146] 为了瓶-帽或瓶-吸量管-帽或瓶-吸量管或吸量管-帽系统的紧密，可能需要密封 元件。该元件可以其自身提供，并进一步在瓶颈中装配，或沿吸量管装配，或于帽中装配，或 者其可被事先根据瓶、帽或吸量管进行调整。
[0147] 本发明还涉及多部分试剂盒，其包括含有四瓶此处所公开的液体制剂和四个用于 取出所需量的液体制剂的吸量管和/或说明书的包装。
[0148] 在另一方面，本发明涉及允许现场制备本发明的溶液的多部分试剂盒。
[0149] 在优选的方面，本发明涉及包括几个单位剂量的多部分试剂盒，该单位剂量如安 瓿、棒状包装、试管等。对于重复给药来说，这些单位剂量尤其感兴趣。该单位剂型包含组合 物的每日治疗剂量的1、1/2、1/3或1/4。在另一实施方案中，单位剂型包含该组合物每日治 疗剂量的一半。
[0150] 本发明的药物组合物可用于哺乳动物受试者中，优选人类受试者，以用于治疗任 何该组合有效的疾病，尤其是神经系统疾病(如CMT(特别是CMT1A)、神经性疼痛、药物或酒 精戒断反应和帕金森病）。它们尤其更适于治疗CMT。
[0151] 因此，在一个实施方案中，本发明还涉及用于治疗CMT的本发明的组合物。
[0152] 本发明还涉及用于治疗神经系统疾病的方法(如CMT、神经性疼痛、药物或酒精戒 断反应、帕金森病…），更具体涉及治疗有此需要的受试者中CMT的方法，包括向所述受试者