组合物44061301040469及其在升高白细胞的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物44061301040469、制备方 法及其用途。
【背景技术】
[0002] 白细胞减少症是由于原因不明和继发于其他疾病之后而引起的疾病，分为原发性 和继发性两大类。原发性者原因不明；继发性者认为其病因可由急性感染，物理、化学因素， 血液系统疾病，伴脾肿大的疾病，结缔组织疾病，过敏性疾病，遗传性疾病等，获得性或原因 不明性粒细胞减少等。
[0003] 白细胞减少的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中 寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有 重要价值。
[0004] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Ayumi Ohsaki et al.， 2011. Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalski i .Tetrahe化on Letters 52(2011 )1375-1377)的化合物，我们对化合物I进行 了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV 制备了组合物44061301040469并对该组合物升高白细胞活性进行了评价，其具有升高白细 胞活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物44061301040469,该组合物由化合物III和化合物 IV组成，该组合物中化合物HI和化合物IV的质量百分数分别为10 %和90 %。
[0007] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 本发明的目的是提供组合物在制备升高白细胞药物中的应用。本发明组合物可W 显著升高失血和化学物品引起的白细胞降低。
[0009] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加 W限定。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1化合物Salviskinone A的制备
[0011] 化合物Salviskinone A(I)的制备方法参照Ayumi Ohsaki等人发表的文献(Ayumi Ohsaki et al.,2011.Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii.Tetr址e化on Letters 52(2011)1375-1377)的方法。
[0013] 实施例2 Salviskinone A的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0014] 将化合物I(312mg，l.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四下基漠化锭（TBAB) (0.08g)，1，2-二漠乙烧(3.760g，20.0 Ommol)和6mL的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄氏 度揽拌12h"12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂4次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去除 溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)， 收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末(327mg，78%)。
[001 引 iHMffi(500MHz，DMS0-d6)S6.63(s，lH)，6.37(s，lH)，5.81(s，lH)，4.51(s，2H), 3.84(s，lH)，3.79(s，2H)，2.15(s，lH)，2.04(s，lH)，1.91(s，lH)，1.65(s，lH)，1.39(s，3H), 1.08(3,6扣，0.99(3，細）.
[0016] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.07(s)，183.70(s)，154.38(s)，147.57(s)，140.21 (s),136.40(s),134.71(s),131.25(s),128.40(s),118.83(s),72.12(s),45.49(s),37.54 (s),33.58(s),31.78(s),26.17(s),25.12(s),24.66(s),23.51(s),23.17(s),22.65(s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+扣+calcd for C2抽2泌r03:419.1222;found 419.1220.
[0019] 实施例3 Salviskinone A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 将化合物II(2IOmg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(345mg， 2.5mmo 1)，舰化钟（84mg，0.5mmo 1)和二乙胺（1460mg，20mmo 1)，混合物加热回流化。反应结 束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取3次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水 洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品 用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬=100: l.〇，v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去 溶剂即得到化合物HI的黄色粉末（137.7mg，67 % )。
[00別]Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)S6.43(d，J=120.3Hz，2H)，5.78(s，lH)，4.23(s，2H)， 3.98(s,lH),3.06(s,2H),2.89(s,4H),2.11(s,lH),2.01(s,lH),1.89(s,lH),1.64(s,lH), 1.34(3,3扣，1.14(3,6扣，1.04(3，細），0.96(3,6扣，
[0022] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.17(s)，183.78(s)，154.44(s)，147.61(s)，140.23 (s)，136.50(s)，134.79(s)，131.31(s)，128.44(s)，118.85(s)，69.31(s)，52.96(s)，47.75 (s),45.55(s),37.58(s),33.65(s),26.22(s),25.20(s),24.72(s),23.55(s),23.24(s), 22.70(s),12.35(s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26出8N〇3:412.2852;found:412.2855。
[00巧]实施例4 Salviskinone A的0-(吗嘟基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 将化合物II(2IOmg，0.5mmo 1)溶于20mL乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟(345mg， 2.5mmo 1)，舰化钟(84mg，0.5mmo 1)和吗嘟（1742mg，20mmo 1)，混合物加热回流12h。反应结束 后将反应液倒入30mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取4次，合并有机相。依次用水和饱和食盐 水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗 品用硅胶柱层析纯化(流动相为:石油酸/丙酬= 100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带并挥 去溶剂即得到化合物IV的黄色粉末(121. lmg，57% )。
[0027] Ih NMR(500MHz，DMS0-d6)S6.41(d，J=108.0Hz，lH)，6.29(s，lH)，5.75(s，lH)， 4.21(s,2H),3.84(s,lH),3.52(s,4H),3.02(s,2H),2.47(s,4H),2.09(s,lH),2.00(s,lH), 1.84(3，1扣，1.60(3，1扣，1.31(3,3扣，1.02(3,6扣，0.95(3，細）.
[002引"C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.17(s)，183.78(s)，154.44(s)，147.61(s)，140.23 (s)，136.50(s)，134.79(s)，131.31(s)，128.44(s)，118.85(s)，69.31(s)，66.84(s)，54.76 (s),52.97(s),45.54(s),37.62(s),33.64(s),26.21(s),25.19(s),24.71(s),23.59(s), 23.23(s),22.69(s).
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C26出6N〇4:426.2644;found:426.2641。
[0031] 实施例5组合物升高白细胞活性
[0032] 一、组合物对失血小鼠的治疗作用
[0033] 对失血小鼠的影响ICR小鼠50只，罕方各半，均分成5组(n = 10)。除生理盐水组外， 其它组每只小鼠从眼眶静脉放血0.5ml，2地后再取血测全部各组白细胞指标，然后连续灌 胃给药1周，末次给药化后，从眼眶静脉丛取血用F-800全血小板分析仪测白细胞指标。
[0034] 组合物44061301040469的制备:将IOmg化合物III的粉末和90mg化合物IV的粉末 装入带盖的小管中并用满轮揽拌仪混合即得到IOOmg组合物44061301040469。
[0035] 表1组合物对因失血所致白细胞减少的治疗作用（IOVL)
[0037] 与模型组比较:*p<0.05
[003引结果表明，放血小鼠经服用组合物4406 130 1040469治疗7天后，组合物 44061301040469给药组与模型组比较，白细胞显著高于模型组，接近生理盐水组。而化合物 III和化合物IV不具有此活性。
[0039] 二、组合物对环憐酷胺致白细胞减少的治疗作用
[0040] 对小鼠骨髓造血功能损伤的防治作用ICR小鼠50只，罕(:^用，均分成5组(n=10)， 即生理盐水组、造模组、组合物1.2mg/kg组、化合物III 1.2mg/kg组和化合物IV 1.2mg/kg 组，口服给药，每天1次。第0、5、10日除生理盐水组外，其它各组小鼠分别腹腔注射环憐酸胺 80mg/kg，然后继续给药3天。于末次给药后化，从眼眶静脉丛取血，测白细胞。
[0041] 表2组合物对环憐酷胺所致白细胞减少的治疗作用（IOVl)
[0042]
[0043] 与模型组比较:卸<0.05
[0044] 结果表明，与生理盐水组比较，环憐酸胺能使小鼠骨髓损伤，造成外周血细胞下 降，组合物组与模型组比较，均可明显对抗环憐酸胺所致小鼠白细胞下降。而化合物III和 化合物IV不具有此活性。
[0045] =、组合物对苯所致白细胞减少的治疗作用
[0046] 对再生障碍性贫血小鼠的影响：昆明种小鼠50只，罕(:^用，均分成5组(n = 10)，除 生理盐水组外，其它组小鼠皮下注射苯〇.5ml/kg，连续12天，造模的当日，同时口服给药，每 天1次，共18天，末次给药后化，眼眶静脉丛取血，测白细胞。
[0047] 表3组合物对苯所致血细胞减少的治疗作用（IOVL)
[(K)加]与模型组比较:卸<0.05
[0051] 结果表明，组合物组与模型组比较，可明显对抗苯所致再生障碍性贫血小鼠白细 胞的下降。而化合物HI和化合物IV不具有此活性。
[0052] 结论：组合物能够显著升高白细胞，可W用来制备抗白细胞降低药物。而化合物 III和化合物IV不具有显著升高白细胞的活性，不可W用来制备抗白细胞降低药物。
[0化3] 实施例6本发明所设及组合物44061301040469片剂的制备
[0化4] 取2克组合物44061301040469,加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机 制成100片。
[0化5] 实施例7本发明所设及组合物44061301040469胶囊的制备
[0化6] 取2克组合物44061301040469,加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装 胶囊制成100粒。
【主权项】
1. 一种组合物44061301040469，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组 合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为10%和90%。2. 如权利要求1所述的组合物44061301040469的制备方法，其特征为:将化合物III的 粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为10 %和90 %充分混合。3. -种如权利要求1所述的组合物44061301040469在升高白细胞药物中的应用。4. 如权利要求3所述的组合物44061301040469在升高白细胞药物中的应用，其特征在 于所述组合物升高失血所致白细胞的降低。5. 如权利要求3所述的组合物44061301040469在升高白细胞药物中的应用，其特征在 于所述组合物升高化学品所致白细胞的降低。6. 如权利要求5所述的组合物44061301040469在升高白细胞药物中的应用，其特征在 于所述化学品为环磷酰胺。7. 如权利要求5所述的组合物44061301040469在升高白细胞药物中的应用，其特征在 于所述化学品为苯。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物44061301040469、制备方法及其在制备升高白细胞药物上的用途。本发明公开了一种组合物44061301040469及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物44061301040469具有升高白细胞的作用，具有开发升高白细胞药物的价值。
【IPC分类】A61K31/13, A61P7/00, C07D295/088, A61K31/5375, C07C217/12, C07C213/02
【公开号】CN105476999
【申请号】CN201510884345
【发明人】王卓婷
【申请人】南京赋海澳赛医药科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月4日