粒径< 150皿，即得。
[0031 ] 对比例5: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢250.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 50皿，即得。
[0032] 对比例6: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢333. Og,置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 30皿，即得。
[0033] 对比例7: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢500.0 g,置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 20皿，即得。
[0034] 对比例8: 称取头抱赃酬钢1000.0 g、舒己坦钢1000.0 g，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 50皿，即得。
[0035] 对比例9注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:〇.625g) 头抱赃酬钢化合物 500g 舒己坦钢 125g 制成1000支 工艺： 1、将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < 200皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用。
[0036 ] 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
[0037 ] 对比例10注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格：1.25g) 头抱赃酬钢化合物 1000 g 舒己坦钢 250g 制成1000支 工艺： 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%w上颗粒粒径< 150皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用。 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例11注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方:（规格:2.5g) 头抱赃酬钢化合物 1250g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < 200皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例12注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:3.75g) 头抱赃酬钢 2500g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 <150皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得。
[0038] 对比例13注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:〇.625g) 头抱赃酬钢化合物 500g 舒己坦钢 125g 制成1000支 工艺： 1、将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < 50皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过270目筛，混合均匀，待用。
[0039 ] 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
[0040] 对比例14注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格：1.25g) 头抱赃酬钢化合物 1000 g 舒己坦钢 250g 制成1000支 工艺： 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径< 20皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过270目筛，混合均匀，待用。 2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例15注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方:（规格:2.5g) 头抱赃酬钢化合物 1250g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < 30皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过270目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例16注射用头抱赃酬钢舒己坦钢药物组合物的制备 处方：（规格:3.75g) 头抱赃酬钢 2500g 舒己坦钢 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的头抱赃酬钢化合物和舒己坦钢，置气流粉碎机粉碎至95%W上颗粒粒径 < 50皿，在无菌室内100级条件下无菌操作过270目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得。 试验例1:不同粒径组合物有关物质检查 1、方法： 按照文献"注射用头抱赃酬钢舒己坦钢的质量现状研究"（《亚太传统医药》，2010年2月 第6卷第2期，第20~21页)方法检测本发明组合物有关物质含量 3、 结果比较 表1本发明组合物有关物质比较结果
从表1结果可W看出，头抱赃酬钢与舒己坦钢微粉粒径d95在90曲1~60WI1范围内时，有关 物质有所增加，增加幅度不明显，质量可控。但头抱赃酬钢与舒己坦钢微粉粒径d95在50曲1~ 20WI1范围内时，有关物质有所增加幅度增大，说明头抱赃酬钢与舒己坦钢过度微粉化会引 起头抱赃酬钢与舒己坦钢降解反应。
[0041]试验例2:本发明组合物聚合物含量进行了考察 1、 方法： 按照文献"头抱赃酬钢舒己坦钢中高分子杂质的含量测定"（《黑龙江医药》2005年第18 卷第1期，168~169页） 2、 聚合物的考察结果 聚合物含量结果见表2。 表2、本发明组合物及对比例组合物聚合物测定结果
头抱赃酬钢是青霉素类e-内酷胺类抗生素，临床及实验研究证明，该类药物引发的过 敏反应是由其中的高分子聚合物引起的，因此控制产品中聚合物是控制药品质量的关键因 素。从聚合物测定结果可W看出，本发明的组合物聚合物含量明显小于d95 < 50皿及W下的 组合物，与d95 < 200WI1或d95 < 100皿、d95 < 100皿的组合物含量差别不大。说明头抱赃酬钢 与舒己坦钢过度微粉化会引起化合物聚合。
[0042] 试验例4:复溶性试验 本实验例考察了微粉化对注射用头抱赃酬钢舒己坦钢组合物的复溶性的影响。结果见 表3、表4。
[0043] 表3、本发明组合物及对比例组合物产品复溶性能(溶解速度)结果
表4、本发明组合物及对比例组合物产品复溶性能（固体析出）结果
从上表可W看出，在放置一段时间后，本发明组合物的复溶速度大于d95在200曲！~150 WIi范围内的对比例组合物复溶速度，本发明所述注射用组合物的复溶性能显著优于d95在 200WI1~150WI1范围内对比例组合物产品。因此，采用本发明的制备方法制备的产品溶解性 更加稳定，不易析出固体物质，从而大大提高了患者的用药安全。
[0044]试验例4:头抱赃酬钢舒己坦钢微粉化组合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脈 杆菌体内感染小鼠的保护作用。
[004引动物ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半。
[0046] 实验菌株产酶细菌3株，大肠杆菌(97115)、金黄色葡萄球菌(981901)和绿脈杆菌 (00080840)，W上菌株均为临床分离菌株。
[0047] 保护剂高活性干酵母，市售商品。
[0048] 实验方法:在预试验中按小鼠感染受试菌，找出100%小鼠死亡与未出现死亡的各 药物剂量浓度后，取实验前18h禁食不禁水，体重18-22g小鼠，雌雄各半，随机分组，每组5个 药物浓度，每组10只动物，并设10只动物作空白对照(给予等体积的灭菌注射用水），每鼠均 腹腔注射1MLD(致小鼠100%死亡的最低菌量)菌液0.5ml，造成感染模型，于感染后即刻和 化分别皮下注射不同浓度的受试药液0.2ml/鼠，连续观察7天，记录各组动物死亡情况。对 死亡小鼠剖检，作肉眼观察。用Bliss法计算出各受试药的邸50及95%可信限，并进行t检验， 组间比较其差异的显著性。
[0049] 实验结果计算：实验药对所实验菌株感染小鼠抓50值及抓50的95%可信限，E化5及 邸50的（各药)t检验均用Bliss法，运用NDST软件程序计算统计。 [0050]常用公式： A)邸50= l〇g-l[Xm-I ( I： P-O . 5) + i/4( 1-pm-pn)] B化95=l〇g-l(l〇g 邸50±1.96Sm〇) C)Sx加=I[( 2p-2p2)/(n-i)]〇'已 D ) t = EDso-抓 5〇/ ( Sx25〇+Sm〇 产 5 结果判断:统计学传统上规定显著性水平常为W下几种： a) P < 0.0 l，"两组差别有非常显著意义" b) P < 0.05,(0.01<P<0.05)"两组差别有显著意义' c) P>0.05，"两组间虽有差别，但无显著意 d) P < 0.1，（0.05<P含0.1)筛选有价值值得进一步研究。 [0051]实验结果见表5~ 表5本发明组合物及对比例组合物对感染小鼠体内保护作用
申请人意外的发现，微粉化d95在90曲1~60WI1范围头抱赃酬钢舒己坦钢组合物在抗菌活 性中有更好的效果。由表3数据可知，d95在90WI1~60WI1范围头抱赃酬钢舒己坦钢组合物微粉 的抗菌活性好于d95含200wii、d95含150WI1的活性，可能是因为微粉化导致药物在体内的生 物利用度提高的原因。d95在90WI1~60皿范围头抱赃酬钢舒己坦钢组合物微粉的抗菌活性好 于d95含50wii、d95含30WI1的活性，可能是因为过度微粉化导致药物活性成分发生降解有关。
[0052]应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可W对本发明作 各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种药物组合物，包含粒径d95在90μπι~60μπι范围内的头孢哌酮钠微粉和舒巴坦钠微 粉。2. -种如权1所述药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和舒巴坦钠微粉径d95 选自在90ym~80ym、90ym~70ym、80ym~70ym、80μηι~60ym、70ym~60ym、8 5ym~80ym、8 5ym~70ym、 85μηι~60μηι、75μηι~70μηι、75μηι~60μηι、75μηι~65μηι、70μηι~65μηι、70μηι~60μηι 或 65μηι~60μηι范围内。3. -种如权2所述药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和舒巴坦钠微粉的重 量比在1~4:1。4. 一种如权3所述药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和舒巴坦钠微粉的重 量比选自4:1、3:1、2:1或1: 1。5. -种如权4所述药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和舒巴坦钠微粉的重 量比为1: 1。6. -种如权4所述药物组合物，其特征在于所述头孢哌酮钠微粉和舒巴坦钠微粉的重 量比为2:1。
【专利摘要】本发明公开了一种药物组合物，其原料药为d95在90μm~60μm范围内头孢哌酮钠微粉和舒巴坦钠微粉。实验证明本发明药物组合物抗菌活性高、复溶性能好，产品安全性高。
【IPC分类】A61P31/04, A61K31/43, A61K31/546, A61K9/14
【公开号】CN105534919
【申请号】CN201610125206
【发明人】阎虎林
【申请人】阎虎林
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年3月7日