638611；[11、黄檀色稀((13]^6找；[(3111'01116116))。也可使用黄烧醇 类(flavanols)、黄酮醇类(fIavonol)、黄酮类(fIavones)、黃烧酮类(fIavanones)、黄烧酮 醇（f Iavanonols)、花青素类(anthocyanidins)、异黄酮类（isof Iavones)、异去氧黄酮类 (isof Iavane )、和新类黄酮(neof Iavonoids)的糖苷化合物。本发明的实践中也可使用黄酮 木脂素（例如水飞蓟宾、水飞蓟宾（A、水飞蓟宾B、水飞蓟宁（si Iydianin)、水飞蓟亭 (silychristin)、异水飞蓟亭（isosilychristin)、异水飞蓟宾A、异水飞蓟宾B、水飞蓟宾 (silibinin)、水飞蓟亭（silychristin)、水飞蓟宁（silydianin)、脱氢水飞蓟宾 (dehydrosiIybin)、脱氧水飞蓟宾（deoxysiIycistin)、脱氧水飞蓟宁（deoxysiIydianin)、 7义飞木质灵（silandrin)、siIibininome、siIyhermin和neosiIyhermin、siIyamandin、 hydnocai piruscutellaprostin A、B、C、D、E和F;hydnowightin、palstatin、salcolin A和 salcolin B、rh0di0lin)和它们的糖苷化合物。包括木酚素（松脂醇、五加前胡脂素、肠二 醇、肠内酯、落叶松树脂醇、开环异落叶松脂素、马台树脂醇、羟罗汉脂素、丁香脂素、和芝麻 素)及其糖苷化合物。本发明也可使用氧杂蒽酮(α_倒捻子素、倒捻子素、γ-倒捻子素、伽 升沃（831"。;[110116)、伽升沃4、伽升沃(]、伽升沃0、11^1^〇8丨311〇1、1，3,5,8-四羟基-2,4-双（3-甲基-2-丁烯基)-9Η-氧杂蒽-9-酮(gartanin))和它们的糖苷化合物。也可包括各种各样的 天然酚类化合物例如羟基-甲氧基_香豆素，羟基_查尔酮、鹰嘴豆素 A、樱黄素、卡瓦内酯（1， 1-羟基甲氧醉椒素、1，1_甲氧基-12-羟基脱氢醉椒素、5-羟基醉椒素）、鞣花酸、迷迭香酸、 大黄素、和阿曼托黄素。
[0051 ]本发明的实践中可使用的其他抑制剂化合物包括但不限于GRAS/EAFUS化合物，例 如：（-)_高圣草酚(EAFUS-EAF)、2，，6_二甲氧基苯酚、2-异丙基苯酚、2-甲氧基-4-甲基苯 酚、2-甲氧基-4-丙基苯酚、4-(1，1_二甲基乙基）苯酚、4-烯丙基苯酚、4-乙基愈创木酚、4-乙基苯酚、大茴香醇、丁基化羟基茴香醚、丁羟甲苯、香芹酚、香芹醇、二甲氧基苯、二香兰素 (EAFUS-EAF)、精油和萃取物(例如：丁香、肉桂、肉豆蔻、迷迭香、柑橘、香草、姜、愈创木脂、 姜黄、葡萄籽、黑胡椒等）、乙基-对-茴香酸盐、乙酸丁子香酚酯、甲酸丁子香酚酯、异丁子香 酚(醋酸/甲酸或苯甲酸形式）、L-酪氨酸、甲基茴香酸盐、甲基苯基醚、甲基苯基硫化物、0-(乙氧基甲基)苯酚、0-甲酚、0-丙基苯酚、间苯二酚、水杨酸盐(戊(烷)基、苯甲基、丁基、乙 基、甲基等）、麝香草酚、反式茴香脑、香兰素丙二醇缩醛、香草乙酸、香草醇、香草基乙醚、亚 香草基丙酮、藜芦醛、和二甲苯酚(2,6-、2,5-、3,4_)。
[0052] 也可以使用抑制剂化合物的组合物。代表性的组合物包括但不限于:对羟基苯甲 酸丙酯和抗坏血酸、对羟基苯甲酸丙酯和香兰素;丁子香酚和对羟基苯甲酸丙酯;丁子香酚 和香兰素;丁子香酚、对羟基苯甲酸丙酯、香兰素和抗坏血酸;姜黄素和白藜芦醇;姜黄素、 紫檀芪、白藜芦醇和姜油酮;紫檀芪和姜油酮;香兰素、异丁子香酚和没食子酸丙酯中的两 种以上（例如香兰素和异丁子香酚;香兰素和没食子酸丙酯；异丁子香酚和没食子酸丙酯； 或香兰素、异丁子香酚和没食子酸丙酯），以及丁子香酚、异丁子香酚、乙基香兰素、香兰素、 姜黄素、水飞蓟宾Α、α_倒捻子素、白藜芦醇、没食子酸丙酯和柚皮苷中的两种以上;或白藜 芦醇、姜黄素、槲皮素、异丁子香酚、和没食子酸丙酯中的两种以上。可使用这些代表性的组 合物，例如在治疗药物成瘾的配方中，其还包括此处所述的丁丙诺啡和纳洛酮。
[0053] 在一些情况中，使用抑制剂的组合，超过一种抑制剂的共同给药的效应导致（显 示)协同作用。"协同"是指活性剂的共同作用，使得在共同给药时可以增加彼此的效果，BP 协同是指两种以上试剂(例如药物、抑制剂等)的共同作用产生的效应比它们各自效应的加 和(例如算术加和)更高。本发明的实践中使用的代表性抑制剂的协同组合包括但不限于： 异丁子香酚和没食子酸丙酯;香兰素和异丁子香酚;香兰素、异丁子香酚和没食子酸丙酯。 [0054]此外，本发明的实践中使用的合适的抑制化合物和化合物的组合可通过W0/2013/ 049365中公开的酶活性实验而容易地识别。
[0055]给药于患者的酶抑制剂的剂量可根据以下情况而改变:例如有效抑制目标酶所必 需的含量，所述目标酶为例如UGT、CYP和/或SULT中的至少一个。总体上，该剂量的范围从至 少大约0.1毫克/千克/天至大约40毫克/千克/天(或以上），以及可以为例如大约0.1、0.5、 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或40毫克/千克/天。给药于患者的酶抑制剂的剂量 可根据以下情况而改变:例如有效抑制目标酶所必需的含量，所述目标酶为例如UGT、CYP 和/或SULT中的至少一个。总体上，该剂量的范围为从大约0.1毫克/千克/天至大约30毫克/ 千克/天，以及可以为例如2毫克/千克/天。活性化合物(例如类鸦片)和抑制剂的给药可以 每周一次至每天六次的频率进行，例如每天一次。针对平均重量为70公斤的患者的每日剂 量，预期剂量为如下所示:香兰素，大约50至1000毫克/天，例如大约200毫克/天;丁子香酚， 大约50至250毫克/天，例如大约150毫克/天；乙基香兰素，大约50至300毫克/天，例如大约 200毫克/天;柚皮苷，大约50至大约1500毫克/天，例如大约500毫克/天;异丁子香酸，大约 50至250毫克/天，例如大约150毫克/天；紫檀苗，大约150至大约2500毫克/天，例如大约 1500毫克/天;对羟基苯甲酸丙酯，大约50至大约150毫克/天，例如大约100毫克/天;姜油 酮，大约10至30毫克/天，例如大约20毫克/天;槲皮素，大约50至大约2000毫克/天，例如大 约1000毫克/天;姜黄素，大约50至大约1500毫克/天，例如大约800毫克/天；白藜芦醇，大约 100至大约750毫克/天，例如大约500毫克/天；乙基香兰素丙二醇缩醛，大约50至大约150毫 克/天，例如大约92毫克/天;覆盆子酮(对羟基苯丁酮），大约50至200毫克/天，例如大约100 毫克/天；厚朴酸，大约50至200毫克/天，例如大约100毫克/天；和厚朴酸，大约50至200毫 克/天，例如大约100毫克/天;愈创木酚，大约20至100毫克/天，例如大约50毫克/天;α-倒捻 子素，大约500至1500mg/天，例如大约1000毫克/天;水飞蓟宾（siIymarin)，大约100至1000 毫克/天，例如大约420毫克/天;松脂醇，大约10至500毫克/天，例如大约100毫克/天;没食 子酸丙酯，大约14至140毫克/天，例如大约70毫克/天。代表性抑制剂的剂量例如如图2所 示。剂量可按如下方式给药:例如每天1次或更频繁例如每天2次、3次、4次或更多次，调整单 次剂量使得每天的总量在推荐的示例范围之内。
[0056] 抑制剂的示例性组合包括但不限于：
[0057] i)异丁子香酚和没食子酸丙酯；
[0058] i i)香兰素和异丁子香酚；
[0059 ] i i i)香兰素、异丁子香酚和没食子酸丙酯;和
[0060] iv) 丁子香酚、异丁子香酚、乙基香兰素、香兰素、姜黄素、水飞蓟宾Α、α-倒捻子素、 白藜芦醇、没食子酸丙酯、和柚皮苷。针对上述10种抑制剂的代表性组合，该配方可能包括 上述抑制剂中的2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或全部10种。
[0061 ]此处所述的被抑制的代表性酶包括但不限于：
[0062] UGTs : UGT同种型UGTlAl、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A5、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、 UGT1A9、UGT1A10、UGT2A1、UGT2A2、UGT2A3、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B10、UGT2B11、UGT2B15、 UGT2B17、UGT2B28;
[0063] CYPs : CYP同种型CYPlAl、CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYPC9、CYP2C8、CYP2C18、 CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP2 J2、CYP4A1、CYP2E1、CYP2B6;
[0064] SULTs: SULT同种型SULT IAl、SULT 1A2、SULT 1A3、SULT IBl、SULT1C4、SULT 2A1、 SULT 2B1 等。
[0065] -种以上上述酶的抑制不排除本发明组合物中的抑制剂对其他系统前代谢酶的 抑制，因为抑制剂可抑制超过一种的酶，例如超过上述酶中的一种，或超过一种的其他酶。
[0066] 本发明提供一种组合物(配方)，其包含一种以上类鸦片和此处所述的一种以上酶的抑 制剂(例如UGT抑制剂)，和药学上适合的载体。组合物中的每种成分在包含到组合物之前基本或 实质上是纯的。典型地，该组合物可制备成液体溶液或悬浮液，或固体形式，例如片剂、丸剂、粉末、 薄片(例如当放置在舌上或舌下用于舌下给药时会溶解)、作为栓剂、乳剂、微型乳剂、纳米乳剂、 和自乳化(自微乳化、自纳米乳化)剂型，及其类似物。此外，还可制备给药前适于溶解于液体的溶 液，或悬浮液的固体形式。该制剂也可以是乳化的。该配方可以包括赋形剂，所述赋形剂是药学 上可接受的并且和活性成分是相容的。适合的赋形剂是例如溶剂或共溶剂，包括但不限于:水、 生理盐水、葡萄糖、甘油、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、丙二醇、不同分子量的聚乙 二醇(例如300、400、600、1000、3350、4000 )、蓖麻油和衍生物、薄荷油、植物油(例如花生、玉米、 橄榄、红花、芝麻、大豆、叶子、棕榈油)