降低类鸦片系统前代谢的组合物的制作方法
【专利说明】降低类鸦片系统前代谢的组合物
【背景技术】 发明领域
[0001] 本发明涉及提高活性剂，例如类鸦片的生物利用度。特别地，所述活性剂与下述物 质共同给药:各种通常视为安全的(GRAS)和/或"可被添加到食物中的一切"（EAF)的化合物 和/或抑制葡萄糖醛酸化的膳食补充剂，从而降低试剂的系统前代谢并增加生物利用度。
[0002] 现有技术介绍
[0003] 多年来，增加用于为个体治疗各种疾病而给药的化合物的生物利用度一直是研究 热点，用于治疗疼痛的药物具有特殊的重要性。其中，类鸦片是世界上用于处理疼痛的已知 最古老的和频繁使用的药物。它们的治疗应用早于有文字可考的历史。类鸦片的止痛(镇 痛)作用源于(个体)对疼痛的感知降低，以及对疼痛的反应降低和对疼痛耐受性的升高。
[0004] 不幸的是，类鸦片的成瘾和滥用在美国乃至全世界都已经成为严重的健康问题。 成瘾的治疗已经取得了不同程度的成功，并已经使用了多种策略。例如，丁丙诺啡比吗啡有 效100倍，但是与吗啡不同，它是局部μ-类鸦片受体拮抗剂，因此已经用于成瘾的治疗中。然 而，吸毒者可能将用于舌下使用的片剂碾碎、溶解和注射，因此导致丁丙诺啡本身的滥用。 为了防止该行为，丁丙诺啡和类鸦片拮抗剂纳洛酮都是共同使用的(例如Suboxone?)。该舌 下配方的通常剂量为丁丙诺啡：纳洛酮等于2:0.5mg至12:3mg。不幸的是，丁丙诺啡和纳洛 酮的口服生物利用度都很低，并且在小肠和肝脏部位具有很大地系统前代谢。丁丙诺啡通 过CYP3A4介导的N-脱烷基作用而被代谢从而形成降丁丙诺啡。丁丙诺啡、降丁丙诺啡和纳 洛酮同样经历了葡萄糖苷酸化，它们的葡糖糖苷酸代谢物分泌到胆汁中，然后经历了肠肝 循环。尽管舌下剂型目的在于避开小肠和肝脏的系统前代谢，从而在不引起毒性的情况下， 递送足以减轻成瘾症状和降低滥用该组合物动机的剂量;舌下丁丙诺啡的净生物利用度的 范围为28-51%，这在很多情况下是不足以起到效果的。进一步地，给药剂量的一部分仍然 通过吞咽，该部分的生物利用度极低。
[0005] 现有技术需要安全地提高类鸦片和其他生物活性剂的生物利用度。
[0006] 美国专利5,972,382(Majeed等)教导了通过与胡椒碱结合以提高营养物和营养补 充物的肠胃吸收和系统利用的组合物和方法，所述胡椒碱是一种源自黑胡椒的生物碱。 Majeed没有讨论药物本身的递送，以及该胡椒碱不是一种GRAS化合物。
[0007] 美国专利7,576，124(Harris)描述了 "首过"抑制性呋喃香豆素化合物，其据称是 安全的和有效的。呋喃香豆素是源自柑橘的物质，其由葡萄柚而制备。Harris没有指出系统 前代谢的何种成分被抑制，但是参考了细胞色素 P450酶家族。该呋喃香豆素被认为不是 GRAS0
[0008] 美国专利7，125，564(Chen等)讨论了与生物活性治疗化合物的首过降解相关的问 题，并教导了使用甘草甜素的水溶性复合物的应用，所述甘草甜素为源自甘草的主要甜味 化合物。甘草甜素被认为是GRASXhen没有教导甘草甜素可以抑制首过代谢，相反地，Chen 讨论了将组合物通过非肠道途径给药以避免首过效应。
[0009]美国专利7,070,814(Qazi等)教导了一种组合物，其据称是生物强化的/有助于生 物利用度的。这些组合物包括一种萃取物和/或至少一种源自孜然植物的生物活性成分(即 香料孜然源自于其的植物）。萃取物和药物、营养物、维他命、保健品、草药/产品、微量营养 元素和抗氧化剂，以及药学上可接受的添加剂/赋形剂进行组合。与Majeed专利类似，Qazi 讨论了可选地包括胡椒碱(或者胡椒或荜菝的萃取物/级分)从而据称可以增加萃取物的有 益效应。Qazi尤其专注于药物的系统前代谢的问题，并暗示专利中所述的组合物可通过抑 制或降低药物在肝脏或小肠中的生物转化率而起作用。Qazi没有指出萃取物包括GRAS化合 物。
[0010]美国专利6，180,666(Wacher等）公开了一种与没食子酸酯共同口服给药的化合 物，所述没食子酸酯例如为没食子酸辛酯、没食子酸丙酯、没食子酸月桂酯、和没食子酸甲 酯。没食子酸是三羟基苯甲酸，其为一种在植物例如没食子、漆树、金缕梅、茶叶、和栎树皮 中发现的有机酚酸。没食子酸酯的存在据称是为了抑制药物的生物转化，所述药物由细胞 色素 P450运载。所述酯被认为是GRAS化合物。然而，Wacher没有公开用于增加类鸦片生物利 用度的UGT抑制剂的特定协同组合。
[0011]美国专利6,121，234(Benet等）公开了一种据称可以增加口服疏水药用化合物的 生物利用度和降低口服疏水药用化合物在个体间和个体内可变性的方法。根据Benet，该药 物与精油或精油成分共同口服。Benet暗示精油的作用可能是抑制药物在内脏的生物转化。 精油被认为是GRAS化合物。
[0012] 美国专利申请2003/0215462(Wacher等）公开了使用UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT)抑制剂以增加口服药物的生物利用度。Wacher暗示该剂型可以和下述药物共同使用： 2_甲氧雌二醇、雷洛昔芬、伊立替康、SN-38、雌二醇、柳胺苄心定、地来洛尔、齐多夫定(AZT) 和吗啡。UDP-抑制剂一般为天然产品，包括表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸 酯、没食子酸辛酯、没食子酸丙酯、槲皮素、鞣酸、安息香胶、辣椒素、二氢辣椒素、丁子香酚、 没食子儿茶素没食子酸酯、香叶醇、薄荷醇、乙酸薄荷酯、柚苷配基、多香果果油、N-香草基 壬酰胺、丁香花蕾油、薄荷油、水飞蓟宾、和水飞蓟素。Wacher既没有列举丁丙诺啡和纳洛酮 作为示例性药物，也没有将GRAS物质：对羟基苯甲酸丙酯、香兰素、维生素 C和姜黄素作为 Wacher中可用物质。Wacher技术的目的在于寻找搭配效果好的药物和抑制剂的特定组合。 进一步地，Wacher没有公开用于增加类鸦片生物利用度的UGT抑制剂的特定协同组合。
[0013] 美国专利申请2006/0040875和2009/0074708(01iver等）公开了能够增加药物的 生物利用度的UGT2B抑制剂。特别命名的抑制剂是天然产品例如茵陈色原酮、异鼠李素、β-萘黄酮、α-萘黄酮、橙皮素、松油醇、( + )-柠檬烯、β-月桂烯、獐牙菜苦甙、圣草酚、桉树脑、芹 黄素、黄芩苷、熊果酸、异牡荆黄素、月桂醇、葛根素、反式-肉桂醛、3-苯基丙基乙酸酯、异甘 草元（isoliquritigenin)、苟药苷、没食子酸、染料木黄酮、甘草甜素、原儿茶酸、肉豆蔻酸 乙酯、和伞形花内酯。生物利用度可以被提高的建议的药物包括:吗啡、纳洛酮、纳洛芬、羟 吗啡酮、氢吗啡酮、二氢吗啡、可待因、纳曲酮、纳曲吲哚、纳布啡、和丁丙诺啡。Oliver的重 点在于止痛剂的输送。然而，Oliver没有公开用于增加类鸦片生物利用度的UGT抑制剂的特 定协同组合。
[0014] 美国专利申请2010/0087493(KaiV〇saari等）教导了一种用于增加药物活性成分 的生物利用度的方法，所述药物活性成分通过给药UGT2B10调控子由UDP-葡萄糖醛酸基转 移酶同工酶UGT2B10直接进行N-葡萄糖苷酸化，所述UGT2B10调控子为例如UGT2B10的抑制 剂(优选UGT2BT而非UGT1A4)。所述生物利用度增加的药物具有亲核氮原子，包括具有一个 以上作为杂原子的氮原子的伯、仲和叔芳基胺和烷基胺、磺胺和芳香族或脂肪族杂环化合 物。尼古丁作为一个实施例被说明。针对抑制剂没有具体描述，仅左旋美托咪定作为实施例 被提供。此外，Kaivosaari没有公开用于增加类鸦片生物利用度的UGT抑制剂的特定协同组 合。
[0015]胃0/2011/026112公开了通过使用葡萄糖苷酸化(8111〇111'〇11丨(^丨68)药物活性剂的 特定的UGT抑制剂来增加药物活性剂的生物利用度的方法。然而，根据W0/2011/026112，所 述抑制剂被认为包括N-酰基苯基氨基醇残基和通过间臂连接的尿苷部分。因此，W0/2011/ 026112没有公开GRAS化合物的应用。
[0016] W0/2010/015636教导了用于抑制代谢酶从而增加药物例如抗生素的生物利用度 的β-咔啉-衍生物。然而，W0/2010/015636没有讨论GRAS化合物的应用或类鸦片的应用。
[0017] W0/2013/049365，该申请的全部内容通过引用的方式包括在本文中，其公开了膳 食(dietary)和GRAS化合物在增加所选化合物的生物利用度的应用，但没有讨论类鸦片。
[0018] 获得包括GRAS化合物和生物活性剂例如类鸦片的额外可用的组合物是有利的。
【发明内容】
[0019] 本发明提供了化合物的新型组合物，其包括至少一种生物活性剂(例如类鸦片)和 一种以上酶的抑制剂，所述酶的抑制剂可以通过UGT催化不需要的系统前代谢，从而允许生 物活性剂可以被完整地吸收，从而增加生物利用度。本发明的实践有利地导致了低剂量的 配方，因为为了获得同样的治疗效应(例如止痛），所必须使用的给定活性剂更少。因此药物 配方的毒性从而减到最小。本发明的实践中用到的抑制剂一般选自食品及药物管理局 (FDA)中所列的已知的或被认为对于食用是健康的GRAS化合物和/或其他膳食物质 (dietary substances)。抑制剂可能还具有"添加到食物中的一切物质"（EAF)的名称，SP已 报导的物质的使用，但通过Π )Α检索没有指定的毒理学文献。在一些情况中，提供类鸦片和 抑制剂的特定组合，例如体现协同抑制作用的组合。
[0020] 本发明的新型组合物可能以多种方式中的任一种使用，其中类鸦片被使用。代表 性的用途包括但不限于治疗疼痛，和成瘾的治疗，其中丁丙诺啡、纳洛酮和一种以上的葡萄 糖苷酸化抑制剂的组合物是特别有利地。
[0021] 本发明提供通过将一种以上的类鸦片提供给需要的个体从而加强所述一种以上 类鸦片的系统生物利用度的方法。所述方法包括下述步骤:将一种以上的类鸦片连同一种 以上的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)的一种以上的抑制剂共同给药于个体，其中所 述一种以上UGTs的一种以上抑制剂可以归类为:通常视为安全的(GRAS)、"添加到食物中的 一切物质"（EAF)和/或膳食补充剂。在一方面，一种以上的类鸦片包括丁丙诺啡。一种以上 的类鸦片可能包括丁丙诺啡和纳洛酮。在另一方面，一种以上的UGTs的一种以上的抑制剂 抑制下述物质中