emulsion formulation): 0 · 94%w/v聚乙二醇400(PEG400)、0· 25%w/v)聚山梨酯80( TWEEN? 80)和0 · 49 %生育酸聚乙二醇（1000)琥拍酸酯(TPGS)。抑制剂的组合包括下述化 合物的近共晶混合物:丁子香酚20mg/kg、异丁子香酚16mg/kg、乙基香兰素20mg/kg、香兰素 20mg/kg、姜黄素5mg/kg、水飞蓟宾A 5mg/kg、a-倒捻子素5mg/kg、白藜芦醇20mg/kg、没食子 酸丙酯12mg/kg、和柚皮苷60mg/kg。
[0092] 在给药后，给药2小时之后取血浆样品（IOOyL)。样品用喷他佐辛（作为内标)标记 (spike)，用IOyL的碳酸氢铵（1M、pH 9.3)使样品碱性化，并萃取到4:1的乙酸乙酯：己烷 (400yL，两次）中，在减压情况下浓缩蒸发，并用IOOyL的流动相重悬，所述流动相包括70% 乙腈、30%水(0.2%乙酸、0.2%三乙胺、氢氧化铵调整pH为6.0)。使用Alltech Alltima HP C18的3μηι、4.6 X IOOmrn的柱子通过HPLC分离单独的丁丙诺啡，并通过焚光检测(214nm激发、 352]11]1发射)使用喷他佐辛作为内标(21〇111]1激发、346111]1发射)进行定量化。校正范围从7.8至 2000nM〇
[0093] 结果如图8中所示。结果表明在口服给药两个小时之后血浆中的浓度增加了 >3倍。 认为该时间点接近浓度-时间图的峰值。
[0094] 这些结果表明当抑制剂的组合和丁丙诺啡共同给药时可以增加丁丙诺啡的血浆 浓度(即，生物利用度）。
[0095] 实施例5.
[0096]代表性口服配方 丁丙诺啡HC1: 24mg 纳洛酮HC1: 6mg 聚山梨酯（Tween) 80: 2Omg
[0097] D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS) : 50rag 抑制剂的组合（如下所示）： 300mg 珉乙！11I1? (PEG) 400： 20()ing
[0098] 合计:600mg型号1或型号0的凝胶或液体填充的胶囊
[0099] 抑制剂形成共融或部分共融的混合物，因为它们趋向于在混合时液化从而使得它 们形成凝胶或液体填充的胶囊。对于完全固体的剂型（例如片剂），用高分子量的聚乙二醇 (例如4000)取代低分子量(例如400)的那些，或用稀释剂例如硅酸、氧化镁或其他吸附剂取 代。
[0100]代表性抑制剂的组合包括白藜芦醇l〇〇mg、姜黄素50mg、槲皮素50mg、异丁子香酚 50mg、和没食子酸丙酯50mg。也可以使用上述的其他抑制剂的组合。
[0101]通过引用的方式包含所有此处引用的出版物、专利申请和授权的专利。
[0102]尽管本发明通过若干代表性实施方式进行描述，但是本领域技术人员知道本发明 可以通过落在本发明所附权利要求的精神和范围之内的变型而进行。相应地，本发明不应 该限于上述实施方式，而应该进一步包括落在此处所述说明书的精神和范围之内的全部变 型和等同物。
【主权项】
1. 一种为所需个体提供一种以上类鸦片以增加所述一种以上类鸦片的系统性可生物 利用度的方法，包含下述步骤： 为所述个体提供所述一种以上类鸦片连同一种以上尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT)的一种以上抑制剂，其中所述一种以上UGT的一种以上抑制剂归类为:通常视为安全 的(GRAS)、"添加到食物中的一切物质"（EAF)和/或膳食补充剂。2. 如权利要求1所述的方法，其中所述一种以上类鸦片包括丁丙诺啡。3. 如权利要求1所述的方法，其中所述一种以上类鸦片包括丁丙诺啡和纳洛酮。4. 如权利要求1所述的方法，其中所述一种以上UGT的一种以上抑制剂抑制以下物质中 的至少一种：UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A5、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、 UGT2A1、UGT2A2、UGT2A3、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B10、UGT2B11、UGT2B15、UGT2B17和UGT2B28。5. 如权利要求1所述的方法，进一步包含向所述个体提供以下两项的一项或两项： i) 选自于由下面物质构成的组的至少一种细胞色素 P450单氧酶(CYP)的一种以上抑制 剂：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5和 CYP3A7;和 ii) 选自于由下面物质构成的组的至少一种磺基转移酶（SULT)的一种以上抑制剂： SULT1A1、SULT1A2、SULT1A3、SULT1C4和SULT2B1。6. 如权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种以上抑制剂选自下组:对羟基苯甲 酸丙酯、乙基香兰素、丁子香酚、香兰素、槲皮素、白藜芦醇、异丁子香酚、对羟基苯甲酸甲 酯、姜油酮、胡椒碱、乙基香兰素丙烯、乙二醇缩醛、姜黄素、紫檀芪、没食子酸丙酯、覆盆子 酮、厚朴酚、愈创木酚、α-倒捻子素、水飞蓟宾、和松脂醇。7. 如权利要求6所述的方法，其中所述一种以上抑制剂以抑制剂的组合的形式给药，所 述抑制剂的组合选自下组：异丁子香酚和没食子酸丙酯；香兰素和异丁子香酚；以及香兰 素、异丁子香酚和没食子酸丙酯。8. 如权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述给药步骤通过口服或直肠内给药。9. 一种以上类鸦片的剂型，其包含： 一种以上类鸦片，和 一种以上UGT抑制剂，其归类为通常视为安全的（GRAS)、"添加到食物中的一切物质" (EAF)和/或膳食补充剂。10. 如权利要求9所述的剂型，其中所述一种以上类鸦片包括丁丙诺啡。11. 如权利要求10所述的剂型，其中所述一种以上类鸦片包括丁丙诺啡和纳洛酮。12. 如权利要求10所述的剂型，其中所述一种以上UGT的一种以上抑制剂抑制下述物质 中的至少一种：UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A5、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、 UGT2A1、UGT2A2、UGT2A3、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B10、UGT2B11、UGT2B15、UGT2B17和UGT2B28。13. 如权利要求12所述的剂型，进一步包含以下两项的一项或两项： i) 选自于由下面物质构成的组的至少一种细胞色素 P450单氧酶(CYP)的一种以上抑制 剂：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5和 CYP3A7;和 ii) 选自于由下面物质构成的组的至少一种磺基转移酶（SULT)的一种以上抑制剂： SULT1A1、SULT1A2、SULT1A3、SULT1C4和SULT2B1。14. 如权利要求9-13任一项所述的剂型，其中所述一种以上抑制剂选自下组:对羟基苯 甲酸丙酯、乙基香兰素、丁子香酚、香兰素、槲皮素、白藜芦醇、异丁子香酚、对羟基苯甲酸甲 酯、姜油酮、胡椒碱、乙基香兰素丙烯、乙二醇缩醛、姜黄素、紫檀芪、没食子酸丙酯、覆盆子 酮、厚朴酚、愈创木酚、倒捻子素、水飞蓟宾、和松脂醇。15. 如权利要求14所述的剂型，其中所述一种以上抑制剂以抑制剂的组合的形式给药， 所述抑制剂的组合选自下组:异丁子香酚和没食子酸丙酯；香兰素和异丁子香酚；以及香兰 素、异丁子香酚和没食子酸丙酯。16. 如权利要求9-15任一项所述的剂型，其中所述剂型配制为口服给药、直肠给药、阴 道给药或尿道给药。17. -种治疗或防止所需个体疼痛的方法，包含向所述个体给药一种组合物，所述组合 物包含:一种以上类鸦片，和 一种以上UGT抑制剂，其归类为通常视为安全的（GRAS)、"添加到食物中的一切物质" (EAF)和/或膳食补充剂。18. 如权利要求17所述的方法，其中所述一种以上类鸦片包括丁丙诺啡。19. 如权利要求17所述的方法，其中所述一种以上UGT抑制剂是选自下组的抑制剂组 合:异丁子香酚和没食子酸丙酯；香兰素和异丁子香酚；以及香兰素、异丁子香酚和没食子 酸丙酯。20. 如权利要求1-7和17-19中任一项所述的方法，或如权利要求9-16中任一项所述的 剂型，其中所述一种以上抑制剂是选自下组的至少两种抑制剂的组合:丁子香酚、异丁子香 酚、乙基香兰素、香兰素、姜黄素、水飞蓟宾Α、α_倒捻子素、白藜芦醇、没食子酸丙酯、和柚皮 苷。21. -种治疗或防止所需个体的鸦片依赖或成瘾的方法，包含向所述个体给药一种组 合物，所述组合物包含： 丁丙诺啡和纳洛酮；以及 一种以上UGT抑制剂，其被归类为通常视为安全的(GRAS)、"添加到食物中的一切物质" (EAF)和/或膳食补充剂。22. 如权利要求21所述的方法，其中所述一种以上UGT抑制剂选自下组:丁子香酚、异丁 子香酚、乙基香兰素、香兰素、姜黄素、水飞蓟宾Α、α-倒捻子素、白藜芦醇、没食子酸丙酯、和 柚皮苷。23. 如权利要求21所述的方法，其中所述一种以上UGT抑制剂包括2种、3种、4种、5种、6 种、7种、8种、9种或10种抑制剂。24. 如权利要求21所述的方法，其中所述一种以上UGT抑制剂是抑制剂的组合，所述抑 制剂的组合选自下组:异丁子香酚和没食子酸丙酯；香兰素和异丁子香酚；以及香兰素、异 丁子香酚和没食子酸丙酯。25. 如权利要求1-8和17-24中任一项所述的方法或如权利要求9-16中任一项所述的剂 型，其中所述一种以上UGT抑制剂包括烷基化儿茶酚和其他酚类化合物的组合。
【专利摘要】提供一种组合物，其包含一种以上类鸦片和一种以上尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制剂。该抑制剂降低一种以上类鸦片的系统前代谢从而增加它们的生物利用度。抑制剂是归类为下述的化合物：通常视为安全的(GRAS)和/或“可被添加到食物中的一切”的(EAF)化合物和/或膳食补充剂。还提供一种通过给药组合物以减轻个体的疼痛和治疗鸦片成瘾的方法。
【IPC分类】A61P25/00, A61K31/485, A61P25/04
【公开号】CN105555273
【申请号】CN201480031253
【发明人】P·M.·格克, A·纳赛尔
【申请人】弗吉尼亚联邦大学, 英蒂弗英国有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年4月8日
【公告号】CA2908583A1, EP2983668A1, US20160051536, WO2014168925A1