取药物时出现的耐受症状和断瘾症状。"依赖"是 指身体依赖性，其中机体适应了药物，需要更多药物以获得特定效果(耐受），和如果药物突 然停止(撤销）引起的药物特异性身体症状或心理症状。因此，身体依赖性本身并不会构成 成瘾，但是它通常伴随着成瘾。鸦片类的使用和/或滥用会导致依赖性和/或成瘾，所述鸦片 类包括吗啡、海洛因、可待因、氧可酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼和其他。鸦片类依懒性、成 瘾和断瘾的症状可以通过给药下述组合物而被阻断和/或治疗(例如改善、减少、降低等）， 所述组合物是例如此处所述的丁丙诺啡、纳洛酮和一种以上酶抑制剂。不同的生物学损伤、 心理学障碍和/或社交障碍、和不同的组合和相互作用，可能通过给药此处所述的组合物而 减轻，所述组合物例如为丁丙诺啡和纳洛酮及一种以上酶抑制剂。减轻的症状包括但不限 于:强迫用药的强烈意愿或愿望;在开始、终止时控制药物摄入行为的难度、或用量；用药停 止或降低时的生理性断瘾状态，这通过以下可以得到证实:药物的断瘾综合特征;或为了缓 和或避免断瘾症状，相同（或非常接近的）药物的使用；耐受的证据，例如，为了获得更低剂 量最初产生的效应需要增加药物剂量;逐渐忽视用药产生的替代性快乐或兴趣，获得该效 应或用药或从该效应中恢复所需的时间的增加;尽管存在明显有害的结果例如伤害肝脏、 抑郁心情或认知功能的障碍等的清晰证据仍坚持用药。
[0040] 本发明的方法可涉及识别需要给药配方形式的活性剂或能够从给药配方形式的 活性剂中受益的病人/个体的步骤，随后将该有效治疗剂量的活性剂给药于所述个体的步 骤。该方法还可包括一个以上监控给药结果例如病人的进展的步骤。
[0041] 用于给药的此处所述的类鸦片（例如丁丙诺啡）可以下述单位剂量提供：大约 0.1 mg至大约10〇11^，例如从大约211^至大约10〇11^，或从大约0.511^至大约5〇11^，代表性剂量 为例如大约2、4、8、12、16、或24!1^。一方面，本发明提供了一种配方，其包括丁丙诺啡和纳洛 酮及一种以上酶的抑制剂。一般而言，包含丁丙诺啡和纳洛酮的组合物中，丁丙诺啡:纳洛 酮至多为大约1:1，一般为大约2 :1、2.5:1、3:1、3.5:1、或大约4:1、甚至4.5:1或5:1，以活性 剂的毫克计。纳洛酮一般以单位剂量中大约〇.5mg至大约25mg的范围存在。关于丁丙诺啡 和/或丁丙诺啡连同纳洛酮的合适剂量和剂量范围的其他信息如下述已授权的美国专利中 所述：8，658，198( Pet ter son)、8，652，529 (Guimber teau)、8，652，515( Sackl er)、8，637，540 (Kumar)、8,481，560(Stinchcomb)、以及7,964，610(Lewis)和7,402,591 (Chapleo)，以及如 美国专利申请2003/0191147(Sherman)中所述。通过全文引用的方式将上述专利的全部内 容包含在此处。剂型包含适量的药物以提供治疗效应，即有效治疗剂量。
[0042] 此外，鸦片可以药学上可接受的盐的形式给药。"药学上可接受的盐"是指本发明 所述的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐、和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最 终分离和纯化期间原位制备。特别地，可以通过下述步骤制备酸加成盐:单独将游离碱形式 的纯化的化合物与适当的有机或无机酸反应，并将形成的盐分离。代表性的酸加成盐包括 氢溴盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈 酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸 盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、环烷酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖 醛酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-二-β_羟萘酸盐、龙胆酸盐、羟乙 基磺酸盐、二-对甲苯酰基酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环已基 氨基磺酸盐、月桂基磺酸盐，及其类似物。参考例如S.M. Berge等"药用盐"，J. Pharm. Sci .， 66,1-19(1977)，其通过引用方式包含在此处。碱加成盐也可以通过下述步骤制备：单独地 将酸形式的纯化的化合物与适合的有机或无机碱进行反应，并分离所形成的盐。碱加成盐 包括药学上可接受的金属和胺盐。适合的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝的盐。优选钠 盐和钾盐。适合的无机碱加成盐由金属碱制备，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化 钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌及其类似物。合适的胺基碱加成盐 由胺制备，所述胺具有足以形成稳定的盐的碱度，优选包括药物化学中经常使用的那些胺， 因为它们具有低毒性和医用可接受性:氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨 酸、胆碱、Ν，Ν'_二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌 嗪、三羟甲基氨基甲烷、氢氧化四甲铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢枞胺、N-乙基哌 啶、节胺、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、 和二环己基胺，及其类似物。
[0043]类鸦片（例如丁丙诺啡）也可作为前体药物或其他生理上可接受的衍生物或改性 形式例如酯给药。进一步地，可利用不同的生物学/治疗有效的其类似物、同系物、和多晶 型，以及上述物质的混合物。
[0044] 在一些情况中，活性剂作为包含超过一种活性剂的剂型给药，例如包含2种、3种、4 种或5种以上的活性剂作为一个剂型给药。例如，类鸦片丁丙诺啡和纳洛酮可能组合在一个 口服剂型中，所述口服剂型还包括至少一种此处所述的酶抑制剂，例如至少一种UGT抑制 剂，以及可选地，至少一种CYP抑制剂和/或至少一种SULT抑制剂。在一些情况中，所述至少 一种UGT抑制剂是协同作用的UGT抑制剂的组合。代表性的协同组合的例子包括但不限于： 异丁子香酚和没食子酸丙酯；香兰素和异丁子香酚；和香兰素、异丁子香酚和没食子酸丙 酯。
[0045] 在一方面，本发明提供通过向需要的个体给药丁丙诺啡和纳洛酮以及一种以上此 处所述的抑制剂的组合物从而治疗鸦片(OPiate)成瘾的方法。一种典型的治疗方案，涉及 例如识别适当的个体，随后在初始"第1天"以丁丙诺啡:纳洛酮的形式给药4mg的丁丙诺啡3 次使得病人的系统储存一定量的药物，观察病人的反应。在第2天，（例如，至多大约16mg，取 决于主治医师对初始剂量的结果的评估)给药一次剂量。考虑针对个体产生的效应的进一 步观察结果。在第3天及以后，剂量调整到一定含量使得可以稳定病人并且是有效的，例如 每天一次剂量足以降低或消除个体食用他/她所上瘾的鸦片的意愿或渴望。典型的治疗通 常通过使用最终、稳定的剂量持续大约1-2周，或必要时更长时间而进行，直到个体被认为 已经戒断类鸦片(opioid)依赖性，并能够安全地停止治疗而不会复发。
[0046]作为酶的抑制剂用于本发明的各种各样的GRAS和/或EAFUS和/或膳食化合物，包 括但不限于:抗坏血酸、烟酸、香兰素、乙基香兰素、香兰素、槲皮素、白藜芦醇、异丁子香酚、 对羟基苯甲酸甲酯、姜油酮、胡椒碱、乙基香兰素丙二醇缩醛、姜黄素、紫檀芪、没食子酸丙 酯、覆盆子酮、厚朴酚、愈创木酚、倒捻子素、水飞蓟宾、松脂醇、对羟基苯甲酸丙酯、丁子 香酚、没食子酸丙酯、姜油酮、柚皮苷、肉桂酸、芥子酸、咖啡酸、阿魏酸、肉桂醛、花青素(矢 车菊素-3-0-葡萄糖苷)等。
[0047] 感兴趣的抑制剂化合物包括苯酚和/或烷基化儿茶酚。代表性的苯酚包括但不限 于:对羟基苯甲酸丙酯、槲皮素、白藜芦醇、对羟基苯甲酸甲酯、紫檀芪、没食子酸丙酯、覆盆 子酮（亦称对羟基苯丁酮)和厚朴酚等。代表性的烷基化儿茶酚包括但不限于乙基香兰素、 丁子香酚、香兰素、异丁子香酚、姜油酮、胡椒碱、乙基香兰素丙二醇缩醛、姜黄素、愈创木 酚、α-倒捻子素、水飞蓟宾、和松脂醇等。
[0048] 可以用于增加口服生物活性剂的生物利用度的其他化合物和化合物的组合物包 括但不限于:对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁 酯、（-)_高圣草素、2,6_二甲氧基苯酚、2-异丙基苯酚、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-甲氧基-4-丙基苯酚、4-(1，1_二甲基乙基苯酚）、4_烯丙基苯酚、4-乙基愈创木酚、4-乙基苯酚、茴香 醇、丁基化羟基茴香醚、丁羟甲苯、香芹酚、香芹醇、二甲氧基苯、二香兰素、精油和提取物 (例如:丁香、肉桂、肉豆蔻、迷迭香、柑橘、香草、姜、愈创木脂、姜黄、葡萄籽、黑胡椒等）、乙 基-对-茴香酸盐、乙酸丁子香酚酯、甲酸丁子香酚酯、异丁子香酚和其不同形式(包括但不 限于醋酸/甲酸或苯甲酸-异丁子香酚）、L_酪氨酸、甲基茴香酸盐、甲基苯基醚、甲基苯基硫 化物、〇-(乙氧基甲基)苯酚、0-甲酚、0-丙基苯酚、间苯二酚、水杨酸盐(戊(烷)基、苯甲基、 丁基、乙基、甲基等）、麝香草酚、反式茴香脑、香兰素丙二醇缩醛、香草乙酸、香草醇、香草基 乙醚、亚香草基丙酮、藜芦醛、和二甲苯酚(2,6-、2,5-、3,4_)。
[0049] GRAS/EAFUS列表以外的其他可用于增加口服生物活性剂的生物利用度的草本/天 然化合物包括橙皮素、高圣草酚、5,3'-二羟基-7，4'_二甲氧基黄烷酮、异鼠李素、柽柳黄 素、丁香亭、3 '，7-二甲基槲皮素、和槲皮素的甲基化和/或去羟基化的类似物。
[0050]其他可使用的化合物包括黄烷酮类化合物，所述黄烷酮类化合物包括但不限于： 黄烷醇类(HavanolS)(例如儿茶素、没食子儿茶素、表儿茶素、儿茶素没食子酸酯、没食子 儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、 无色花色素、和原花青素）、黄酮类(Havones)(例如毛地黄黄酮、芹黄素、桔皮素）、黄酮醇 类(f Iavonols)(例如槲皮素、堪非醇、杨梅素、非瑟酮、异鼠李亭、霍香黄酮醇、鼠李秦素）、 黄烷酮类（flavanones)(例如橙皮素、橙皮苷、圣草酚、高圣草酚）、二氢黄酮醇 (flavanonol)(例如花旗松素、二氢槲皮素、二氢山柰酸）、花青素类(anthocyanidins)(例 如花青素、矢车菊素、飞燕草素(delphidin)、锦葵色素、花葵素、芍药色素、牵牛花色素）、异 黄酮类（isoflavones)(例如染料木黄酮、黄豆苷元、黄豆黄素）、异去氧黄酮类 (isof Iavane)(例如雌马酸、Ionchocarpane、laxif Iorane)、和新类黄酮（neof Iavonoids) (例如黄檀素、11；[￥61：；[11、(301^31