的至少一种：UGTlAl、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A5、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、 UGT1A9、UGT1A10、UGT2A1、UGT2A2、UGT2A3、UGT2B4、UGT2B7、UGT2B10、UGT2B11、UGT2B15、 UGT2B17和UGT2B28。本发明的方法可进一步包括向所述个体提供下述两项的一项或两项的 步骤：i)选自于由下面物质构成的组的至少一种细胞色素 P450单氧酶(CYP)的一种以上的 抑制剂：CYPlAl、CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A4、 CYP3A5和CYP3A7;以及i i)选自于由下面物质构成的组的至少一种磺基转移酶(SULT)的一 种以上的抑制剂：SULTI Al、SULT1A2、SULTI A3、SULT1C4和SULT2B1。在另一方面，所述一种以 上的抑制剂选自下组：对羟基苯甲酸丙酯（propylparaben)、乙基香兰素、丁子香酸 (eugenol)、香兰素、槲皮素（91161^61:;[11)、白藜芦醇(>68￥6^1：1'01)、异丁子香酸 (isoeugenol)、对羟基苯甲酸甲酯(methyIparaben)、姜油酮（zingerone)、胡椒碱、乙基香 兰素丙稀、乙二醇缩醛、姜黄素（curcumin)、紫檀苗（pterosti Ibene )、没食子酸丙酯 (propylgallate)、覆盆子酮(rasketone)、厚朴酸(magnolol)、愈创木酸(guaiacol)、α-倒 捻子素(<:1_11^1^081：；[11)、水飞蓟宾（8；[15^；[11)和松脂醇(卩；[110^8；[1101)。一种以上抑制剂可作 为选自下组的抑制剂的组合形式给药:异丁子香酚和没食子酸丙酯;香兰素和异丁子香酚； 和香兰素、异丁子香酚和没食子酸丙酯。在一些情况中，该步骤通过口服或直肠内给药、阴 道内给药、或尿道内给药而实施。
[0022] 本发明还提供一种以上类鸦片的剂型，其包括:一种以上类鸦片和一种以上UGT抑 制剂，所述抑制剂被归类为:通常视为安全的(GRAS)、"添加到食物中的一切物质"（EAF)和/ 或膳食补充剂。一方面，一种以上类鸦片包括丁丙诺啡。一种以上类鸦片可包括丁丙诺啡和 纳洛酮。在一些情况中，所述一种以上UGTs的一种以上抑制剂抑制下述物质中的至少一种： UGTlAl、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A5、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10、UGT2A1、 1^丁2厶2、1^了2厶3、1^了284、1?了287、1]6了2810、1^了2811、1^了2815、1]6了2817和1^了2828。本发明的 方法可进一步包括向所述个体提供下述两项的一项或两项的步骤:i)选自于由下面物质构 成的组的至少一种细胞色素 P450单氧酶（CYP)的一种以上的抑制剂：CYP1A1、CYP1A2、 CYP2A6、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7;以及i i)选自 于由下面物质构成的组的至少一种磺基转移酶（SULT)的一种以上的抑制剂：SULT1A1、 SULT1A2、SULT1A3、SULT1C4和SULT2B1。在另一个方面，所述一种以上的抑制剂选自下组:对 羟基苯甲酸丙酯、乙基香兰素、丁子香酚、香兰素、槲皮素、白藜芦醇、异丁子香酚、对羟基苯 甲酸甲酯、姜油酮、胡椒碱、乙基香兰素丙烯、乙二醇缩醛、姜黄素、紫檀芪、没食子酸丙酯、 覆盆子酮、厚朴酚、愈创木酚、倒捻子素、水飞蓟宾和松脂醇。一种以上抑制剂可作为选自 下组的抑制剂的组合形式给药:异丁子香酚和没食子酸丙酯;香兰素和异丁子香酚;和香兰 素、异丁子香酚和没食子酸丙酯。该剂型可能配制为适于口服给药、直肠给药、阴道给药或 尿道给药。
[0023] 本发明进一步提供用于治疗或预防所需个体的疼痛的方法，其中该方法包括向所 述个体给药一种组合物，所述组合物包括一种以上类鸦片和一种以上UGT抑制剂，所述UGT 抑制剂被归类为:通常视为安全的(GRAS)、"添加到食物中的一切物质"（EAF)和/或膳食补 充剂。一种以上类鸦片可包括丁丙诺啡。在一些情况中，所述一种以上UGT抑制剂是选自下 组的抑制剂的组合：异丁子香酚和没食子酸丙酯；香兰素和异丁子香酚;和香兰素、异丁子 香酚和没食子酸丙酯。
[0024] 在本发明的另一方面，提供治疗或防止所需个体的鸦片依赖性或上瘾的方法。该 方法包括向个体给药组合物的步骤，所述组合物包括丁丙诺啡和纳洛酮；以及一种以上UGT 抑制剂，所述UGT抑制剂被归类为：通常视为安全的（GRAS)、"添加到食物中的一切物质" (EAF)和/或膳食补充剂。一种以上UGT抑制剂可以选自下组:丁子香酚、异丁子香酚、乙基香 兰素、香兰素、姜黄素、水飞蓟宾Α、α_倒捻子素、白藜芦醇、没食子酸丙酯、和柚皮苷 (1^4即111)，以及可包括例如2、3、4、5、6、7、8、9或10种这些抑制剂。
[0025] 以上方法或剂型的任何一种中，所述一种以上抑制剂可以为选自下组的至少两种 抑制剂的组合:丁子香酚、异丁子香酚、乙基香兰素、香兰素、姜黄素、水飞蓟宾Α、α_倒捻子 素、白藜芦醇、没食子酸丙酯、和柚皮苷。
[0026] 以上方法或剂型的任何一种中，所述一种以上UGT抑制剂可包括烷基化儿茶酚和 其他酚化合物的组合。
【附图说明】
[0027] 图1所示为代表性类鸦片的结构
[0028] 图2所示为代表性抑制剂的结构分类、食品及药物管理局(FDA)状态和典型的剂量 范围。
[0029] 图3所示为LS180细胞中丁丙诺啡-葡萄糖苷酸的形成的时间过程。
[0030] 图4Α和图4Β中的A和B所示为不同抑制剂对LS180细胞中丁丙诺啡-葡萄糖苷酸的 形成的影响。
[0031] 图5Α和图5Β所示为不同抑制剂(A)和抑制剂组合(B)对LS180细胞中丁丙诺啡-葡 萄糖苷酸的形成的影响。
[0032] 图6Α和图6Β所示为不同抑制剂对LS180细胞中丁丙诺啡-葡萄糖苷酸的形成的影 响(如图A，图B中的表格形式所示）。
[0033] 图7所示为抑制剂异丁子香酚、紫檀芪、槲皮素、白藜芦醇、香兰素、和α-倒捻子素 的IC5Q值相对计算的它们的cLogP值的示意图。
[0034] 图8所示为含有抑制剂或不含抑制剂的大鼠血清中的丁丙诺啡水平。
【具体实施方式】
[0035] 提供包括至少一种活性剂(例如一种以上类鸦片）和一种以上酶的抑制剂的组合 物，所述酶(例如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶OJGTs)[葡萄糖醛酸转移酶，UGTs ]、和，可选 地细胞色素 P450单氧酶[CYPs]、和磺基转移酶[SULTs])用于催化所述活性剂不需要的系统 前代谢，所述组合物用于为所需个体带来生物效应，例如减轻疼痛(诱发镇痛）、或其他益处 或期望的疗效。此处所述的在组合物中包含的抑制剂有利地导致了病人循环系统内高水平 (浓度）的可用的生物活性剂(例如类鸦片）。此外，组合物中抑制剂的使用也有利地允许在 取得同样效果(例如镇痛）的情况下给药更低剂量的活性剂，从而降低不必要的不良反应。 一般而言，活性剂水平的增加是在从至少大约2倍至大约100倍或以上的范围内，例如至少 大约2、3、4、5、6、7、8、9、或10倍的增加被实现，或者甚至20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、 70、75、80、85、90、或95倍的增加或以上可被实现。在一些情况中，所述增加是20、25或50倍。 为了获得理想效应，剂型中所需的活性剂含量的相应的降低是在从至少大约2倍至大约100 倍或以上的范围内（降低量倍数的示例如上述增加量的倍数）。该优点对于治疗虚弱的群体 例如老人、虚弱的末期病人、接受其他药物的病人等而言是特别有帮助的。
[0036] 此处所述的"类鸦片"是任何致精神兴奋的化学品，其在药理学效应上类似吗啡或 其他鸦片剂。类鸦片通过结合到类鸦片受体上起作用，所述类鸦片受体被发现主要在中枢 和周围神经系统中，但也被发现于胃肠道和呼吸道中。这些器官系统的受体调节类鸦片的 有利效果和不良反应。虽然术语"鸦片（opiate)"经常用作"类鸦片(opioid)"的同义词，但 是术语"鸦片"应当恰当地仅限于罂粟树脂(Papaver somniferum)中发现的天然生物碱，而 类鸦片则指鸦片和合成物质，以及类鸦片肽。
[0037] 通过与此处所述的一种以上膳食和/或GRAS化合物共同给药使得生物利用度增加 的类鸦片包括但不限于：丁丙诺啡、纳洛酮、吗啡、哌替啶、氢吗啡酮、羟吗啡酮、纳曲酮、纳 美芬、羟甲左吗南、布托啡诺、喷他佐辛、纳布啡、烯丙左吗喃、凯托米酮、地佐辛、他喷他多、 美普他酚、甲基纳曲酮、0-去甲曲马多、降丁丙诺啡、曲马多、可待因、埃托啡等。代表性的类 鸦片如图1所示。
[0038] 此处所述的类鸦片组合物用于给药以降低或减轻疼痛。此处所述的类鸦片组合物 的代表性用途包括但不限于:治疗急性疼痛(例如术后疼痛）；用于姑息治疗以缓解严重的、 慢性的、伤残性的疼痛；用于晚期情况例如癌症；用于功能退化情况例如风湿性关节炎；用 于纤维组织肌痛或偏头痛引起的疼痛;用于慢性神经性疼痛;用于减轻分娩时的产痛;用于 处理呼吸困难，特别是进展期疾病例如进展期癌症中呼吸困难的处理;及类似情况。当包括 认知行为治疗、练习、脊柱推拿术、物理医学和康复计划的非药物治疗疼痛的选项不足以达 到治疗目的时，同样可以使用用于减轻疼痛的类鸦片。通过给药此处所述的有效治疗剂量 的一种以上组合物，可以治疗所需病人的所有疾病状态或症状。本发明包括治疗需要该治 疗的个人或个体的方法。本发明同样提供将一种以上类鸦片通过此处所述的组合物给药于 个体的方法。所述方法可包括识别需要给药配方形式的活性剂或能够受益于给药该配方形 式的活性剂的病人/个体的步骤，随后将该配方给药或提供于所述个体的步骤，以及可包括 一个以上监控给药结果例如病人的进展的步骤。
[0039] 此外，一种以上类鸦片和一种以上抑制剂的一些组合被用于治疗患有鸦片依赖症 或成瘾和/或从鸦片依赖症或成瘾中恢复的病人。本发明提供治疗鸦片成瘾的方法。"成瘾" 是指不顾有害结果的强迫性用药，其特征在于不能停止用药，即使是在客观上对于个体是 最大利益的时候(也不能停止用药），伴随其他心理社会不良反应，例如不能工作、社交或尽 家庭责任;和有时（取决于药物)在不能获