用于治疗亨廷顿舞蹈病和多系统萎缩的mpo抑制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是中国发明专利申请（申请日：2008年8月22日；【申请号】201310681047.4; 发明名称:用于治疗亨廷顿舞蹈病和多系统萎缩的MPO抑制剂)的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及髓过氧物酶(MPO)抑制剂或其药学上可接受的盐在多系统萎缩(MSA) 治疗中的用途。本发明还涉及髓过氧物酶(MPO)抑制剂或其药学上可接受的盐在亨廷顿舞 蹈病(HD)治疗中的用途。本发明还涉及髓过氧物酶(MPO)抑制剂或其药学上可接受的盐在 神经保护中的用途。
【背景技术】
[0003] 髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶。MPO是 哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲 状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素 H合酶等。成熟酶是相同半分子 (halves)的二聚体。每个半分子含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的 不寻常光谱性质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme)，其显 示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物氧化为次氯酸。其它 卤化物和类卤化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理学底物。
[0004] PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充分证明的杀菌作 用。PMNs通过吞噬作用非特异性地作用以吞没微生物，将它们结合至称为吞噬体的液泡中， 这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化 物酶的酶活性导致次氯酸的形成，其是一种有效的杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且与硫 醇和硫醚发生最急切的反应，而且将胺转化为氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬细胞是大 的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，并且活化时还产生 髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至细胞的外部，在那里与氯化物反应，可导致损 害邻近组织。
[0005] 髓过氧化物酶活性与疾病的联系已经牵涉在带有神经炎性响应的神经疾病中，所 述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病和帕金森病。
[0006] MPO阳性细胞大量存在于循环中和经受炎症的组织中。更具体地说，已经文献记载 了含MPO的巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和/或神经元在疾病期间存在于CNS中：多 发性硬化（Nagra RM,et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(1-2) :97-107 ;Marik C，et al.Brain.2007;130:2800_15;Gray E，et al.Brain Pathology.2008;18:86_95)，帕 金森病（Choi D-K.et al.J.Neurosci.2005;25(28):6594-600)，及阿尔茨海默氏病 (Reynolds WF,et al. Experimental Neurology.1999；155:31-41；Green PS.et al · Journal of Neurochemistry · 2004; 90(3): 724-33)。据推测，慢性不间断性炎症的某些 方面导致压倒性破坏，其中来自MPO反应的药剂具有重要的作用。
[0007] 所述酶被释放到细胞外，以及释放到嗜中性白细胞中的吞溶酶体中（Hampton MB，Kettle AJ，Winterbourn CC.Blood 1998^2(9):3007-17^1^0活性的前提是存在过氧 化氢，其由NADPH氧化酶以及随后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能够使用大量不同 的氯化物被充分识别的底物。从该反应中，形成了强非自由基氧化剂-次氯酸(HOCl) AOCl 非常有效地氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和甲硫氨酸(Peskin AV,Winterbourn CC.Free Radical Biology and Medicine 2001;30(5):572_9)。次氣酸还与存在于蛋白质和其它生 物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV.et al .Free Radical Biology and Medicine2004; 37(10) :1622-30)。它使酚类（如酪氨酸）氯化（Hazen SL.et al .Mass Free Radical Biology and Medicine 1997;23(6) :909-16)以及使脂质中的不饱和键氧化(Albert CJ.et al.J.Biol. Chem. 2001; 276(26) :23733-41 )，使铁中心氧化（Rosen H,Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982;257(22) :13731-354)并且使蛋白交联（Fu X，Mueller DM，Heinecke JW.Biochemistry 2002;41(4) :1293-301)。作为MPO抑制剂的各 种化合物公开于WO 〇l/85146;J.Heterocyclic Chemistry, 1992,29,343-354; J·Chem.Soc·，1962，1863;W003/089430及W02006/062465中。
[0008] 多系统萎缩(MSA)
[0009]多系统萎缩是一种神经变性病症，其呈现L-多巴-无应答的帕金森综合症（1-dopa-unresponsive parkinsonism)、小脑性共济失调和维体束症（pyramidal sign)导致 的自主神经衰竭(autonomic failure)和运动损伤(motor impairment)。在组织学上，在以 下部位存在神经元损失：纹状体（striatum)、黑质致密部（substantia nigra pars compacta)、小脑、脑桥、下撤榄体和脊髓中间外侧柱（intermediolateral column of the spinal cord)。神经胶质病理学包括星形神经胶质增生、小神经胶质细胞(microglial)活 化和含α_突触核蛋白（α-synuclein)的少突胶质细胞质内含物（oligodendroglial cytoplasmic inclusion)。由活化小胶质细胞和含有聚集和氧化改性的蛋白质的胞楽;包含 体(cytoplasmic inclusion bodies)引起的显著神经炎症，使其令人感兴趣地考虑MPO活 性在以渐进性神经变性为特征的MSA病理学中的显著作用。
[0010] MPO抑制作用在MSA样病理学中的证据可利用MSA的临床前期病变模型得到，例如 添加或未添加毒素(如3-硝基丙酸)且在少突胶质细胞中过表达人α-突触核蛋白的转基因 小鼠。
[0011]亨廷顿舞蹈病(HD)
[0012] 亨廷顿舞蹈病是一种遗传的渐进性神经变性病症，其临床特征在于运动和精神病 学障碍，病理特征在于神经元损失和神经胶质增生(反应性星形细胞增多），尤其是纹状体 和大脑皮层中的神经元损失和神经胶质增生。HD是HD基因中CAG重复单元的扩展导致的神 经变性病症，所述基因编码亨廷顿蛋白中的聚谷氨酰胺。该病理机制的解释包括氧化应激、 受损的能量代谢和异常的蛋白质-蛋白质相互作用。该机制可能与MPO活性相联系，这可以 通过在病理HD组织中观察到的其过表达而得以证实(Choi D-K.et al.J.Neurosci.2005; 25(28):6594-600)。
[0013] MPO抑制作用在HD样病理学中的证据可通过使用HD的临床前期病变模型得到。该 模型可以是线粒体毒素如3-硝基丙酸或丙二酸盐处理的小鼠或大鼠 （Matthews RT. et al J.Neurosci. 1998; 18:156-63)。可使用的模型还可以是添加或未添加毒素如3-硝基丙酸的 表达亨廷顿蛋白突变体的转基因小鼠 （Bogdanov MB· et al · J.Neurochem. 1998;71:2642- 44)〇
[0014] 对于可用于治疗亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩和/或神经保护的药物，存在巨大的尚 未得到满足的需要。
【发明内容】
[0015] 已经发现，MPO抑制剂可用于治疗多系统萎缩(MSA)。
[0016] 因此，本发明涉及MPO抑制剂在制备用于治疗多系统萎缩(MSA)的药物中的用途。
[0017] 本申请中的用词〃多系统萎缩〃意指致命的渐进性神经变性病症。其被定义为伴有 家族性自主神经异常与帕金森病和/或小脑运动损伤的偶发性α-突触核蛋白病(sporadic alpha-synucleinopathy)〇
[0018] 还发现，MPO抑制剂或其药学上可接受的盐可用于治疗亨廷顿舞蹈病(HD)。
[0019] 因此，本发明还涉及MPO抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗亨廷顿舞 蹈病的药物中的用途。
[0020] 本申请中的用词〃亨廷顿舞蹈病〃意在被定义为遗传的渐进性神经变性病症，其临 床特征在于运动和精神病学障碍，病理特征在于神经元损失和神经胶质增生(反应性星形 细胞增多），尤其是纹状体和大脑皮层中的神经元损失和神经胶质增生。
[0021] 此外，本发明还涉及MPO抑制剂或其药学上可接受的盐在神经保护中的用途。因 此，本发明涉及MPO抑制剂在制备用于神经保护的药物中的用途。
[0022] 本申请所用术语"神经保护"被定义为对神经细胞损失和/或神经细胞纤维贫乏的 保护。
[0023] 本申请所用术语〃治疗（treating) 〃是指逆转、缓解、延迟或抑制该术语所应用的 病症或疾病的进程，或者预防该病症或疾病，或者逆转、缓解、延迟、抑制或预防该病症或疾 病的一或多个症状。本申请所用术语"治疗（treatment)"是指如本申请定义的"治疗 (treating) 〃的作用。
【附图说明】
[0024]图1显示与媒介物处理的小鼠相比，化合物I处理的MSA小鼠的日均运动评分(mean daily motor score)显著地提高。
[0025]图2显示在用高剂量化合物I(180ym〇l/kg)处理之后，伸缩域表现也得到显著的提 高。饲养和开放域活动均受到影响。
[0026]图3显示在用高剂量化合物I(180ym〇l/kg)处理之后，跨步长度试验表现得到显著 提尚，左右后肢等同地受到影响。
[0027]图4显示高剂量化合物I (180ymol/kg)对于MSA小鼠纹状体黑质变性具有神经保护 作用。
[0028I图5显示高剂量化合物1( 180ymol/kg)对于MSA小鼠橄榄体脑桥小脑萎缩具有神经 保护作用，对下橄榄复合体、脑桥核和小脑中的浦肯野氏细胞具有保护作用。
[0029]图6显示在MSA小鼠中，高剂量化合物I (180μπι〇 I/kg)与小神经胶质细胞活化的抑 制相关联，这可见于黑质和纹状体中。
[0030]可用作MPO抑制剂的化合物的实例如下：
[0031] 1)式（I)的化合物
[0032]
.(丨）
[0033] 式中：
[0034] X和Y中至少有一个代表S，另一个代表0或S;
[0035] L代表直接的化学键或者&-7亚烷基，其中所述C1-?亚烷基任选具有选自(KS(O)r^P NR6的杂原子，该亚烷基任选具有一或两个碳-碳双键，且该亚烷基任选被一或多个 取代基取代，所述取代基独立地选自：OH，卤素，CN，NR 4R5，Cp6烷基，及Cp6烷氧基，所述烷 氧基任选具有与氧相邻的羰基；
[0036] η代表整数0，1或2;
[0037] R1为氢，或者
[0038] R1为饱和或部分不饱和的3~7元环，其任选具有一或两个选自0、Ν和S的杂原子， 且任选具有羰基，其中该环任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素，SO2R9， SO2NR9Riq，OH，&-7烷基，&-7烷氧基，CN，CONR 2R3，NR2COR3，及COR3，其中所述&―7烷氧基任选进 一步被Ch烷氧基取代且任选具有与氧相邻的羰基，所述Ch烷基任选进一步被羟基或Cu 烷氧基取代，且所述(^-7烷基或Ch烷氧基任选具有与氧相邻的或者位于(^7烷基中任何位 置的羰基;或者
[0039] R1为芳环系，其选自苯基，联苯，萘基或者含1~3个独立选自0、N和S的杂原子的 单环或双环杂芳环结构，所述芳环系任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素， SO2R9，SO2NR9R10，OH，&-7 烷基，7 烷氧基，CN，CONR2R3，NR2COR3，及 COR3;所述 C1-7 烷氧基任选 进一步被Cl-6烷氧基取代且该Cl-6烷氧基任选具有与氧相邻的幾基，所述Cl-7烷基任选进一 步被羟基或Ch烷氧基取代，且所述&- 7烷基或Cm烷氧基任选具有与氧相邻的或者位于所 述烷基任何位置的羰基；
[0040] R12代表氢、卤素或者任选被一或三个齒原子取代的碳；
[0041 ] 每次出现时，R2、R3、R4、R5、R 6、R9和Riq独立地代表氢，C1-6烷基或C 1-6烷氧基，所述烷 氧基任选具有与氧相邻的幾基，所述Cl-6烷基任选进一步被卤素、Cl-6烷氧基、CH0、C2-6烧醜 基、OH、CONR 7R8 和 NR7COR8 取代；
[0042] 或者基团NR2R3、NR4R5和NR9R iq各自独立地代表5~7元饱和的氮杂环，其任选具有 另一个选自〇、S和NR11的杂原子，该氮杂环任选进一步被卤素、Cu烷氧基、CHO、CV 6烷酰基、 OH、CONR7R8 和 NR7COR8 取代；
[0043] 每次出现时，R7、R8和R11独立地代表氢或心―6烷基，或者基团NR 7R8代表5至7元饱和 的氮杂环，其任选具有另一个选自〇、S和NR11的杂原子；
[0044] 或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。这些化合物记载在WO 2006/062465 中。
[0045] 2)选自下列的化合物：
[0046]丨-丁基-2-硫代-i，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0047] 1-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0048] 卜(吡啶-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0049 ]丨-(2-氟-苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d ]嘧啶-4-酮；
[0050] ^2-(2-甲氧基乙氧基)-3-丙氧基苄基]-2-硫代-1，2,3,5-四氢-吡咯并[3,2-d] 嘧啶-4-酮；
[0051 ] 1-(6-乙氧基-吡啶-2-基甲基）-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4- 酮；
[0052] 1_(哌啶-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0053] 1-丁基-4-硫代-1，3，4，5-四氢-2H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-酮；
[0054] 1-(2-异丙氧基乙基)-2-硫代-1，2,3,5-四氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；
[0055] 1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2,3,5-四氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；
[0056] 1-(2-乙氧基-2-甲基丙基)-2-硫代-1，2,3,5-四氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；
[0057] 1-(哌啶-4-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0058] 1-[ (1-甲基哌啶-3-基）甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0059] ^[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基）乙基]-2-硫代-1，2,3,5-四氢-吡咯并[3,2-d]嘧 啶-4-酮；
[0060] 1_( 2-甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0061 ] i-(3-甲氧基苄基)-2-硫代-丨，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0062] 1 _(2，4-二甲氧基苄基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d ]嘧啶-4-酮；
[0063] 卜[(3-氯吡啶-2-基）甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]啼啶-4-酮；
[0064] 卜{[3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2_硫代-1，2,3,5-四氢-吡咯并[3,2_ d]嘧啶-4-酮；
[0065] 1-[ (6-氧代-1，6_二氢吡啶-2-基）甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d] 嘧啶-4-酮；
[0066] 卜(1H-吲哚-3-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0067] 1-( IH-苯并咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0068] 卜[(5-氯-1H-吲哚-2-基）甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0069] 卜[(5-氟-1H-吲哚-2-基）甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0070] 卜(1H-吲哚-6-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0071] 1_( IH-吲哚-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0072] 1-[ (5-氟-IH-吲哚-3-基）甲基]-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4- 酮；
[0073] 1-( IH-咪唑-5-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0074] 1-( IH-咪唑-2-基甲基)-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0075] 1-[(5_氯-IH-苯并咪唑-2-基）甲基]-2-硫代-1，2,3,5-四氢-吡咯并[3,2-d]嘧 啶-4-酮；
[0076] 卜[(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲基]-2-硫代-I，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0077] 7-溴-1-异丁基-2-硫代-1，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮;及
[0078] 卜(3-氯苯基)-2-硫代-丨，2，3，5-四氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮；
[0079]或其药学上可接受的盐，溶剂化物或者其盐的溶剂化物。这些化合物记载在WO 2006/062465 中。
[0080] 3)式（IIa)或（IIb)的化合物：
[0081]
(Na) (IIb)
[0082]式中：
[0083] X和Y之一代表S，另一个代表0或3;
[0084] R13代表氢或&―6烷基；
[0085] R14代表氢或&-6烷基;所述烷基任选被下列基团取代：
[0086] i)饱和或部分不饱和的3至7元环，该环任选具有一或两个独立选自0、N和S的杂原 子，并任选具有羰基;该环任选被一或多个选自卤素，羟基,Ck烷氧基和(^-6烷基的取代基 取代;所述Cp 6烷基任选进一步被羟基或Cp6烷氧基取代;或者
[0087] ii)&-6烷氧基;或者
[0088] iii)芳环，其选自苯基、呋喃基或噻吩基，该芳环任选进一步被卤素 Xh烷基或 Cl-6烷氧基取代；
[0089] R15和R16独立地代表氢或&―6烷基；
[0090]或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或者其盐的溶剂化物。这些化合物记载在WO 2003/089430 中。
[0091 ]根据本发明的一个方面，所述MPO抑制剂为选自式(I Ia)或（I Ib)的化合物：
[0092]
(IIa) (IIb)
[0093] 式中：