专利名称：一种(s)－1－烯丙基－2－胺甲基四氢吡咯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种多巴胺D2受体PET显像剂18F-fallypride及其他精神疾病治疗药物的中间体(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯的制备方法。涉及药物中间体有机合成技术领域。
背景技术：
随着我国经济和社会发展，工业化、城市化、人口老龄化进程加快，精神和行为问题已成为我国重要的公共卫生问题及较为突出的社会问题。已知有多种神经精神性疾病都与DA受体的功能和表达有关，这些疾病主要有运动性疾病(如帕金森氏病，帕金森神经机能障碍，亨廷顿氏舞蹈病，进行性上核麻痹，多系统萎缩和Wilson′s病)，精神分裂症和情绪紊乱，以及一些特定的神经内分泌疾病。脑受体显像是核医学最独特的检查方法，利用单光子断层显像(SPECT)和正电子断层显像(PET)，了解这些疾病状态DA受体的数量和功能改变，将有助于这些疾病的诊断和鉴别诊断。
18F-fallypride是一种性能良好的新型多巴胺D2受体PET显像剂。其合成路线如下所示 18F-fallypride由上述合成路线可见，(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯是制备新型多巴胺D2受体显像剂18F-fallypride的重要中间体。国内外现无任何厂家可提供该中间体成品。相关合成该中间体文献摘要如下
US4335045采用四氢糠胺为原料，经与氯化氢气体及亚硫酰氯作用开环后得到2，5-二氯戊烷基胺盐酸盐；再将其与乙酰氯反应得N-乙酰基-2，5-二氯戊烷基胺；最后再经烯丙基化与脱乙酰化反应制得1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯。该工艺所得产物为外消旋体化合物且原料易腐蚀、反应条件苛刻，分离难度大。
EP0253785采用L-脯氨酸为原料，与烯丙基溴反应制得(s)-1-烯丙基-2-吡咯烷羧酸酯；再将其与氰化钠在氨水中反应制得(s)-1-烯丙基吡咯酰胺；最后经双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠还原得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯。该反应路线仍复杂且所用原料剧毒，易造成环境污染。
Jogeshwar Mukherjee(Acta Chemica Scandinavica，1989，43660～664)简化了反应步骤，其以L-脯氨酰胺为原料，与烯丙基碘反应制得(s)-1-烯丙基吡咯酰胺；再在-78℃下经二异丁基氢化铝在-78℃还原即得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯。该工艺路线简单、反应产率适中，但所用原料如烯丙基碘、二异丁基氢化铝价格昂贵且不稳定、超低温反应条件极为苛刻，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯的制备方法。
本发明的技术方案，反应式为 依次包括下列步骤A)将L-脯氨酰胺(1)与烯丙基溴在纯碱存在的条件下进行烯丙基化反应，得(s)-1-烯丙基吡咯酰胺(2)；B)将(s)-1-烯丙基吡咯酰胺(2)与四氢化铝锂进行酰胺还原反应，得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯(3)；具体工艺为A)烯丙基化反应1)将L-脯氨酰胺溶于四氢呋喃中，搅拌下加入烯丙基溴和无水碳酸钠，投料量摩尔比L-脯氨酰胺∶烯丙基溴∶无水碳酸钠为1∶1∶0.5；2)在80℃下回流24小时后，冷却至室温；3)以氢氧化钠溶液调至pH＞10，用二氯甲烷萃取，合并有机相；4)干燥，溶剂回收得白色晶体；
B)酰胺还原反应1)将四氢化铝锂溶于四氢呋喃中，冰浴下滴加含有(s)-1-烯丙基吡咯酰胺的四氢呋喃溶液，投料量摩尔比四氢化铝锂∶(s)-1-烯丙基吡咯酰胺为1∶1；2)冰浴下反应0.5小时，然后于80℃下回流24小时，冷却至室温；3)加入适量氢氧化钠溶液，过滤，滤液用乙醚萃取，合并有机相；4)干燥，溶剂回收得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯粗产物；5)将粗产物经减压蒸馏或柱层析得成品(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯。
本发明的有益效果本发明制备的产品(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯作为多巴胺D2受体PET显像剂18F-fallypride及其他精神疾病治疗药物的中间体，用途广泛；本发明制备工艺简单、易操作、污染小、生产安全、收率高。
具体实施例方式
下面结合实例对本发明做进一步说明。
实施例1(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯的制备方法依次包括下列步骤1、烯丙基化反应1)10g(87.7mmol)(1)溶于250ml四氢呋喃中，加入无水碳酸钠5g(43.9mmol)和7.5ml烯丙基溴(87.7mmol)。
2)80℃下回流24小时后，冷却至室温。
3)以氢氧化钠溶液调至pH＞10。用二氯甲烷萃取(100ml×4)，合并有机相。
4)无水硫酸钠干燥溶剂回收得白色晶体(2)(12.5g、产率92.3％)，mp78～80℃。
2、酰胺还原反应1)1.2g四氢化铝锂(28mmol)溶于100ml无水四氢呋喃中，冰浴下滴加25ml含有4.0g(2)(26mmol)的四氢呋喃溶液。
2)在冰浴下反应0.5小时。后于80℃下回流24小时后，冷却至室温。
3)加入50ml10％氢氧化钠溶液，过滤。滤液用无水乙醚萃取(50ml×4)，合并有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得橘黄色油状液体。
纯化步骤4a)橘黄色油状液体减压蒸馏(20mmHg，80℃)得无色油状液体(3)(2.32g，产率63.37％)。MS(m/z)141(M++H)，110。IR(KBr)γ(cm-1)3292，2959，2870，1675，1442，994，914。
4b)橘黄色油状液体柱层析(固定相硅胶，流动相二氯甲烷/甲醇/氨水＝60/40/1)，溶剂回收得无色油状液体(3)(2.00g，产率54.9％)。
权利要求
1.一种(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯的制备方法，其特征是反应式为 依次包括下列步骤A)将L-脯氨酰胺(1)与烯丙基溴在纯碱存在的条件下进行烯丙基化反应，得(s)-1-烯丙基吡咯酰胺(2)；B)将(s)-1-烯丙基吡咯酰胺(2)与四氢化铝锂进行酰胺还原反应，得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯(3)；具体工艺为A)烯丙基化反应1)将L-脯氨酰胺溶于四氢呋喃中，搅拌下加入烯丙基溴和无水碳酸钠，投料量摩尔比L-脯氨酰胺∶烯丙基溴∶无水碳酸钠为1∶1∶0.5；2)在80℃下回流24小时后，冷却至室温；3)以氢氧化钠溶液调至pH＞10，用二氯甲烷萃取，合并有机相；4)干燥，溶剂回收得白色晶体；B)酰胺还原反应1)将四氢化铝锂溶于四氢呋喃中，冰浴下滴加含有(s)-1-烯丙基吡咯酰胺的四氢呋喃溶液，投料量摩尔比四氢化铝锂∶(s)-1-烯丙基吡咯酰胺为1∶1；2)冰浴下反应0.5小时，然后于80℃下回流24小时，冷却至室温；3)加入适量氢氧化钠溶液，过滤，滤液用乙醚萃取，合并有机相；4)干燥，溶剂回收得(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯粗产物；5)将粗产物经减压蒸馏或柱层析得成品(s)-1-烯丙基-2-胺甲基四氢吡咯。
全文摘要
一种(s)－1－烯丙基－2－胺甲基四氢吡咯的制备方法，涉及药物中间体有机合成技术领域。本发明公开了一种药物中间体(s)－1－烯丙基－2－胺甲基四氢吡咯的制备方法，该药物中间体结构式为制备方法包括原料L－脯氨酰胺的烯丙基化反应、烯丙基化产物中酰胺结构的还原反应。本发明制备的产品作为多巴胺D2受体PET显像剂
文档编号C07D207/00GK1683335SQ200510038468
公开日2005年10月19日 申请日期2005年3月15日 优先权日2005年3月15日
发明者杨敏, 徐宇平, 潘栋辉, 曹国宪, 项景德 申请人:江苏省原子医学研究所