用于嗜酸性粒细胞性食管炎的包含皮质类固醇的经口崩解片剂组合物的制作方法
【专利说明】用于嗜酸性粒细胞性食管炎的包含皮质类固醇的经口崩解片 剂组合物
[0001] 交叉相关申请
[0002] 本申请要求35USC§119(e)下的2013年9月6日提交的美国临时专利申请系列号61/ 874，450的权益，其公开内容通过引用整体并入本文用于所有目的。 发明领域
[0003] 本发明涉及可用于治疗与食管的炎症相关的病状的经口施用的低剂量的局部作 用性皮质类固醇组合物。
[0004] 发明背景
[0005] 食管炎症病症例如嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)的特征是食管中嗜酸性粒细胞的 高水平以及基底带状增生，其在儿童和成人中正得到更多的认识。该疾病的许多方面仍然 不清楚，包括其病因学、自然史和最优疗法。EoE影响所有年龄的群体，但是最常见于年龄在 20岁至50岁之间的个体。EoE的症状常常酷似胃食管反流病(GERD)的症状，并且包括呕吐、 吞咽困难、疼痛和积食。常常发生将EoE误诊为GERD而经常导致对EoE患者治疗不及时。目 前，没有批准的用于治疗与胃肠道上部的炎症相关的病状(特别是食管的发炎病状，即， EoE)的局部施用的消炎药物。该疾病产生疼痛，导致吞咽困难，并且使患者易于发生积食以 及其它并发症。虽然用皮质类固醇例如泼尼松龙的全身治疗是有效的，但是它们伴随显著 的不良反应例如在唾液皮质醇水平上反映出来的对下丘脑-脑垂体-肾上腺(ΗΡΑ)轴线的抑 制、对免疫功能的普遍抑制，并且特别是在儿童中，因长期全身暴露而令人苦恼的副作用包 括生长迟缓，从而可能导致成年时身高降低。
[0006] 相比之下，每日两次的EoE治疗包括通过定量吸入器(MDI)将类固醇药物引导至咽 喉后部，以使它们不会被明显地吸入，并且指导患者在"吹-咽"治疗期间保持嘴闭上，并在 施用后立即冲洗嘴，而在施用后两小时内不得吞咽食物或水。建议冲洗是因为口和咽喉中 的残余药物可导致念珠菌病感染，并且禁止吞咽是因为其可从食管冲掉药物。在另一项研 究中，50%的丙酸氟替卡松(FP)治疗的患者实现了组织学的缓解，与之相比，9%的接收安 慰剂的患者实现(P = 〇.047) AP降低了食管的嗜酸性粒细胞水平，在非过敏性的个体中有 更明显的影响。然而，该疗法对偏幼的儿童以及发育迟缓者特别成问题，他们不可能有效地 使用该吹-咽技术。
[0007] 在另一个为了评价在患有活动性EoE的青少年和成年患者中历时15天经口 lmg布 地奈德粘性溶液(0.5-mg令舒(respule)与五个Ι-g袋装的三氯鹿糖一起溶解于10-15mL流 体中）每日两次给药相对于安慰剂的效果而进行的随机双盲安慰剂对照试验中，通过临床、 内视镜和组织学评估了治疗前和治疗后的疾病活动性。主要目的是降低食管上皮中的嗜酸 性粒细胞的平均数量(每个高倍视场[hpf ]的数量=食管嗜酸性粒细胞负荷）。布地奈德的 15天疗程耐受良好，并且在患有活动性EoE的青少年和成年患者中高效诱导组织学和临床 的缓解。在给予布地奈德的患者中，15天疗程显著地降低了食管上皮中的嗜酸性粒细胞数 量(从68.2个嗜酸性粒细胞/hpf到5.5个嗜酸性粒细胞/hpf ;P〈0.0001);但是在安慰剂组中 没有显著降低(从62.3个嗜酸性粒细胞/hpf到56.5个嗜酸性粒细胞/hpf;P = 0.48)。在给予 布地奈德的患者中吞咽困难得分比给予安慰剂的患者显著提高（5.61相较于2.22 ;P〈 0.0001)。基于内视镜检查，在给予布地奈德的患者中白色渗出液和红色沟壑是相反的。这 些剂型尚未被FDA批准用于市售使用，并且经口施用将很麻烦，并且很可能产生不一致的结 果。
[0008] 当需要具有按重量计<5%的载药量的经口固体剂型时，所述药物要么被微粒化 并通过与至少一种载体赋形剂混合来共处理，要么在流化床或高剪切成粒机中通过喷射优 选地药物溶液而成粒，以实现混合物的混合均匀性/均质性，以及随后按照监管要求实现成 品剂量单元中含量均勾性（FDA的Draft Guidance for Industry〃Powder blend and finished dosage units-stratified in-process dosage unit sampling and assessment〃2003年10月）。许多经微粒化的药物在混合物中显示出分离并形成较大粒子以 降低其高表面能的倾向，所产生的分离和结块会引起混合不均匀性/不均质性再现，这些问 题为首要着手解决的问题。尤其包含低水溶性的低剂量药物的混合物中的分离和结块必须 不仅在粉末混合期间避免，还必须在直至加工成成品剂型（胶囊或片剂)时避免，以实现并 维持所需混合物均匀性/均质性，和/或避免高溶解变异性。药物粒子(尤其是在直接压缩混 合物中）的分离是设备和材料依赖的。因此，在直接压缩混合低剂量药物与合适的药学上可 接受的赋形剂（即，在混合物中药物含量按重量计〈5%)期间实现可接受的混合物均质性并 维持该混合物均质性直至加工成成品剂型(例如，片剂或胶囊)极具挑战性(McGinity J.W. 等，Dissolution and uniformity properties of ordered mixes of micronized griseofulvin and a directly compressible excipient. Drug Development and Industrial Pharmacy 1985;11(4):891_900;Yalkowsky S.H.和Bolton S.，Particle size and content uniformity.Pharmaceutical Research·1990;7(9):962-966;Ahmad H.和Shah N·，Formulation of low dose medicines-Theory and Practice.Amer.Pharm.Rev.2000；3(3):1-5；Mahmoudi Z.N.等，The influence of filler in blend uniformity of micronized drugs . Contributed poster,AAPS Annual Meeting(USA)2010；Mahmoudi Z·N·等，Effect of drug particle size on blend segregation and content uniformity.Contributed poster,AAPS Annual Meeting (USA)2011)〇
[0009] W0 2011041509公开了以小于20mg的量包含局部作用性皮质类固醇的经口施用药 物组合物制剂。虽然在包含按重量计仅4%的丙酸氟替卡松的压缩混合物的工作实例中没 有具体论述如何实现可接受的混合物均匀性，这将转化成实现0DT的可接受的含量均匀性， 但是氟替卡松与合适的预成粒的赋形剂(例如包含甘露醇和交聚维酮的快速分散微粒)成 粒的事实表明，进行氟替卡松成粒的目的是为了实现成品片剂中的可接受的含量均匀性。 然而，经微粒化的局部作用性皮质类固醇粒子可存在于聚集的颗粒中，并因此可能在经口 施用后不容易暴露于发炎的EoE组织用于快速诱导EoE的缓解。
[0010]因此，在混合局部作用性皮质类固醇与合适的作为载体的药学上可接受的赋形剂 期间需要具有可接受的混合物均匀性/均质性的低剂量皮质类固醇组合物（即，在混合物中 药物含量按重量计〈5%，尤其〈3%)，并维持该混合物均质性直至加工成成品单位剂型（例 如，片剂或胶囊），所述药物组合物在表现出高的含量均匀性的同时适用于患者经口施用以 提供对上胃肠道的炎症(特别是嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE))的局部（而不是全身性）治 疗，因为已被大量吸附于载体表面上的经微粒化的局部作用性皮质类固醇粒子能够快速诱 导EoE的缓解。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明涉及一种经口固体药物组合物，其包含低剂量的局部作用性皮质类固醇以 及至少一种用于吸附所述药物的药学上可接受的载体，其中所述药物的量为按重量计小于 约5% (药物重量/组合物重量），特别是小于3%，并且在经口施用后，所述组合物在人体中 没有显著的全身性糖皮质激素或盐皮质激素活性。皮质类固醇与载体的混合物具有高的混 合物均一性/药物均质性，这将转化成成品单元片剂的含量均匀性。
[0013] 本发明的组合物可被配制成当使用USP〈701>崩解测试进行测试时在30秒内崩解 和/或当放置于人口腔中时在60秒内崩解的经口崩解片剂(在下文中称为0DT)。
[0014] 本发明还涉及一种用于制造低剂量药物组合物的方法，其包括在与其它药学上可 接受的赋形剂混合之前，通过混合足够长的时间并通过解聚/粉碎磨机至少一次使任选经 微粒化的局部作用性皮质类固醇吸附于至少一种药学上可接受的载体例如硅化微晶纤维 素上，然后将所得混合物配制成合适的单元剂量形式，例如片剂。
[0015] 本发明公开了一种制备包含特别低水溶性、低剂量、经微粒化的药物以及至少一 种药学上可接受的载体药物组合物的方法，必须使用合适的混合机-粉碎磨机组合使所述 药物与载体混合足够长的时间，从而不仅在粉末混合期间而且直至加工成成品剂型（胶囊 或片剂）时避免混合物中药物粒子凝聚-结块，以实现和维持高的混合物均匀性/均质性， 和/或实现成品剂量单元的高的含量均匀性，并且还避免高的溶解变异性。
[0016] 本发明的组合物可用于治疗多种病状，包括胃肠道的炎性病状。因此，本发明还提 供了一种用于通过具有最小的全身性吸收和伴随的皮质类固醇相关的副作用的局部作用 治疗个体中上胃肠道特别是食管中（嗜酸性粒细胞性食管炎）的炎性病状的方法。所述方法 包括施用本发明的包含吸附于硅化微晶纤维素上的任选经微粒化的局部作用性皮质类固 醇粒子药物组合物至个体以治疗嗜酸性粒细胞性食管炎。或者，本发明的组合物可包含将 增强所述皮质类固醇对发炎的食管粘膜的生物粘附的水溶性的或水可溶胀的药学上可接 受的赋形剂，例如生物胶化或生物粘附性聚合物。
[0017]附图详述
[0018] 图 1 不出 了根据FDA指导草案（FDA，s Draft Guidance for Industry〃Powder blend and finished dosage units-stratified in-process dosage unit sampling and assessment〃2003年10月）在混合机中取代表性样品的取样位置。
[0019] 发明详述
[0020] 本发明涉及固体药物组合物，其包含小于约5% (药物重量/组合物重量)的量的皮 质类固醇以及至少一种用于吸附所述药物的药学上可接受的载体，其中所述组合物没有显 著的全身性糖皮质激素或盐皮质激素活性，并且其中当使用USP〈701>崩解方法测试时所述 固体药物组合物在30秒内崩解。在与有需要的受试者或患者的口腔中的唾液接触后，所述 组合物在约60秒或更短时间内崩解。
[0021] 本发明的固体药物组合物对上胃肠道的发炎组织，特别是对食管发炎组织提供治 疗有效量的局部皮质类固醇。
[0022] 如上文所用，并且在本发明的通篇描述中，除非另外指明，否则以下术语将具有以 下含义。
[0023] 如本文所用的术语"药物"、"活性成分"或"活性药物成分"包括药学上可接受的并 且局部作用性皮质类固醇，其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物(包括水合物）、多晶型物、立 体异构体和/或前药，以及其混合物。术语"盐"是指通过使合适的无机酸或有机酸与药物的 "游离碱"形式反应而形成的产物。合适的酸包括具有形成稳定的盐的足够酸度的酸，例如 具有低毒性的酸，例如被批准用于人或动物的盐。可用于形成经口活性药物的盐的酸的非 限制性实例包括无机酸，例如此1、册〇4、1^〇4。有机酸的非限制性实例包括烷基磺酸和丙 酸。
[0024]术语"经口崩解片剂"、"经口分散片剂"或"0DT"是指本发明的固体剂型，在施用 后，其在施用后在患者口腔中在不咀嚼的情况下快速崩解。经口崩解的速率可以变化，但是 比