用于肠胃外给药的包含epa乙酯和dha乙酯的组合物的制作方法

用于肠胃外给药的包含epa乙酯和dha乙酯的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于肠胃外给药的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω?3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活性剂和至少一种两性表面活性剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.05重量％的油酸。此外，本发明涉及用于制备这种组合物的方法，以及这种组合物作为药物的用途，特别是用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。此外，本发明涉及用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法包括向需要的患者肠胃外给药这种组合物，并且还涉及向患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养的方法，所述方法包括向所述患者给药这种组合物。
【专利说明】
用于肠胃外给药的包含EPA乙酯和DHA乙酯的组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及用于肠胃外给药的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的 总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸 乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活 性剂和至少一种两性表面活性剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于 0. 05重量％的油酸。此外，本发明涉及用于制备这种组合物的方法，以及这种组合物作为药 物的用途，特别是用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。此外，本发明涉及用于治疗 中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法包括向需要的患者肠胃外给药这种组 合物，并且还涉及向患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提 供肠胃外营养的方法，所述方法包括向所述患者给药这种组合物。
【背景技术】
[0002] 几年来，水包油肠胃外乳液已在临床上用于营养和医疗目的。在所使用的各种不 同类型的油中，在历史上大豆油和红花油在几乎50年前被首次引入，因此使用这些油存在 最多的临床经验。这些脂类提供了基于非葡萄糖的卡路里主要是脂肪酸例如ω-6脂肪酸、 维生素 Ε和Κ等的丰富来源。然而，它们的高ω-6脂肪酸比例引起了关于它们作为唯一脂类 来源向危重患者和免疫功能受损患者如患有脓毒症或创伤的患者给药的担忧。
[0003] 高水平的ω-6脂肪酸被认为增加与免疫抑制作用例如网状内皮系统功能受损和 淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞功能的抑制相关联的介导物的产生。此外，ω-6脂肪酸 中双键数目很大使它们易于发生脂质过氧化。
[0004] 同时，由于在人类健康中已报道的积极作用，富含长链ω-3脂肪酸的鱼油以及它 们在肠道和肠胃外营养中的用途已在科学文献和工业领域中受到关注。饮食中ω-3脂肪酸 的潜在益处包括降低几种疾病的风险，包括心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、炎症和自 体免疫障碍。已显示，鱼油中的多不饱和脂肪酸、特别是二十碳五烯酸(ΕΡΑ)和二十二碳六 烯酸(DHA)，对预防各种人类疾病和障碍具有积极效果。在鱼油中，DHA和ΕΡΑ可以甘油单酯、 二酯或三酯的形式存在。
[0005] 因此，在本领域中已知某些包含鱼油的乳液：
[0006] 例如，W0 87/02247 Α1描述了一种鱼油的脂质乳液，其包含高浓度的ω-3脂肪酸 酯和低浓度的游离脂肪酸，用于静脉内给药以治疗血栓性疾病状态。
[0007] 此外，目前在欧洲存在几种可商购的含有源自于鱼类的ω -3脂肪酸的肠胃外脂质 乳液处于临床应用中。市场上可用的第一种产品是Omegaven(TM) (Fresenius Kabi)，一种 10%的水包鱼油乳液。第二种产品Lipoplus(TM)(B.Braun)是中链甘油三酯或MCT(50%)、 大豆油（40% )和鱼油（10% )的油类的物理混合物。最近的产品是SMOFlipid(TM) (Fresenius Kabi)，并且也是一种油类的物理混合物:大豆油（30%)，MCT油（30%)，橄榄油 (25%)和鱼油（15%)。
[0008] 然而，未精制的鱼油也含有饱和脂肪酸以及其他杂质例如留醇类、蜡、脂溶性维生 素、酚类和其他组成成分。因此，鱼油在消费之前必须被纯化。此外，已知鱼油在加工期间和 储存中降解。
[0009]此外，为了从这些鱼油中存在的ω-3脂肪酸获益，本领域中描述的大多数乳液由 于它们相对低的ω-3脂肪酸量，可能需要大量消费。然而，这种过量消费可能提高胆固醇和 其他饱和脂肪酸的摄入，这可能具有有害的健康效果。
[0010]因此，在本领域中提出了与包含鱼油的乳液相比包含更高浓度的ω-3脂肪酸的乳 液。然而，这些具有大量ω-3脂肪酸的乳液通常趋于不稳定。
[0011] 例如，W0 2011/103512 Α1描述了一种包含乳化剂、张度剂和二十二碳六烯酸游离 脂肪酸（DHA-FFA)的乳液的制备，其中所述乳液基本上不含二十碳五烯酸(ΕΡΑ)及其衍生 物。所述乳液被描述为适合于肠胃外给药。
[0012] W0 2011/103510 Α1描述了包含油相的乳液，所述油相包含富含二十二碳六烯酸 乙酯的鱼油。除了磷脂之外，这些乳液在油相内还包含作为乳化剂的油酸钠以及4重量％的 油酸。
[0013] W02011/103514 Α1涉及用于肠胃外给药的乳液，其包含乳化剂、张度剂和约 100mg/ml至约300mg/ml的二十二碳六稀酸甘油三酯，其中所述乳液基本上不含二十碳五稀 酸和二十碳五烯酸衍生物。
[0014] W0 2011/133841 A2描述了20%的水包油乳液，其中所述油相包含选自α-亚麻酸 (ALA)、二十碳五烯酸(ΕΡΑ)和二十二碳六烯酸(DHA)的至少一种ω-3必需脂肪酸。此外，所 述油相包含至少一种中链甘油三酯(MCT)。这些MCT被认为对于提高这些乳液的稳定性来说 是方便的（参见Driscoll DF，Nehne J，Peterss Η等，中链甘油三酯对一体化制剂的稳定性 的影响（The influence of medium-chain triglycerides on the stability of all-in-one formulations),Int J Pharm.2002；240:1-10)〇
[0015] 然而，由于在大多数这些乳液中存在MCT，因此这些乳液中ω-3脂肪酸的量仍然不 是非常高。因此，为了从ω-3脂肪酸获益，还需要给药相对大量的这些乳液。此外，某些所描 述的乳液对于体内应用来说不够稳定。
[0016] 因此，对于具有高的ω-3脂肪酸浓度和用于肠胃外给药的最适生物可利用性的稳 定乳液，仍存在需求。
[0017] 发明概述
[0018] 本发明涉及一种用于肠胃外给药的组合物，其包含水性相和以所述组合物的总重 量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯 及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活性剂 和至少一种两性表面活性剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.05 重量％的油酸。
[0019] 此外，本发明涉及一种制备用于肠胃外给药的组合物的方法和通过或可以通过所 述方法获得的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的 油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3 脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活性剂和至少一种两性表 面活性剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于〇.〇5重量％的油酸，其 中所述方法包括：
[0020] (a)提供包含所述至少一种两性表面活性剂和所述至少一种阴离子型表面活性剂 的水性相，
[0021] (b)提供包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂 肪酸乙酯的油相，
[0022] (c)将所述根据(b)的油相与所述根据(a)的水性相混合。
[0023] 另一方面，本发明涉及如上所述的组合物或可以通过或通过上述方法获得的组合 物，其用作药物，特别是用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。另一方面，本发明涉 及如上所述的组合物或可以通过或通过上述方法获得的组合物，其用于向患有选自中风、 脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养。
[0024] 详细描述
[0025]已发现，包含ω-3脂肪酸乙酯与至少一种两性表面活性剂和至少一种阴离子型表 面活性剂的组合并包含以最终组合物的总重量计少于0.05重量％的油酸的乳液，即使在所 述组合物中使用相对大量的ω-3脂肪酸乙酯时也令人吃惊地稳定。可以设想，使用这种组 合物，有可能与例如本领域中已知的鱼油或其他组合物相比有利地减少必需的剂量，特别 是由于提供这些高度富含二十碳五烯酸乙酯和/或二十二碳六烯酸乙酯的稳定乳液的可能 性。
[0026] 水包油乳液
[0027] 如上所述，本发明的组合物和通过或可以通过上述方法获得的组合物包含水性相 和5至30重量％的油相。优选地，所述组合物包含5至30重量％的油相，更优选地5至25重 量％的油相，更优选地10至20重量％的油相，更优选地15至20重量％的油相。
[0028] 对于所述水性相来说，该相优选地包含纯度适合于静脉内给药的水。
[0029] 水的量优选地在95至70重量％、优选地90至75重量％、更优选地85至75重量％的 范围内。
[0030] 优选地，本发明的组合物是乳液，特别是水包油乳液。
[0031] 在所述乳液是水包油乳液的情况下，所述油滴使用LS 13 320激光衍射粒径分析 仪(Beckman Coulter)按照USP〈729>测量时，优选地具有0 · Ιμπι至0 · 3μηι、优选地0 · 15μηι至 0.25μπι范围内的平均粒径(D4,3)。
[0032] DHA和EPA
[0033]如上所定义，所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混 合物的ω-3脂肪酸乙酯。
[0034]当在本文中使用时，术语"二十碳五烯酸(ΕΡΑ)乙酯"是指也被称为20:5(η-3)的 (5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-5,8,11，14,17-二十碳五烯酸的乙酯。ΕΡΑ是一种具有20个碳原子和 5个顺式双键的ω -3脂肪酸，第一个双键位于从ω末端起第三个碳处。
[0035]本文中使用时，术语"二十二碳六烯酸(DHA)乙酯"是指也被称为22:6(η-3)的全顺 式二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸的乙酯。DHA是作为人类脑、大脑皮层、皮肤、精子、睾 丸和视网膜主要结构组分的ω-3脂肪酸。二十二碳六烯酸是具有6个顺式双键的22碳链，第 一个双键位于从ω末端起第三个碳处。
[0036]优选地，存在于本发明的组合物中或通过或可以通过上述方法获得的组合物中的 至少60重量％的所述油相，例如60重量％至95重量％的所述油相、更优选地至少65重量％ 的所述油相、更优选地至少70重量％的所述油相、更优选地至少75重量％的所述油相、更优 选地至少80重量％的所述油相、更优选地85至90重量％的所述油相，由二十碳五烯酸乙酯、 二十二碳六烯酸乙酯或其混合物组成。
[0037]具体来说，所述油相包含二十碳五烯酸乙酯与二十二碳六烯酸乙酯的混合物，其 中二十碳五烯酸乙酯相对于二十二碳六烯酸乙酯的重量比在1:9至9:1的范围内。
[0038]所述EPA和DHA乙酯可以通过本领域技术人员已知的任何方式来获得。
[0039]已知二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物本身或以甘油酯的 形式或以其他衍生物的形式包含在天然脂肪和油中，特别是在水生动物(例如鱼类、海洋哺 乳动物和甲壳动物例如磷虾和其他磷虾目动物）的脂肪和油、动物组织(例如脑、肝、眼等） 和动物产品例如蛋和奶中。
[0040] 因此，例如，它们可以从动物来源包括水生动物(例如鱼类、海洋哺乳动物和甲壳 动物例如磷虾和其他磷虾目动物）、动物组织(例如脑、肝、眼等)和/或动物产品例如蛋或奶 提取。
[0041] 本领域中描述了一些用于分离这些二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA) 及其衍生物以及将它们转变成纯的二十二碳六烯酸(DHA)乙酯和二十碳五烯酸(EPA)乙酯 的方法。
[0042]这种纯化分离可以通过本领域技术人员已知的任何手段来实现，并且可以包括从 产生DHA和/或EPA的生物体萃取油类，例如通过超临界流体萃取，以及随后通过层析方法进 行纯化。或者，可以使用例如在美国专利号6,750,048中描述的萃取技术来萃取所述油类。 其他萃取和/或纯化技术教导在例如W02001076715和W0/2001/076385中。
[0043]对于二十碳五烯酸乙酯相对于二十二碳六烯酸乙酯的重量比来说，该重量比优选 地在1:9至9:1的范围内，例如1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、 6:1、7:1、8:1或9:1 〇 [0044]中链脂肪酸衍生物
[0045] 优选地，上述组合物中存在的油相包含少于1重量％、更优选地少于0.5重量％、更 优选地少于0.1重量％、更优选地少于0.05重量％、更优选地少于0.01重量％的中链脂肪酸 衍生物、更优选地基本上没有、更优选地没有中链脂肪酸衍生物，其中该量是指存在的所有 中链脂肪酸衍生物的总和，并且是基于所述油相的总重量。在这种情形中，术语"基本上没 有"是指〈0.01重量％的量，包括〇重量％。
[0046] 当在下文和上文中使用时，术语"中链脂肪酸衍生物"是指脂肪酸衍生物例如包含 中链脂肪酸的甘油单酯、二酯或三酯(MCT)或中链脂肪酸的烷基酯，这些脂肪酸的长度为6 至12个碳原子。中链脂肪酸包括但不限于己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。
[0047]令人吃惊的是，已发现没有这些中链脂肪酸衍生物时也可以提供稳定的组合物， 由于可以省去MCT这一事实，所述组合物可以包含甚至更大量的EPA衍生物和DHA衍生物。这 一发现是特别令人吃惊的，因为现有技术强调包含ω -3脂肪酸的组合物应该含有MCT以增 强它们的稳定性。
[0048]因此，本发明还涉及如上所述的组合物或可以通过或通过上述方法获得的组合 物，其中所述油相包含少于1重量％、更优选地少于0.5重量％、更优选地少于0.1重量％、更 优选地少于0.05重量％、更优选地少于0.01重量％的中链脂肪酸衍生物、更优选地基本上 没有、更优选地没有中链脂肪酸衍生物。
[0049] 表面活性剂
[0050] 如上所述，所述组合物包含至少一种两性表面活性剂和至少一种阴离子型表面活 性剂。当在本发明的上下文中使用时，术语"表面活性剂"是指通过降低油相与水相之间的 界面张力而使组合物稳定，并且包含至少一个疏水性基团（它们的尾部)和至少一个亲水性 基团（它们的头部)的化合物。这些表面活性剂(其也可被称为乳化剂)优选地以任选地与存 在的其他表面活性剂一起有效地提供油相在水性相中的稳定和均匀分布的量使用。具体来 说，这些表面活性剂选自已被批准用于肠胃外给药的表面活性剂。
[0051] 阴离子型表面活性剂
[0052] 术语"阴离子型表面活性剂"是指可以在水性溶液中离子化并且在中性pH或更高 pH下其中的亲水性基团带负电荷的表面活性剂。
[0053] 在这种情形中，具体来说可以提到的是脂肪酸的盐，例如油酸钠、油酸钾、硬脂酸 钠和/或去氧胆酸钠。因此，优选地，所述至少一种阴离子型表面活性剂是脂肪酸的盐，更优 选地选自油酸钠、油酸钾、硬脂酸钠、去氧胆酸钠及其两者或更多者的混合物，更优选地所 述至少一种阴离子型表面活性剂是油酸钠、油酸钾或其混合物。最优选地，所述组合物包含 油酸钠作为所述至少一种阴离子型表面活性剂。
[0054]所述组合物中阴离子型表面活性剂的总量以所述组合物的总重量计，优选地在 0.01至5重量％、更优选地0.05至1重量％的范围内，更优选地在0.01重量％至0.5重量％的 范围内，例如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5 重量％。
[0055]优选地，所述组合物包含油酸钠，其量以所述组合物的总重量计在0.01至5重 量％、更优选地〇. 05至1重量％的范围内，更优选地在0.01重量％至0.5重量％的范围内，例 如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5重量％。 [0056] 两性表面活性剂
[0057]术语"两性表面活性剂"是指携带的电荷随着溶液的pH而变化的表面活性剂。在低 pH(酸性条件)下，它们起到阳离子型表面活性剂的作用，而在高pH(碱性)下，它们起到阴离 子型表面活性剂的作用。当两个带电荷基团永久存在时，所述表面活性剂有时也被称为两 性离子型。
[0058]优选地，所述至少一种两性表面活性剂是卵磷脂。在本发明的上下文中，术语"卵 磷脂"是指天然存在的或合成的卵磷脂，其可以被适合地精制。适合的卵磷脂包括但不限于 源自于蛋、玉米或大豆的卵磷脂或其混合物。其他适合的卵磷脂包括但不限于二己酰基-?α-卵磷脂 、二辛酰基-L-α-卵磷脂 、二癸酰基-L-α-卵磷脂 、双十二酰基-L-α-卵磷脂 、双十四 酰基-L-a-卵磷脂、双十六酰基-L-α-卵磷脂、双十八酰基-L-α-卵磷脂、二油酰基-L-α-卵磷 月旨、二亚油酰基-L-a-卵磷脂和a-棕榈油酸。卵磷脂通常是连接到磷酸的胆碱酯的脂肪酸的 甘油二酯的混合物，并且取决于分离方法可以含有不同量的其他化合物。通常，商购的卵磷 脂是不溶于丙酮的磷脂的混合物。优选地，卵磷脂从蛋或种子包括大豆和玉米，使用本领域 中公知的方法来获得。从大豆获得的卵磷脂在本文中被称为大豆卵磷脂。从蛋获得的卵磷 脂在本文中被称为蛋卵磷脂。
[0059]优选地，所述组合物包含卵磷脂作为两性表面活性剂，更优选地卵磷脂选自蛋卵 磷脂、大豆卵磷脂及其混合物。
[0060] 对于大豆卵磷脂而言，所述大豆卵磷脂通常包含以大豆卵磷脂的总重量计至少50 重量％、更优选地50至95重量％、更优选地70至80重量％、最优选地75至85重量％的磷脂。 如上所述的大豆卵磷脂通常至少包含磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，并且通常还包含磷脂酰 肌醇和磷脂酸。典型的组合物包含以所述大豆卵磷脂的总重量计量在70重量％至80重量％ 范围内的磷脂酰胆碱和量在5至10重量％范围内的磷脂酰乙醇胺。这样的大豆卵磷脂是可 商购的，例如作为Epikurin?170。
[0061] 对于蛋卵磷脂而言，所述蛋卵磷脂通常包含以蛋卵磷脂的总重量计至少50重 量％、优选地至少80重量％、更优选地至少90重量％的磷脂。
[0062] 如上所述的蛋卵磷脂通常还包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂 酸。典型的组合物包含以蛋卵磷脂的总重量计，量在60至85重量％范围内的磷脂酰胆碱和 量在7至18重量％范围内的磷脂酰乙醇胺。这样的蛋卵磷脂是可商购的，例如作为PL 90或 Lipoid E80〇
[0063] 应该理解，卵磷脂可以与其他两性表面活性剂组合使用。优选地，所述组合物只包 含卵磷脂作为两性表面活性剂。
[0064] 因此，本发明还涉及用于肠胃外给药的组合物，其包含水性相和以所述组合物的 总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸 乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活 性剂和至少一种两性表面活性剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于 0.05重量％的油酸，并且其中所述至少一种两性表面活性剂是卵磷脂。
[0065] 此外，本发明涉及用于制备如上所述的组合物的方法以及通过或可以通过上述方 法获得的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相， 其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸 乙酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活性剂和至少一种两性表面活性 剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.05重量％的油酸，并且其中 所述至少一种两性表面活性剂是卵磷脂。
[0066] 所述组合物中的两性表面活性剂、更优选为卵磷脂的总量，以所述组合物的总重 量计优选地在0.5至5重量％、更优选地0.75至3重量％的范围内，更优选地在1重量％至2重 量％的范围内，例如 1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0重量％。
[0067]其他表面活性剂
[0068] 应该指出，如上所述的组合物可以包含任何其他适合的表面活性剂。作为适合的 其他表面活性剂，可以提到的是非离子型表面活性剂。因此，在上述方法中，也可以添加任 何其他适合的表面活性剂，例如特别是在步骤(a)中。
[0069] 术语非离子型表面活性剂是指在水性溶液中不电离的化合物，即它们的亲水性基 团在水性溶液中不解离。实例包括醇类、酚类、醚类、酯类和酰胺类。作为实例，可以提到的 是聚乙二醇35蓖麻油（Cremophor? EL)、聚乙二醇-660-羟基硬脂酸酯(Soluto議?15)、聚 氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯（Tween? 1〇、4〇或80)、失水山梨糖醇单月桂酸酯（ Span?20)、聚氧乙稀-聚氧丙稀嵌段共聚物(Poloxamer 188)。
[0070] 优选地，作为所有非离子型表面活性剂的总量计算并以所述组合物的总重量计， 所述组合物包含少于1重量％、更优选地少于0.9重量％、更优选地少于0.8重量％、更优选 地少于0.7重量％、更优选地少于0.6重量％、更优选地少于0.5重量％、更优选地少于0.4重 量％、更优选地少于〇. 3重量％、更优选地少于0.2重量％、更优选地少于0.1重量％、更优选 地少于0.05重量％、更优选地少于0.03重量％、更优选地少于0.02重量％的非离子型表面 活性剂、更优选地基本上没有、更优选地没有非离子型表面活性剂。同样地，在这种情形中， 术语"基本上没有"是指其中基本上没有、也就是说量<0.01重量％、包括〇重量％的非离子 型表面活性剂存在于所述组合物中或被添加到所述组合物的实施方式。
[0071 ]助表面活性剂
[0072] 助表面活性剂是两亲性分子，即含有亲水性和亲脂性基团两者的分子。通常，助表 面活性剂与表面活性剂一起显著积聚在界面层处。亲水性-亲脂性平衡(HLB)值被用作表面 活性剂或助表面活性剂中分别存在的亲水性和亲脂性基团的比率的度量。通常，具有非常 低的HLB值（因此对油具有相对高的亲和性）的助表面活性剂与具有高HLB的表面活性剂一 起使用，以修改系统的总体HLB。与表面活性剂不同，所述助表面活性剂可能不能自己形成 自结合结构如胶团。包括非离子型表面活性剂、醇类、胺类和酸类的几种分子可以在给定系 统中起到助表面活性剂的作用。系统中助表面活性剂的量通常少于表面活性剂的量，并且 它通常起到修改系统的总体HLB值的作用。助表面活性剂具有进一步降低界面张力并同时 提高界面的流动性的效果。助表面活性剂也可以通过在表面活性剂链的尾部之间分配来调 节界面薄膜的曲率，允许油在表面活性剂的尾部之间更大的穿透。
[0073] 所述组合物可以另外包含至少一种助表面活性剂，条件是所述组合物包含少于 〇.〇5重量％的油酸。
[0074]令人吃惊的是，已发现包含少于0.05重量％的油酸的组合物在它们的稳定性方面 是有利的。
[0075] 优选地，所述组合物包含少于0.05重量％、更优选地少于0.04重量％、更优选地少 于0.03重量％、更优选地少于0.02重量％的油酸、更优选地基本上没有、更优选地没有油 酸。因此，在上述方法中，在所述方法期间也优选地添加少于0.05重量％的油酸，更优选地 少于0.04重量％的油酸，，更优选地少于0.03重量％的油酸，更优选地少于0.02重量％的油 酸，更优选地基本上没有、更优选地没有(〇重量％ )油酸。在这种情形中，术语"基本上没有" 是指其中基本上没有、也就是说量少于〇. 〇 1重量％、包括〇重量％的油酸存在或被添加的实 施方式。
[0076] 助溶剂
[0077] 所述组合物可以包含至少一种助溶剂。术语助溶剂是指可以提高本发明的组合物 的稳定性的分子。除了通过降低水的介电常数而使环境更加疏水之外，助溶剂增加水性相 中分子分散的表面活性剂的量。游离表面活性剂的可用性通过在水性相内产生疏水区口 袋，有助于疏水性分子的溶解。
[0078] 助溶剂的实例包括乙醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。
[0079]优选地，作为聚乙二醇和丙二醇这两种组分的总和计算并以所述组合物的总重量 计，所述组合物包含少于1重量％、更优选地少于0.9重量％、更优选地少于0.8重量％、更优 选地少于0.7重量％、更优选地少于0.6重量％、更优选地少于0.5重量％、更优选地少于0.4 重量％、更优选地少于〇. 3重量％、更优选地少于0.2重量％、更优选地少于0.1重量％、更优 选地少于0.05重量％、更优选地少于0.03重量％、更优选地少于0.02重量％的聚乙二醇和 丙二醇、更优选地基本上没有、更优选地没有聚乙二醇和丙二醇。
[0080] 在这种情形中，术语"基本上没有"是指其中基本上没有、也就是说量少于0.01重 量％、包括0重量％的组分即聚乙二醇和丙二醇存在于组合物中或被添加到所述组合物的 实施方式。
[0081] 因此，本发明还涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物，以及通过或可以通过 上述方法获得的组合物，其中作为聚乙二醇和丙二醇这两种组分的总和计算并以所述组合 物的总重量计，所述组合物包含少于1重量％、更优选地少于0.9重量％、更优选地少于0.8 重量％、更优选地少于〇. 7重量％、更优选地少于0.6重量％、更优选地少于0.5重量％、更优 选地少于0.4重量％、更优选地少于0.3重量％、更优选地少于0.2重量％、更优选地少于0.1 重量％、更优选地少于〇. 05重量％、更优选地少于0.03重量％、更优选地少于0.02重量％的 聚乙二醇和丙二醇、更优选地基本上没有、更优选地没有聚乙二醇和丙二醇。
[0082] 此外，本发明涉及用于制备这种组合物的方法以及通过或可以通过所述方法获得 的这种组合物，其中在所述方法期间添加作为聚乙二醇和丙二醇这两种组分的总和计算并 以所述组合物的总重量计少于1重量％、更优选地少于0.9重量％、更优选地少于0.8重 量％、更优选地少于〇. 7重量％、更优选地少于0.6重量％、更优选地少于0.5重量％、更优选 地少于0.4重量％、更优选地少于0.3重量％、更优选地少于0.2重量％、更优选地少于0.1重 量％、更优选地少于〇. 05重量％、更优选地少于0.03重量％、更优选地少于0.02重量％的聚 乙二醇和丙二醇，更优选地基本上没有、更优选地没有聚乙二醇和丙二醇。
[0083] 因此，作为所有助溶剂的总和计算并以所述组合物的总重量计，所述用于肠胃外 给药的组合物包含少于1重量％、更优选地少于0.9重量％、更优选地少于0.8重量％、更优 选地少于0.7重量％、更优选地少于0.6重量％、更优选地少于0.5重量％、更优选地少于0.4 重量％、更优选地少于〇. 3重量％、更优选地少于0.2重量％、更优选地少于0.1重量％、更优 选地少于0.05重量％、更优选地少于0.03重量％、更优选地少于0.02重量％的助溶剂、更优 选地基本上没有、更优选地没有助溶剂。
[0084]令人吃惊的是，已发现作为聚乙二醇和丙二醇这两种组分的总和计算并以所述组 合物的总重量计包含少于1重量％的聚乙二醇和丙二醇的组合物，在它们的稳定性方面是 有利的。
[0085] 张度剂
[0086] 张度剂是被用于为例如药物组合物提供张度的物质。
[0087] 优选地，本发明的组合物包含至少一种张度剂。
[0088] 可用于本发明的组合物的张度剂可以是任何可药用张度剂。常见张度剂包括但不 限于选自氯化钠、甘露糖醇、乳糖、葡萄糖(水合或无水的）、鹿糖、甘油和山梨糖醇的试剂以 及上述试剂的溶液。
[0089] 因此，根据本发明的优选实施方式，本发明还涉及如上所述的组合物以及通过或 可以通过上述方法获得的组合物，其中所述组合物包含至少一种张度剂。
[0090] 优选地，所述张度剂是甘油。
[0091] 如果存在的话，优选地存在的张度剂的总量以所述组合物的总重量计在0至10重 量％、更优选地1至5重量％、更优选地1至4重量％、更优选地1至3重量％、更优选地1.5至 2.8重量％、甚至更优选地2.0至2.5重量％的范围内。
[0092] 优选地，使用蒸汽压渗压计5520型（Vapro ΤΜ)按照USP〈785>测量时，所述组合物 的渗透压重量摩尔浓度在305至420m0smol/kg的范围内，更优选地在300至420m0smol/kg的 范围内。
[0093]抗氧化剂
[0094] 优选地，本发明的组合物包含至少一种具有抗氧化活性的药剂，优选地至少两种 具有抗氧化活性的药剂。
[0095] 可用于本发明的组合物中的抗氧化剂可以是具有抗氧化活性的任何可药用化合 物，包括焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、甲醛亚硫酸氢 钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、巯基乙酸、半胱氨酸盐酸盐、η-乙酰基-半胱氨酸、柠檬酸、α_ 生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、Tr 〇l〇x(维生素 Ε的可溶形式）、丁基化羟基茴香醚(ΒΗΑ)、丁 基化羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、别嘌呤醇、肌肽、 组氨酸、酶类例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物 和谷胱甘肽过氧化物酶、辅酶Q10、生育三烯酚类、类胡萝卜素类、醌类、生物类黄酮类、多酚 类、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯、从或可以从迷 迭香和迷迭香提取物获得的抗氧化剂。
[0096] 所述至少一种具有抗氧化活性的药剂具体来说选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育 酚、抗坏血酸及其两者或更多者的混合物。
[0097] 如果存在的话，以所述组合物的总重量计，具有抗氧化活性的药剂的总量优选地 在0.01至0.05重量％、更优选地0.01至0.04重量％、更优选地0.01至0.03重量％、甚至更优 选地0.015至0.025重量％的范围内。
[0098] 因此，本发明还涉及如上所述的组合物以及通过或可以通过上述方法获得的组合 物，其中所述组合物包含至少一种具有抗氧化活性的药剂。优选地，所述组合物还包含至少 一种张度剂。
[0099] 更优选地，所述组合物包含至少两种彼此不同的具有抗氧化活性的药剂。例如，本 发明包含α-生育酚和β-生育酚，或α-生育酚和γ -生育酚，或β-生育酚和γ -生育酚，或α-生 育酚和抗坏血酸，或生育酚和抗坏血酸，或γ -生育酚和抗坏血酸。
[0100] 根据另一个优选实施方式，本发明包含β-生育酚、α-生育酚和γ-生育酚的混合 物。
[0101] 其他添加剂
[0102]应该理解，其他生理上安全的添加剂也可以存在于本发明的组合物中，包括但不 限于常见静脉内盐类例如氯化钠和非电解质例如葡萄糖、pH调节剂(例如乙酸和乙酸钠)和 缓冲剂(例如由酸和酸的盐构成的乙酸盐、乳酸盐和磷酸盐缓冲系统）以及硒化合物。
[0103] 本领域技术人员将会理解，可以例如通过使用缓冲剂如磷酸盐缓冲剂或中和剂如 氢氧化钠来调节所述组合物的pH。
[0104] 优选地，本发明的组合物具有接近于生理pH或更高的pH值，因为考虑到在这样的 pH值下脂肪酸不太易于过氧化。
[0105] 所述组合物的最终pH优选地在7.0至10的范围内，优选地在8至10的范围内，更优 选地在8至9的范围内。
[0106] 例如，所述组合物还可以包含在药物组合物中惯常使用的其他添加剂。这些添加 剂包括糖类营养物、电解质、氨基酸、维生素、微量矿物质、防腐剂、消泡剂、缓冲剂、螯合剂 及其混合物。这些添加剂的量可以由本领域技术人员按照所需的具体性质容易地确定。
[0107] 制备所述组合物的方法
[0108] 如上所述，本发明还涉及制备用于肠胃外给药的组合物的方法以及通过或可以通 过所述方法获得的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重 量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物 的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活性剂和至少一种 两性表面活性剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.05重量％的油 酸，其中所述方法包括：
[0109] (a)提供包含所述至少一种两性表面活性剂和所述至少一种阴离子型表面活性剂 的水性相，
[0110] (b)提供包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂 肪酸乙酯的油相，
[0111] (c)将所述根据(b)的油相与所述根据(a)的水性相混合。
[0112] 应该理解，在步骤(a)至(c)任一步中或在一个或多个附加步骤中，可以添加所述 组合物的任选的其他组分中的任一种。
[0113]步骤(a)
[0114] 步骤(a)优选地通过将所述至少一种阴离子型表面活性剂和所述至少一种两性表 面活性剂一起或相继地分散在水中或水性溶液中来进行。所述分散步骤优选地在25至70°C 范围内的温度下进行，其中在此步骤期间，所述温度可以变化或保持基本上恒定。
[0115] 优选地，首先将所述至少一种阴离子型表面活性剂分散在水中，并将得到的混合 物用例如高剪切混合机混合。优选地，然后将所述混合物加热到40至70°C、优选地50至65 °C、更优选地55至60°C范围内的温度优选地lmin至2h、更优选地lOmin至15min范围内的时 间。
[0116] 优选地，随后，向所述包含水和至少一种阴离子型表面活性剂的混合物添加所述 至少一种两性表面活性剂。将得到的混合物再次用例如高剪切混合机混合。优选地，所述混 合在25至70°C范围内的温度下进行优选地lmin至2h、更优选地10至15min范围内的时间。
[0117] 应该理解，在步骤(a)中，可以添加其他添加剂例如至少一种助表面活性剂和/或 至少一种助溶剂。
[0118] 例如，在所述组合物包含至少一种张度剂的情形中，该张度剂原则上可以在上述 方法的任何步骤中添加。根据一个优选实施方式，这种添加剂如果存在的话，在步骤(a)中 添加。因此，优选地，步骤(a)还包括向所述水性相添加至少一种张度剂或将所述张度剂与 水混合以给出水性溶液，更优选地其中所述张度剂是甘油。因此，这些添加剂可以在添加所 述至少一种阴离子型表面活性剂和/或所述至少一种两性表面活性剂之前或之后添加。
[0119] 优选地，步骤(a)还包括通过例如使用缓冲剂如磷酸盐缓冲剂或中和剂例如氢氧 化钠，将所述水性相的pH调整到所需pH，其优选地在7.0至10的范围内，更优选地在8至10的 范围内，更优选地在8至9的范围内。
[0120] 步骤(b)
[0121] 正如上面概括的，首先提供包含EPA和DHA乙酯的混合物，其中所述EPA和DHA乙酯 可以通过本领域技术人员已知的任何方式获得。该混合物优选地可能已经包含其他组分例 如所述至少一种具有抗氧化活性的药剂。或者，这些药剂可以在步骤(a)和/或(b)中、优选 地在(b)中添加，或者在上述方法的任何其他步骤中添加。
[0122] 优选地，在步骤(c)之前的步骤(b)中将所述油相加热到30至70°C、更优选地40至 65°C、更优选地50至60°C范围内的温度，更优选地加热到55°C左右的温度，优选地lmin至 30min、更优选地3min至20min、更优选地5min至15min范围内的时间。
[0123] 所述油相优选地被均化，优选地在30至70 °C、更优选地40至65 °C、更优选地50至60 °C范围内的温度下，更优选地在55°C左右的温度下。
[0124] 根据一种实施方式，所述至少一种具有抗氧化活性的药剂如果存在的话，在步骤 (b)中另外添加。因此，在这种情况下，在步骤(b)中任选地向EPA乙酯和/或DHA乙酯的混合 物添加至少一种具有抗氧化活性的药剂，更优选地在步骤(b)中添加至少一种生育酚。根据 一个可选替实施方式，所述至少一种生育酚已经存在于步骤(b)中提供的混合物、即包含 EPA乙酯和DHA乙酯的混合物中。
[0125] 因此，步骤(b)优选地包括通过将EPA乙酯和/或DHA乙酯与所述至少一种具有抗氧 化活性的药剂混合来提供油相，或提供包含EPA乙酯和/或DHA乙酯和所述至少一种具有抗 氧化活性的药剂的油相，其中所述油相的至少60重量％ *EPA乙酯和/或DHA乙酯构成。
[0126] 应该理解，在步骤(b)中可以添加其他添加剂。
[0127] 步骤(c)
[0128] 所述方法还包括将根据(b)的油相与根据(a)的水性相混合以给出油相与水性相 的混合物。优选地，由此形成预乳液或乳液。所述混合可以通过本领域技术人员已知的任何 方法来进行。优选地，所述混合使用高剪切混合机来进行。
[0129] 优选地，在50至70°C、更优选地55至65°C范围内的温度下，向所述水性相添加所述 油相，或与之相反。
[0130] 优选地，在0.20至0.80巴、更优选地0.20至0.40巴范围内、例如0.30巴左右的压力 下例如氮气压力下，向所述水性相添加所述油相，或与之相反。在此步骤期间，压力可以改 变或保持基本上恒定。
[0131 ] 根据优选实施方式，将所述混合物搅拌lmin至lh、优选地lOmin至30min范围内的 时间，以给出预乳液。在此步骤期间，所述温度可以改变或保持基本上恒定。
[0132] 应该理解，也可以在所述预乳液形成后添加其他组分。
[0133] 根据优选实施方式，如有必要，将所述预乳液的pH调整到8至10范围内的pH，特别 是通过添加氢氧化钠。
[0134] 步骤(d)
[0135] 优选地，所述方法还包括从步骤(c)获得的混合物的均化。该均化可以通过本领域 技术人员已知的任何适合的方法来进行。
[0136] 优选地，将所述混合物在40至70°C、更优选地50至70°C、更优选地50至60°C范围内 的温度下进行均化。
[0137] 优选地，将所述混合物在400至600巴、更优选地450至550巴范围内的压力下进行 均化。在此步骤期间，所述压力可以改变或保持基本上恒定。
[0138] 优选地，所述均化可以例如使用高压均质机或微射流机来进行。
[0139] 因此，本发明还涉及如上所述的制备用于肠胃外给药的组合物的方法，以及通过 或可以通过所述方法获得的组合物，所述方法还包括：
[0140] (d)将在步骤(c)中获得的所述混合物、优选为所述预乳液，在50至60°C范围内的 温度下并优选地在450至550巴范围内的压力下进行均化。
[0141] 在所述均化步骤后可以进行其他步骤，例如纯化步骤或过滤步骤。
[0142] 步骤(e)
[0143] 优选地，将所述在（c)或（d)中获得的组合物进行灭菌以确保其适用于肠胃外给 药。
[0144] 所述灭菌可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行。具体来说，所 述灭菌通过高压蒸汽灭菌，优选地在119°C至122°C范围内的温度下、更优选地在121°C左右 的温度下优选地进行lmin至30min、优选地lOmin至15min范围内的时间。
[0145] 因此，本发明还涉及如上所述的制备用于肠胃外给药的组合物的方法以及通过或 可以通过所述方法获得的组合物，所述方法还包括：
[0146] (e)在119°C至122°C范围内的温度下，将从(c)或(d)、优选地从(d)获得的混合物 高压蒸汽灭菌lOmin至15min范围内的时间。
[0147] 应该理解，所述组合物的制备优选地在GMP标准化条件下进行，以便确保所述组合 物在用作药物或用于肠胃外营养时的质量、安全性和有效性。可药用的成分或组合物的其 他标准可以源自于由管理机构批准的法规和/或公认的药典。
[0148] 如上所述，本发明还涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过 上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用作药物。此外，本发明涉及药物，其包含如 上所述用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组 合物。此外，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法 获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于为需要的患者提供营养。
[0149] 当在本文中使用时，术语"肠胃外给药"意味着所述给药不通过胃肠道，而是通过 一些其他途径，例如通过皮下、肌肉内、静脉内、真皮内或脊柱内途径。"静脉内"被理解是指 给药到静脉血管中。
[0150] 优选地，如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的组合物静脉内给 药。"静脉内"被理解是指给药到静脉血管中。
[0151] 所述组合物可以注射或通过输注给药。注射是指使用注射器给药。一般来说，给药 通过快速浓注来进行。然而，利用注射器栗的注射或输注也是可能的。术语"输注"是指将所 述组合物连续给药到血管中，这例如可以通过外周或中央静脉导管来实施。
[0152] 优选地，如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的组合物通过输注来 给药。因此，根据优选实施方式，本发明还涉及包含如上所述的组合物或通过或可以通过上 述方法获得的组合物的输液袋。
[0153] 应该理解，所述组合物的制备优选地在GMP标准化条件下进行，以便确保所述组合 物在用作药物或用于肠胃外营养时的质量、制药管理安全性和有效性。可药用的成分或组 合物的其他标准可以源自于由管理机构批准的法规和/或公认的药典。
[0154] 如上所述，本发明还涉及如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用 于肠胃外给药的组合物，其用作药物。优选地，所述组合物经肠胃外给药。
[0155] 此外，本发明涉及药物，其包含如上所述用于肠胃外给药的组合物或通过或可以 通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物。此外，本发明涉及如上所述的用于肠胃外 给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于为需要 的患者提供营养。
[0156] 当在本文中使用时，术语"肠胃外"是指给药模式。优选地，所述术语包括皮下、肌 肉内、静脉内、真皮内或脊柱内给药。优选地，所述术语不涵盖通过胃肠道的给药，特别是通 过口服给药。
[0157] 应该理解，本发明的组合物以有效的量、特别是以治疗有效量、即允许治疗下文中 提到的疾病的量给药。所述组合物的量是否有效，可以由专业技术人员不太费力地确定。
[0158] 优选地，本发明还涉及如上所述用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述 方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。此 外，本发明还涉及如上所述用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用 于肠胃外给药的组合物，其用于为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种 疾病的患者提供营养。
[0159] 同样地，本发明还涉及治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法 包括向需要的患者肠胃外给药如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的组合 物。此外，本发明涉及为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患 者提供肠胃外营养的方法，所述方法包括向所述患者优选地肠胃外、更优选地静脉内给药 如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的组合物。
[0160] 当在本文中在治疗疾病的情形中使用时，术语"治疗"一般是指患者的治疗和疗 法，在其中实现了一些所需治疗效果，例如抑制与疾病例如中风、脓毒症、阿兹海默氏病或 癌症相关的症状的发展，并包括发展速度的降低、发展速度的停止、症状的改善和症状的治 愈。还包括作为预防性措施的治疗(预防）。
[0161]优选地，本发明的组合物被用于人类患者的治疗和/或肠胃外营养。优选地，所述 患者患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病和癌症的至少一种疾病。
[0162] 根据优选实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可 以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗中风。
[0163] 中风是由脑的血液供应扰动造成的快速发展的脑功能丧失。这可能是由堵塞(血 栓、动脉栓塞）引起的局部缺血(缺少血流)或出血(血液泄漏)造成的。中风的病因在大部分 病例中是缺血性的，或者是出血性的。缺血性中风通常由栓塞或血栓引起。本发明的方法涵 盖通过静脉内给药本文中描述的组合物来治疗缺血性或出血性中风。在由葡萄糖和氧缺乏 (脑局部缺血）引起的即时梗死核心中的大量细胞死亡后，梗死形成区域由于次级机制例如 谷氨酸兴奋性毒性、炎性机制、自由基产生和凋亡机制而生长几天。本发明的方法涵盖了通 过静脉内给药本文中描述的组合物来阻止和/或减轻这些次级机制，以减小梗死形成区域。 根据另一个实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过 上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于为患有中风的患者提供营养。此外，本发 明涉及向患有中风的患者提供肠胃外营养的方法。
[0164] 根据另一个实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或 可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗癌症。例如，已建议ω-3脂 肪酸可以通过增强抗癌药物的细胞毒性并通过降低氧化胁迫来改进对各种不同癌症的化 疗的响应。因此，设想了本发明的组合物可以通过加强对癌症疗法中主要细胞毒性药物的 响应来改善临床结果。此外，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可 以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于向患有癌症的患者提供营养。此 外，本发明涉及向患有癌症的患者提供肠胃外营养的方法。
[0165] 根据另一个实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或 可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗脓毒症，特别是用于治疗 严重脓毒症期间的内毒素中毒，或用于为患有脓毒症的患者提供营养。此外，本发明涉及向 患有脓毒症的患者提供肠胃外营养的方法。
[0166] 当在本文中使用时，术语"脓毒症"是指由免疫系统对感染的响应引起的医学病 症。这种响应被称为系统性炎性响应综合征(SIRS)。脓毒症可能发展成严重脓毒症、脓毒性 休克、顽固性脓毒性休克或多器官功能障碍综合征(MODS)。后一种病症伴有器官例如心血 管、肾脏、呼吸系统、脑或造血系统的功能障碍。
[0167] 根据另一个实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或 可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗阿兹海默氏病，或用于为 患有阿兹海默氏病的患者提供营养。此外，本发明涉及向患有阿兹海默氏病的患者提供肠 胃外营养的方法。
[0168] 术语"阿兹海默氏病"在本领域中是公知的。当在本文中使用时，所述术语是指渐 进性的心智衰退，其表现为记忆丧失、混乱和迷失方向。所述疾病通常始于中晚年，并在5至 10年内引起死亡。阿兹海默氏病可以通过本领域中公知的方法来诊断。它的特征在于细胞 内神经原纤维的增厚、粘连和扭曲、神经原纤维缠结和由颗粒状或细丝状嗜银物质与淀粉 样肽核心构成的老年斑块。
[0169] 下面，将示例性描述本发明的特别优选的实施方式：
[0170] 1.-种用于肠胃外给药的组合物，其包含水性相和以所述组合物的总重量计5至 30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混 合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活性剂和至少 一种两性表面活性剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.05重量％ 的油酸。
[0171] 2.根据实施方式1的组合物，其中所述油相的至少60重量％由选自二十碳五烯酸 乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯构成。
[0172] 3.根据实施方式1的组合物，其中所述油相包含二十碳五烯酸乙酯与二十二碳六 烯酸乙酯的混合物，并且其中二十碳五烯酸乙酯:二十二碳六烯酸乙酯的重量比在1:9至9: 1的范围内。
[0173] 4.根据实施方式1至3任一项的组合物，其中所述油相包含以所述组合物的总重量 计少于1重量％的中链甘油三酯。
[0174] 5.根据实施方式1至4任一项的组合物，其是水包油乳液，所述乳液在使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP〈729>测量时，具有0.1-0.3μπι范围内 的平均液滴粒径。
[0175] 6.根据实施方式1至5任一项的组合物，其包含至少一种具有抗氧化活性的药剂， 优选地至少两种具有抗氧化活性的药剂。
[0176] 7.根据实施方式6的组合物，其中所述至少一种具有抗氧化活性的药剂选自α_生 育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、获自或者能够获自迷迭香、迷迭 香提取物的抗氧化剂，及其两者或更多者的混合物。
[0177] 8.根据实施方式6或7的组合物，其中所述具有抗氧化活性的药剂的总量以所述组 合物的总重量计在0.01至0.05重量％的范围内。
[0178] 9.根据实施方式1至8任一项的组合物，其中所述至少一种两性表面活性剂是卵磷 脂。
[0179] 10.根据实施方式9的组合物，其中所述卵磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂及其混 合物。
[0180] 11.根据实施方式9或10的组合物，其中卵磷脂的总量以所述组合物的总重量计在 1至2重量％的范围内。
[0181] 12.根据实施方式1至11任一项的组合物，其中所述至少一种阴离子型表面活性剂 是油酸钠。
[0182] 13.根据实施方式1至12任一项的组合物，其中所述至少一种阴离子型表面活性剂 的总量以所述组合物的总重量计在〇. 01至〇. 5重量％的范围内。
[0183] 14.根据实施方式1至13任一项的组合物，其中所述组合物包含至少一种张度剂。
[0184] 15.根据实施方式14的组合物，其中所述张度剂是甘油。
[0185] 16.根据实施方式14或15的组合物，其中所述至少一种张度剂的总量以所述组合 物的总重量计在1至3重量％的范围内。
[0186] 17.根据实施方式14至16任一项的组合物，其中所述组合物在使用蒸汽压渗压计 5520型（Vapro ΤΜ)按照USP〈785>测量时，具有305-420m0smol/kg范围内的渗透压重量摩尔 浓度。
[0187] 18.根据实施方式1至17任一项的组合物，其中所述组合物包含以所述组合物的总 重量计合计少于1重量％、优选地少于0.1重量％、优选地少于〇.〇1重量％的聚乙二醇和丙 二醇。
[0188] 19.根据实施方式1至17任一项的组合物，其中作为所有助溶剂的总和计算并以所 述组合物的总重量计，所述组合物包含少于1重量％、优选地少于0.1重量％的助溶剂。
[0189] 20.根据实施方式1至19任一项的组合物，其中所述组合物包含少于0.01重量％的 油酸，更优选地基本上没有油酸。
[0190] 21.-种制备用于肠胃外给药的组合物的方法，所述组合物包含水性相和以所述 组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五稀酸乙酯、二十二 碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子 型表面活性剂和至少一种两性表面活性剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重 量计少于〇. 05重量％的油酸，其中所述方法包括：
[0191] a)提供包含所述至少一种两性表面活性剂和所述至少一种阴离子型表面活性剂 的水性相，
[0192] b)提供包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪 酸乙酯的油相，
[0193] c)将所述根据(b)的油相与所述根据(a)的水性相混合。
[0194] 22.根据实施方式21的方法，其中在步骤（c)之前将所述油相加热到55°C5min至 15min范围内的时间。
[0195] 23.根据实施方式21或22的方法，其还包括：
[0196] d)在50至60°C范围内的温度和优选地450至550巴范围内的压力下，将所述从（c) 获得的混合物均化。
[0197] 24.根据实施方式21至23任一项的方法，其还包括：
[0198] e)在119°C至122°C范围内的温度下，将所述从(c)或(d)获得、优选地从(d)获得的 混合物高压蒸汽灭菌lOmin至15min范围内的时间。
[0199] 25.通过或能够通过根据实施方式22至24任一项的方法获得的组合物。
[0200] 26.根据实施方式1至21或25任一项的组合物，其用作药物。
[0201] 27.根据实施方式1至20或25任一项的组合物，其用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默 氏病或癌症。
[0202] 28.-种用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法包括向需 要的患者静脉内给药药物有效量的根据实施方式1至20或25任一项的组合物。
[0203] 29.-种输液袋，其包含根据实施方式1至20或25任一项的组合物。
[0204] 30.根据实施方式26或27的组合物，其中所述组合物经肠胃外给药。
[0205] 31.根据实施方式30的组合物，其中所述组合物经静脉内给药。
[0206] 32.-种药物，其包含根据实施方式1至20或25任一项的组合物。
[0207] 33.-种为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提 供肠胃外营养的方法，所述方法包括向所述患者给药根据实施方式1至20或25任一项的组 合物。
[0208] 34.实施方式33的方法，其中所述组合物经肠胃外给药。
[0209] 35.根据实施方式1至20或25任一项的组合物，其用于为患有选自中风、脓毒症、阿 兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养。
【附图说明】：
[0210] 图1示出了使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP〈729> 测量，按照通用程序A新鲜制备的含有20重量％的油相的组合物1(如表2中所述，含有混合 物1)的粒径分布。结果与USP〈729>中提出的要求相符。
[0211] 图2示出了使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP〈729> 测量，与图1中所示相同的组合物在1、2、3和4周后的粒径分布。结果与USP〈729>中提出的要 求相符。
[0212] 下面的实施例旨在说明本发明而不是对本发明进行限制。 实施例：
[0213]使用包含从Solutex S.L.获得的作为乙酯的高度浓缩的ω-3脂肪酸(二十碳五烯 酸(ΕΡΑ)和二十二碳六烯酸(DHA))的不同混合物。
[0214]混合物l:
[0215] EPA 乙酯（g/g)0.6842
[0216] DHA 乙酯（g/g)0.0838
[0217] 混合物2:
[0218] EPA 乙酯（g/g)0.1256
[0219] DHA 乙酯（g/g)0.6722
[0220] 混合物3:
[0221] EPA 乙酯（g/g)0.4501
[0222] DHA 乙酯（g/g)0.2813
[0223] 实施例1:用于制备本发明的乳液的通用程序A
[0224] 使用剪切混合机，首先将甘油和油酸钠、然后将卵磷脂(PL90,可以从蛋黄获得= 蛋卵磷脂，具有64-79%的磷脂酰胆碱含量和10-18重量％的磷脂酰乙醇胺含量)在55-60°C 之间的温度下分散在注射用水中。将分散系继续混合直至卵磷脂均匀分散在水中。然后，对 所述水性分散系进行15分钟超声处理。然后将PL90/油酸钠/甘油分散系转移到分开的容 器，并在使用Rayneri TURB0TEST高剪切混合机继续分散的同时，加入事先在55°C加热的含 有EPA:DHA比率不同的高度富集的ω-3脂肪酸(混合物1至3)的油相，以获得油相浓度在10 至30重量％之间的水包油乳液。然后将粗乳液在500巴和50-60 °C之间的温度下六次通过均 质机(Niro Soavi Panda Plus 2000)。最后，将所述乳液在122°C下高压蒸汽灭菌15min。获 得最终的脂质乳液(参见表1)。使用Malvern Mastersizer 2000测量所述脂质乳液的平均 粒径。通过在120至122°C的温度下高压蒸汽灭菌将所述混合物灭菌。
[0225] 表1.按照通用实例A制备的制剂的一般组成
[0226]
[0227]表2中给出了制备的其他组合物。对于这些组合物中的某些，不能获得稳定乳液。 特别是包含油酸钠和卵磷脂的组合的乳液令人吃惊地变得特别稳定。
[0228]
【主权项】
1. 一种用于肠胃外给药的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计 5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其 混合物的ω-3脂肪酸乙酯和以所述组合物的总重量计少于1重量％的中链甘油三酯，并且 其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活性剂和至少一种两性表面活性剂，并且其 中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.05重量％的油酸。2. 根据权利要求1的组合物，其中所述油相的至少60重量％由选自二十碳五烯酸乙酯、 二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯构成。3. 根据权利要求1的组合物，其中所述油相包含二十碳五烯酸乙酯与二十二碳六烯酸 乙酯的混合物，并且其中二十碳五烯酸乙酯与二十二碳六烯酸乙酯的重量比在1比9至9比1 的范围内。4. 根据权利要求1至3任一项的组合物，其包含至少一种具有抗氧化活性的药剂、优选 地至少两种具有抗氧化活性的药剂，其中所述至少一种具有抗氧化活性的药剂优选地选自 α_生育酚、β_生育酚、γ_生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、获自或者能够获自迷迭香、 迷迭香提取物的抗氧化剂，及其两者或更多者的混合物。5. 根据权利要求1至4任一项的组合物，其中至少一种两性表面活性剂是卵磷脂。6. 根据权利要求1至5任一项的组合物，其中所述至少一种阴离子型表面活性剂是油酸 钠。7. 根据权利要求1至6任一项的组合物，其中所述组合物包含至少一种张度剂，其中所 述张度剂优选为甘油。8. 根据权利要求1至7任一项的组合物，其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计 合计少于1重量％、优选地少于0.1重量％、优选地少于0.01重量％的聚乙二醇和丙二醇。9. 根据权利要求1至8任一项的组合物，其中所述组合物包含少于0.01重量％的油酸， 更优选地基本上不含油酸。10. -种制备用于肠胃外给药的组合物的方法，所述组合物包含水性相和以所述组合 物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六 烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯和以所述组合物的总重量计少于1重量％的中链甘 油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种阴离子型表面活性剂和至少一种两性表面活 性剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.05重量％的油酸，其中所 述方法包括： (a) 提供包含所述至少一种两性表面活性剂和所述至少一种阴离子型表面活性剂的水 性相， (b) 提供包含选自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸 乙酯的油相， (c) 将所述根据(b)的油相与所述根据(a)的水性相混合。11. 根据权利要求10的方法，其还包括： (d) 在50至60°C范围内的温度和450至550巴范围内的压力下，将所述从(c)获得的混合 物均化。12. 根据权利要求10或11的方法，其还包括： (e) 在119°C至122°C范围内的温度下，将所述从(c)或(d)获得、优选地从(d)获得的混 合物高压蒸汽灭菌lOmin至15min范围内的时间。13. 通过或能够通过根据权利要求10至12任一项的方法获得的组合物。14. 根据权利要求1至9或13任一项的组合物，其用作药物，优选地用于治疗中风、脓毒 症、阿兹海默氏病或癌症，其中所述组合物优选地经肠胃外给药。15. 根据权利要求1至9或13任一项的组合物，其用于为患有选自中风、脓毒症、阿兹海 默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养。16. -种输液袋，其包含根据权利要求1至9或13任一项的组合物。
【文档编号】A61K47/12GK105939706SQ201580006316
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2015年1月28日
【发明人】埃德蒙多·布里托德拉富恩特, 克里斯普罗·加勒戈斯-蒙特斯, 利达·A·昆奇亚-布斯塔曼特
【申请人】费森尤斯卡比德国有限公司