包含4-正丁基间苯二酚的透皮治疗体系的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含4?正丁基间苯二酚的透皮治疗体系，特别是美容用和医药用膏药。
【专利说明】
包含4-正丁基间苯二酚的透皮治疗体系
[00011 本申请为国际申请PCT/EP2010/004272于2012年4月9日进入中国国家阶段、申请 号为201080045473.3、发明名称为"包含4-正丁基间苯二酚的透皮治疗体系"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及包含4-正丁基间苯二酚的透皮治疗体系、自粘式平面绷带，特别是美 容用和医药用膏药。
【背景技术】
[0003] 色素细胞是皮肤色素沉积的原因，所述色素细胞存在于表皮最下层(基底层）中， 在基底细胞旁视皮肤类型而定偶发或多发地出现的形成色素的细胞。
[0004] 色素细胞包含作为特征细胞器的色素体，在色素体中形成色素。首要地在通过紫 外线刺激的情况下，色素剧烈形成。色素通过表皮的活性层（角化细胞)最终转移至角质层 (角质细胞），并且导致多少明显的褐色至褐黑色的皮肤颜色。
[0005] 色素作为氧化过程的终产物形成，在氧化过程中，酪氨酸在酪氨酸酶的协助下通 过多个中间体转化为褐色至褐黑色的真黑色素(DHICA(二羟基吲哚羧酸)_色素和DHI(二羟 基吲哚)_色素)或在含硫化合物的参与下转化为发红的褐黑色素。DHICA-色素和DHI-色素 通过共同的中间体多巴醌和多巴铬产生。多巴铬部分地在其他酶的参与下转化为吲哚-5， 6_醌-羧酸或吲哚_5，6-醌，由此，产生所述两种真黑色素。
[0006] 色素的产生特别通过中间产物多巴醌和半胱氨酰多巴来进行。色素合成酶的表达 通过特异性转录因子(小眼相关转录因子，MITF)来控制。除了所描述的色素合成的酶促过 程之外，色素体中其他蛋白质对于色素生成也是重要的。在此，所谓的P-蛋白质似乎具有重 要作用，但其中，确切功能尚不明确。
[0007] 除了上文描述的色素细胞中色素合成的过程之外，皮肤色素沉积时色素体的转 移、其在表皮中的残留及其分解还有色素的分解都具有重要意义。已证实PAR-2-受体对于 色素体从色素细胞转移至角化细胞来说是重要的（M. Seiberg等人，2000，J. Cel 1. Sci .， 113:3093-101)。
[0008] 此外，色素体的尺寸和形状影响其光散射性质并因此影响皮肤的颜色外观。因此， 对于非洲黑人的情况，发现极大的独立存在的球状色素体，而对于白种人的情况，发现的是 较小的以群组出现的色素体。
[0009] 皮肤色素过度沉积的问题有多种原因，而且是许多生物学过程的伴发症状，例如 紫外线辐射(例如晒斑、雀斑(Ephelides))、遗传倾向、皮肤伤口在治愈或愈合(炎症后色素 过度沉积)时或皮肤老化(例如老年斑(Lentigines seniles))时的症痕色素沉积。
[0010] 炎症反应之后，皮肤的色素系统发生反应，并伴随有部分相反的反应。这既可导致 炎症后色素过度沉积，也可导致色素沉积不足。炎症后白化症经常伴随特异反应性、红斑狼 疮和牛皮癣出现。人类皮肤的色素系统在炎症现象之后的不同反应形式仍未被完全了解。
[0011] 炎症后色素过度沉积的问题经常出现于更深色的皮肤类型。特别的，对于男性有 色人种来说须部假性毛囊炎(Pseudofollikulitis barbae)的问题是常见的，该问题伴随 或招致美容方面不期望的疤痕色素沉积。黄褐斑（黑斑病）的形式(特别在亚洲女性脸部和 胸颈部产生）以及皮肤不规则色素沉积的形式也属于炎症后色素过度沉积。此外，黑眼圈也 被视为一种形式的炎症后色素过度，其中，潜在的炎症通常以亚临床方式发生。
[0012] 在许多情况下，这种炎症后疤痕色素沉积受太阳光（紫外线）的影响更为严重，但 不会导致紫外线引发的炎症(晒伤）。
[0013] 抵抗皮肤色素沉积的有效成分和制剂是公知的。实际应用中基本是基于对苯二酚 的配剂，所述配剂一方面在数周应用之后才显示出其效果，另一方面，所述配剂过长时间的 应用出于毒性原因而令人担心。Albert Kligman等人研发了所谓的Triformula(三合一处 方），其表示0 · 1 %维甲酸、5 · 0 %对苯二酚、0· 1 %地塞米松的组合（A · K1 igman，1975， Arch.Dermatol.，111 :40-48)。然而，所述制剂由于可能导致皮肤色素系统中不可逆的变化 而极具争议。
[0014]此外，使用去皮法/削皮法(化学和物理"去皮/去死皮(Peeling)"），然而去皮法/ 削皮法通常属于炎症反应，并且由于随后出现的炎症后色素过度沉积而甚至可导致更严重 的色素沉积（而非减少的色素沉积）。所有这些常见的方法(其也用于治疗炎症后色素过度 沉积)的特性在于重要的副作用。
[0015]例如由EP 1 490 017公知的是具有4-正丁基间苯二酚的美容用制剂。
[0016] 4-正丁基间苯二酚，CAS[18979-61-8]，特征在于如下化学结构：
[0017]
[0018] 4-正丁基间苯二酚也被称作Rucin或Lucinj-正丁基间苯二酚抑制色素形成，方 式为:4_正丁基间苯二酚抑制色素合成（色素生成)所需的酶一络氨酸酶。4-正丁基间苯二 酚首先抑制色素形成，然后阻止引起色痣强烈着色的黑色素的形成。
[0019] 4-正丁基间苯二酚在配剂方面的缺点在于其倾向于使其自身以及包含其的美容 用或皮肤病学制剂变色。
[0020] 透皮治疗体系（"TTS"）是公知的。TTS的缺点在于通常在使用时间内仅释放膏药有 效成分装载量的约 10% 至 20%a(Kommentar zum tuiropiiischen Arzneibuch， ffissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart , Stand : Aktualisierungslieferung 2009(欧洲药典使用指南，斯图加特科学出版社，版本:最新版 2009) )〇
【发明内容】
[0021] 本发明的目标是改善不足的现有技术。
[0022] 出人意料的而且本领域技术人员无法预见的是，所述现有技术的弊端通过具有4-正丁基间苯二酚作为有效成分的透皮治疗体系得以消除。
[0023] 为了获得用于治疗皮肤色素紊乱的包含4-丁基-间苯二酚的而且具有最佳释放性 的有效的自粘式霄药，制备具有1 %有效成分的不同的自粘式基质体系，并在24小时之后在 猪皮上借助弗朗茨细胞(Franzscher Zellen)来试验基质体系的释放特性：
[0024]基于合成和天然橡胶的非极性基质(KA)，
[0025]基于聚丙烯酸/聚乙烯醇的极性湿粘附膜(FKF)，
[0026]基于聚丙烯酸共聚物的非极性基质(PAC)，
[0027]基于聚丙烯酸/聚乙烯吡咯烷酮的极性无水凝胶基质(WFG)，
[0028]非极性聚异丁烯基质(PIB)，
[0029] 基于琼脂/聚丙烯酸的极性水凝胶基质(WG)。
[0030] 不同基质体系的有效成分释放结果：
[0031]
'[0032]~基于?述初步结果，k择非极性聚麻丁烯基质和极4水凝胶基质￥于关于4-正丁1 基间苯二酸释放的进一步的优化试验。
[0033] 有效成分释放可优选通过TTS的层厚度控制。
[0034] 对于两种体系PIB和WG，分别制备具有1.00、0.75、0.50、0.30和0.15臟层厚度的样 本并进行试验。
[0035] 不同基质层厚度的有效成分释放结果：
[0036]
[0037] 作为有效成分释放百分比、有效成分绝对释放量和成品的自粘式膏药的可用性之 间的折衷方案，对于两个基质体系考虑的是1. 〇〇mm和0.01mm之间，优选0.50和0.20mm之间 和相当特别优选〇.30mm的层厚度。特别的是，基于根据本发明的极性水凝胶的自粘式贴膏 以大约65%的有效成分出人意料地显示出比常见膏药应用程度更高的释放。
[0038] 为了将PIB-基质体系也引入有效成分释放的所述范围内，通过添加提高基质亲水 性的常见添加剂以及常见促渗剂继续进行试验。
[0039] 与不用纤维素填充的基质相比，在PIB基质中添加35%的纤维素在有效成分释放 方面不产生明显区别。
[0040] 作为常见的促渗剂，向相应的PIB-基质中分别添加5 %的棕榈酸异丙酯（IPP)或 5%的十四烷酸异丙酯（IPM)，并确定由此制得的0.30mm层厚度的终产物的4-正丁基间苯二 酚的释放性。
[0041] 不同促渗剂的PIB基质的有效成分释放结果：
[0042]
[0043] ~出人意料地，添加5 % IPM显示出与添加等量促渗剂IPP相比几乎加倍那么高的_ PIB-基质有效成分释放。
[0044] 对于非极性PIB-基质大约61 %的4-正丁基间苯二酚释放，极性水凝胶基质可达到 大约65 %的类似数量级。
[0045]极性自粘式水凝胶基质的制备的示例在DE 102 60 872中有所介绍。
[0046]非极性自粘式PIB-基质的制备的示例在EP 1335755中有所介绍。
[0047]适合作为根据本发明的具有最佳有效成分释放的用于治疗皮肤色素紊乱的极性 和非极性自粘式贴膏的载体材料的是所有行得通的平面层材料，诸如织物、薄膜、无纺布 等。对于无纺布的情况而言，特别优选为层厚度很小的所谓的非织物，这是因为层厚度很小 的非织物在基质上相对于皮肤在视觉上几乎看不出来。特别优选使用极薄(层厚度低于100 μπι)、柔软的而且透明至半透明的聚合物薄膜，特别是由水性分散体制得的聚氨酯薄膜。 [0048]然而也可使用由所有其他已知的聚合物膜制成的薄膜，例如聚乙烯、乙基乙烯基 乙酸酯等。对于聚异丁烯基质，当使用具有5933.5g/m 2*24h(粘纤）、1509.9g/m2*24h(聚氨 酯）至25.7g/m2*24h (聚乙稀）的水蒸汽渗透率(water vapour transmission rate,WVTR) 明显不同的载体材料时，未发现有效成分释放方面明显的不同。在此情况下，原因是作为对 于WVTR决定因素是PIB-基质的疏水性。然而，在PIB-基质中使用亲水性填料例如纤维素或 聚丙烯酸衍生物时，不同WVTR的载体材料作为有效成分释放决定因素会再次变得重要。 [0049]对于水凝胶的情况而言，有效成分释放能受到所使用的载体材料的WVTR的强烈影 响。例如，具有粘纤载体的样本显示出比具有PU(聚氨酯)-载体的样本高出14%的有效成分 释放。
[0050] 由于根据本发明的水凝胶基质和聚异丁烯基质透明直至顶多半透明，用上文描述 的薄膜作为载体材料加以遮盖(kaschieren)的贴膏在视觉上几乎不可察觉，并且因此也可 在更长时间段内不显眼地使用。通过相应地给基质染色或用预染色载体覆盖，根据本发明 的贴膏也能以不显眼的皮肤色调来制备。
[0051] 根据本发明的自粘式贴膏可以具有任何随意的形状和尺寸，例如圆形、矩形、正方 形等。特别优选地，根据本发明的基于PIB和基于WG的贴膏可由使用者通过市售剪刀恰当地 剪切成任何随意的形状和尺寸，从而使贴膏精确匹配所期望的治疗区域。
[0052] 已表明的是，当贴膏以直径<20mm，优选< 15mm，相当特别优选< 10mm的圆至椭圆 形状存在时，根据本发明的特别用于治疗局部色素过度沉积(如老年斑、晒斑、炎症后色素 过度沉积）（例如由须部假性毛囊炎(Pseudof 〇11 ikul itis barbae)招致)的水凝胶基质和 聚异丁烯基质被证明是特别易于操作而且有效的。
[0053]已显示，当贴膏具有>25cm2,优选>15cm2,相当特别优选>4cm 2的面积时，根据本 发明的特别用于治疗局部色素过度沉积(如黄褐斑）的水凝胶基质和聚异丁烯基质被证明 是特别易于操作而且有效的。
【具体实施方式】
[0054] 示例：
[0055] 示例1:基于聚丙烯酸/聚乙烯醇的湿粘附膜(FKF)
[0056]
[0057] 示例2:基于聚丙烯酸/聚乙烯吡咯烷酮的极性无水凝胶基质(WFG)
[0058]
[0059] ~示例3:非极性聚异丁烯基质(PIB)
' '
[0060]
'[0061] 示例4:基于琼脂/聚丙烯酸的极性水凝胶基质(WG) '
[0062]
【主权项】
1. 透皮治疗体系，自粘式平面绷带，特别是美容用和医药用膏药，其包含4-正丁基间苯 二酚作为有效成分。2. 根据权利要求1所述的透皮治疗体系，自粘式平面绷带，特别是美容用和医药用膏 药，其特征在于，其作为基质体系存在。3. 根据权利要求2所述的透皮治疗体系，自粘式平面绷带，特别是美容用和医药用膏 药，其特征在于，所述基质选自： 基于合成和天然橡胶的非极性基质(KA)， 基于聚丙烯酸/聚乙烯醇的极性湿粘附膜(FKF)， 基于聚丙烯酸共聚物的非极性基质(PAC)， 基于聚丙烯酸/聚乙烯吡咯烷酮的极性无水凝胶基质(WFG)， 非极性聚异丁烯基质(PIB)， 基于琼脂/聚丙烯酸的极性水凝胶基质(WG)。4. 根据上述权利要求任一项所述的透皮治疗体系，自粘式平面绷带，特别是美容用和 医药用膏药，其特征在于，其包含占制剂的总体组成的0.001-10重量％，特别优选0.01-1重 量％的4_正丁基间苯二酚。5. 根据上述权利要求任一项所述的透皮治疗体系，自粘式平面绷带，特别是美容用和 医药用膏药，其特征在于，制剂包含占制剂的总体组成的〇.001-10重量％，特别优选〇.01-7.5重量％，相当特别优选0.1-5重量％的促渗剂，特别是棕榈酸异丙酯和/或十四烷酸异丙 酯。6. 根据上述权利要求任一项所述的透皮治疗体系，其特征在于，4-正丁基间苯二酚的 有效成分释放在24小时内为>30 %，优选在24小时内为55-65 %。7. 根据上述权利要求任一项所述的透皮治疗体系，自粘式平面绷带，特别是美容用和 医药用膏药用以治疗局部色素沉积紊乱，特别是局部色素过度沉积，如老年斑、晒斑、炎症 后色素过度沉积(例如由须部假性毛囊炎(？8611(1〇￡〇1111〇11；[1^8&31^^6)招致）、黄褐斑。
【文档编号】A61K9/70GK105997948SQ201610333691
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2010年7月14日
【发明人】卡尔-海因茨·韦勒尔, 路哲尔·科尔比, 卡特琳·舍纳, 赖纳·沃尔贝
【申请人】拜尔斯道夫股份有限公司