专利名称：改善皮肤状态的方法
背景技术：
1、发明领域本发明涉及局部应用组合物以及用于预防、改善或治疗与由于过氧化物酶体增殖蛋白激活受体(以下简称“PPAR”，是一种蛋白质)的激活引起的皮肤细胞基因的上调相关的皮肤和其它疾病状态的方法。更具体地讲，本发明涉及局部应用组合物以及用于预防、改善或治疗与PPAR上调相关的疾病状态，如痤疮和/或脂肪团的方法。
2、相关领域的描述虽然PPAR在代谢通路中的作用仍在研究中，但已知PPAR受体在能量平衡调节中起着重要作用，尤其是在葡萄糖和脂类代谢中。此外，已知并不是仅有一种PPAR，相反的是有PPAR的一个家族或者异构体，它们是PPARα、PPARγ和PPARβ/σ。
Rosenfield的美国专利号6,004,741讨论了皮脂细胞(sebocyte)发育过程中的PPAR，并指出PPAR，尤其是PPARγ，可用于与皮脂产物增加相关的皮肤病，如寻常痤疮。另外，Kliewer等人的美国专利号5,994,554、Evans等人的美国专利号5,939,442和Pershadsingh的美国专利号5,981,586都公开了识别与PPARγ调节通路作用或修饰该通路的化合物的方法。
据报道，用紫苏油喂养老鼠可通过下调脂肪细胞/组织的分化而减少其内脏脂肪组织(Okuno等人，J.Nutr.1271752-1757(1997))。另一研究显示，用紫苏油喂养日本鹌鹑可以降低血浆脂质水平和减少大动脉中的泡沫细胞。降低血浆脂质水平和减少大动脉泡沫细胞降低了动脉粥样硬化的发生。
正如本领域中人们可以理解的那样，当治疗皮肤病时，特别不希望全身给药。这仅仅是因为全身用药增加了离靶区域较远的受体区域与药物活性作用的机会。。非靶受体活化将导致不良副作用。
Yeo的美国专利号5,312,834描述了治疗痤疮的组合物。Yeo的专利是使用含二十碳五烯酸和α-亚麻酸的局部应用组合物的范例，二者的优选重量比分别是1∶0.1-20。虽然Yeo指出紫苏油含α-亚麻酸且鱼油含二十碳五烯酸，但他没有提及或指出在没有二十碳五烯酸和α-亚麻酸必要配比的情况下，紫苏油也可有效的用于治疗痤疮。
Yoneda等人的美国专利号5,997,852描述了一种治疗皮炎的口服药，它含有锌化合物和可以是多价不饱和脂肪酸或其酯的化合物。Yoneda等人的专利中的实施例8描述了包含硫化锌和用作亚麻酸源的紫苏油的配方。但是，Yenoda等人的专利没有指出紫苏油是一种有效的用于预防、改善或治疗痤疮或非疾病性状态的局部应用活性成分，如化妆品、皮肤状态。
因此，现有技术都没有揭示或指出使用含有有效剂量紫苏油的局部应用组合物通过预防、改善或治疗与PPAR调节通路上调相关的痤疮和/或非疾病状态皮肤条件(如脂肪团)而改善皮肤的美容外观。
本发明的另一个目的是提供一种增进皮肤或头发的受侵袭、但非疾病状态部位美感的方法，所述的皮肤或头发具有与皮肤状态相关的一些特征，如斑点、皮疹、脂肪团、油性皮肤、油性头发、油性头皮以及其结合的特征。
本发明的又一个目的是提供一种治疗由PPAR受体上调引起或伴随的皮肤或头发状态的方法。
简言之，本发明涉及含有至少一种PPAR稳定剂的局部应用组合物，和使用该局部应用组合物改善受侵袭皮肤和/或头发的健康状态及美感的方法。
发明详述这里使用的“局部应用组合物”是指打算直接应用或涂敷在皮肤和/或头发和头皮表面的组合物。“有效剂量”是指足以诱导皮肤和/或头发状态阳性改变的化合物或组合物的剂量。“生理学可接受的载体”或“合适的局部应用载体”是指适合与人体组织直接接触而没有不适当的毒性的化妆品、药物或惰性成分。所有的百分比都是指基于局部应用组合物总重量的重量百分比。
本发明的第一种主要成分是PPAR上调的抑制剂(以下简称“PPAR稳定剂”)。此处所用的术语PPAR稳定剂包括能抑制由兴奋剂促使的PPAR蛋白活化引起的基因上调、但不影响PPAR基线水平活性的所有化合物。也就是说，PPAR稳定剂和上调节PPAR活性的兴奋剂相竞争。下面将讨论上调的和正常的PPAR活性之间的差异。
优选PPAR稳定剂是紫苏油，特别是紫苏籽油。紫苏籽油含有类似亚麻子油的高不饱和干性油，。令人吃惊且没有想到的是，虽然紫苏油本身含有PPAR兴奋剂，如亚麻酸和亚油酸，但它却能抑制PPAR兴奋剂引起的上调。这可归因于储存过程中由于高含量的不饱和脂肪酸，紫苏油发生氧化。氧化过程可改变亚麻酸和亚油酸的PPAR刺激活性，使这些酸和受体结合并保护受体，而不是激活它们，因此防止了其它兴奋剂接触并激活受体。
除了PPAR稳定剂，本发明还可含有附加成分。附加成分选自下面11组成分中的一种或多种。
1、类维生素A和rexinoids适用的类维生素A实例包括视黄醇、视黄酸、棕榈酸视黄酯、丙酸视黄酯、醋酸视黄酯、维A酸异构体以及人工合成的类维生素A类似物和前述物质的衍生物，还有其它可以和RAR受体结合的物质。Rexinoids包括的物质如全反式视黄酸、9-顺式视黄酸、植酸以及其它和RXR受体结合的化合物。
2、雌激素合成酶(芳香酶)刺激化合物此类化合物的实例包括咖啡因和/或其衍生物以及任何它们的混合物。咖啡因是此类化合物的优选物。
3、能够抑制5-α-还原酶活性的化合物此类化合物的实例包括亚麻酸、亚油酸、非那雄胺以及其混合物。
4、促进脱皮化合物适用的实例包括α-羟基酸；β-羟基酸；美国专利号5,847,003中公开的含氧酸(在此引入该文献用作参考)；美国专利号5,834,513中公开的含氧二元酸(在此引入该文献用作参考)；机械脱皮化合物，如竹子皮提取物；水杨酸；过氧化苯甲酰；酮酸，如丙酮酸、2-氧代丙酸、2-氧代丁酸和2-氧代戊酸；以及其混合物。
优选促进脱皮化合物是乳酸、乙醇酸、3，6，9-三氧代十一碳(一)烯二酸以及其混合物。当本发明含有促进脱皮化合物时，该组合物包含大约占促进脱皮化合物的1wt％-20wt％，优选大约占1wt％-15w％，更优选大约占4wt％-10wt％，最优选大约占4wt％。
5、抗紫外线/遮光剂此类实例包括有机和无机遮光剂，如二氧化钛、氧化锌、甲基亚苄基樟脑和/或其衍生物、氰双苯丙烯酸辛酯、邻氨基苯甲酸盐(或酯)、苯甲酮、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(avobenzone)、磺酸萘酯、安息香酸衍生物、水杨酸盐、肉桂酸衍生物、对苯二亚甲基二樟脑磺酸以及其混合物。其中，优选丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、氰双苯丙烯酸辛酯、辛基水杨酸、辛基甲氧基肉桂酸盐、羟苯甲酮以及其混合物。最优选丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、羟苯甲酮、辛基甲氧基肉桂酸盐、对苯二亚甲基二樟脑磺酸以及其混合物。上述与该组合物相容的遮光剂的盐、酯和其它衍生物，也可以用于本发明。如果本发明是为室外活动的顾客制备，其与防紫外线/遮光剂的组和配方将是特别需要的。
6、屏障功能增强剂此类实例包括神经酰胺；精练脂肪酸及其酯，特别是甘油酯、α-羟基脂肪酸及其酯、ω-羟基脂肪酸及其酯；磷脂；胆甾醇及其酯，如胆甾醇半琥珀酸酯、胆甾醇磷酸酯；胆甾烷醇及其衍生物。屏障功能增强剂可以单分子形式或作为来源于合成的、动物或植物源的脂质复合混合物添加到局部应用组合物中。
7、胶原增强剂这些添加剂通过促进胶原质的净增长来预防皮肤松弛，其方式可以是降低胶原的分解，也可是促进胶原的形成。此类添加剂的实例包括Clara提取液(Sophora augustifolia)、抗坏血酸-磷酰-胆甾醇、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物以及其混合物。
8、弹性蛋白酶抑制剂此类抑制剂的实例包括脂肪酸，如油酸、perinaric acid；和Honeysuckle提取液(Lonicera caprifolium)。这些抑制剂用于预防皮肤的松弛。
9、增加皮肤光泽的添加剂实例包括曲酸、对苯二酚、甘草衍生物、抗坏血酸/抗坏血酸衍生物(如抗坏血酸磷酸镁)、熊果苷、熊莓(熊果)、Glycyrrhiza glabra及其衍生物、普通绿藻提取液以及其混合物。
10、抗氧化剂实例包括含酚羟基的化合物，如抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、没食子酸衍生物(如，没食子酸丙酯)；阿魏酸衍生物(如，阿魏酸乙酯，阿魏酸钠)；硝酮；正叔丁基硝酮；I-(4-吡啶-1-氧)-正叔丁基硝酮；姜黄素，四氢姜黄素；6-羟基-2，5，7-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸；尿酸；还原酸；鞣酸；迷迭香酸；生育酚及其衍生物；儿茶素；以及其混合物。其它合适的抗氧化剂是含有一个或多个巯基(-SH)的化合物，无论其是还原态还是未还原态，如谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸及其它巯基化合物。抗氧化剂也可是无机物，如亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、或其它含硫无机盐和酸。
11、皮肤发热物质实例包括香兰基丁基酰胺、辣椒素以及其混合物。
附加成分增强PPAR稳定剂对皮肤的作用。本发明的组合物可包含至少两种附加成分，其中每种成分选自不同的种类。
本发明的组合物可包括其它化妆品和药物的活性剂和赋形剂。此类适合的化妆品和药物试剂包括但不局限于一种或多种红霉素、四环素、水杨酸、杀真菌剂、维生素、抗炎症药、抗菌剂、止痛剂、一氧化氮合酶抑制剂、杀虫剂、自鞣剂、表面活性剂、湿润剂、稳定剂、防腐剂、杀菌剂、螯合剂、增稠剂、乳化剂、润滑剂、保湿剂、螯合剂、皮肤渗透增强剂、皮肤冷却剂、润肤剂、香味剂和着色剂。
合适的增稠剂实例包括黄原胶、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸聚合物、阿拉伯树胶、Seppigel 305(法国Seppic公司产品)和硅酸镁铝。
本发明的局部应用组合物可包括一种或多种保湿剂，如尿素、吡咯烷羧酸、氨基酸、透明质酸钠、某些多元醇和其它吸湿性化合物，并且这些物质还可增强组合物的有效性。
本发明局部应用组合物对皮肤的一般活性和温和性还可通过将PH值中和到大约3.5-7.0得到增强，最优选大约3.7-5.6。优选通过氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、精氨酸或其它氨基酸、和/或三乙醇胺中的一种或多种物质进行中和。
本发明的局部应用组合物还可根据本领域中已知方法进一步配制成化妆品组合物，如乳液、凝胶、霜剂、洗液、油膏、糊剂、涂膜剂、块状剂、笔状剂、精华素和浆液、和其它局部应用化妆品介质。还可考虑将本发明的局部应用组合物添加到输送系统(如脂质体)和局部应用药膏、贴剂和喷剂里。PPAR稳定剂本发明的局部应用组合物通过下面任一种方法用于增进皮肤的美感，特别是年轻人的皮肤1、降低皮脂腺的油脂生成；2、降低皮下脂肪组织的脂类合成；3、降低皮下脂肪组织的甘油三酸酯合成；4、预防和/或改善与非选择性或部分选择性PPAR刺激物/上调剂相关的皮肤状态；5、预防，改善或治疗痤疮；6、预防，改善或治疗油性皮肤；7、预防，改善或治疗油性头发；8、预防，改善或治疗油性头皮；9、预防，改善或治疗脂肪团；和10、预防，改善或治疗斑点；11、预防，改善或治疗皮疹；和12、改善皮肤肌理。
前述方法通过受侵袭处局部施用含有有效剂量PPAR稳定剂的局部应用组合物得到实现。优选PPAR稳定剂是紫苏油，更优选是从紫苏种子提取的紫苏油，即紫苏籽油。
如上讨论，发现紫苏油可用作PPAR稳定剂是前所未有的新发现。很令人吃惊的是，紫苏油作为亚麻酸和亚油酸源(已知的非选择性PPAR兴奋剂)，可抑制PPAR的上调，因此对痤疮和脂肪团产生良好的药效。
如果PPAR稳定剂是紫苏油，则PPAR稳定剂可直接应用于受侵袭处。优选PPAR稳定剂以0.01wt％-10wt％添加到局部应用组合物中。更优选PPAR稳定剂以1wt％-8wt％添加到局部应用组合物中。最优选PPAR稳定剂以3wt％-6wt％添加到局部应用组合物中。
如本领域理解的那样，每天施用的量随药物中PPAR稳定剂的浓度和局部应用组合物的介质性质(如，用凝胶作局部应用药膏)而有所不同。如果局部应用组合物霜剂中含0.01wt％-10wt％紫苏油，则对于痤疮，这种药应当优选每天应用1-3次，而对脂肪团，应当每天应用1-2次。如果此类局部应用组合物用于改善皮肤的整体美感，则优选每天应用1-2次。
当治疗大腿部的脂肪团时，局部应用组合物应当直接涂敷到相应部位。当治疗油性头皮时，局部应用组合物可以洗发精或调理剂的形式应用。当治疗油性头发时，局部应用组合物还可以定型凝胶、发胶或渗入型(leave-in)调理剂的形式应用。
当用于治疗痤疮时，该组合物可包含含α-亚麻酸的紫苏油、二十碳五烯酸和合适的介质。但是，优选二十碳五烯酸和α-亚麻酸的重量比不受1∶0.1-20的限制。鱼油是已知且合适的二十碳五烯酸源。当鱼油作为二十碳五烯酸源时，优选二十碳五烯酸含量少于5wt％或大于40wt％的鱼油和α-亚麻酸含量少于30wt％或大于70wt％的紫苏油。同时，优选组合物中鱼油的体积要么小于紫苏油体积的1/10，要么大于紫苏油体积的10倍。
下面的实施例用于解释本发明，而非限制本发明。实施例1通过测量PPRE(“过氧化物酶体增殖物应答元件”)相对活性测定已知的PPAR兴奋剂和本发明的组合物对人类皮肤细胞中PPAR上调的作用。用PPRE-荧光素酶报告子结构与β-半乳糖苷酶短暂转染预融合角质细胞。接下来对四组相似的细胞处理24小时。第一组包括含0.05％二甲亚砜(DMSO)的介质。第二组用G3(一种PPARα兴奋剂)处理。第三组用A4(用DMSO稀释100倍的紫苏籽油)处理。第四组用G3和A4处理。
结果如
图1所示，与介质样品相比，添加PPAR兴奋剂(G3)使PPRE活性几乎增加了一倍。在G3存在的情况下，添加紫苏籽油(A4)完全抑制了PPAR的上调。实施例2如实施例1所述，用PPRE-荧光素酶及β-半乳糖苷酶转染预融合角质细胞。接下来对六组相似的细胞处理24小时。第一组包括含0.05％DMSO的介质。第二组用A5(用DMSO稀释100倍的紫苏籽油)处理。第三组用法呢醇(一种PPAR激活物)处理。第四组用法呢醇和A5处理。第五组用安妥明类似物(一种已知的PPARα兴奋剂)处理。第六组用安妥明类似物和A5处理。如图2所示的结果，向用PPAR兴奋剂处理过的细胞里添加A5明显抑制了PPAR的上调。实际上，即使在这种兴奋剂存在的情况下，A5也可以将PPRE的活性维持在只含介质时的范围内。
在阅读本申请的基础上，对其进行各种修正和改动都是可以理解的。本发明包括所有这些落入所附权利要求的精神和范围内的所有改动和增添。
权利要求
1.一种治疗或改善皮肤或头发受侵袭处的方法，它包括在受侵袭处局部应用有效量的PPAR稳定剂以改善受侵袭处的美感。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的PPAR稳定剂是紫苏油。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的紫苏油是紫苏籽油。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的皮肤或头发的受侵袭处是非疾病状态，且具有与选自如下状态相关的症状一个或多个斑点、皮疹、脂肪团、油性皮肤、油性头发、油性头皮及其任意结合状态。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的状态是脂肪团。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述的状态是油性皮肤。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述的状态是油性头发或油性头皮。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述的状态是一个或多个斑点。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述的状态是皮疹。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述的局部应用组合物含有大约0.01wt％-大约10wt％的PPAR稳定剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述的局部应用组合物含有大约1wt％-大约8wt％的PPAR稳定剂。
12.根据权利要求4所述的方法，其中所述的PPAR稳定剂是紫苏油。
13.根据权利要求5所述的方法，其中所述的PPAR稳定剂是紫苏油。
14.一种治疗患痤疮皮肤的方法，它包括制备局部应用组合物，包括含α-亚麻酸的紫苏油和合适的介质，并且其中根据组合物中二十碳五烯酸的重量，所述的组合物在没有0.1-20倍的α-亚麻酸量的情况下应用。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述的二十碳五烯酸由其含量少于5％或大于40％的鱼油提供，而所述的紫苏油含有少于30％或大于70％的α-亚麻酸。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述的局部应用组合物还包括附加成分，选自雌激素合酶刺激化合物；5α-还原酶活性抑制化合物；促进脱皮物；防紫外线(UV)/遮光剂；类维生素A；rexinoid；屏障功能增强剂；胶原增强剂；弹性蛋白酶抑制剂；增加皮肤光泽的添加剂；抗氧化剂；皮肤发热物质；以及它们的任意混合物。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述的局部应用药物还包含一种附加成分，选自促进脱皮化合物；防紫外线(UV)/遮光剂；类维生素A；rexinoid；胶原增强剂；弹性蛋白酶抑制剂；以及它们的任意混合物。
18.一种预防、改善或治疗选自斑点、皮疹、脂肪团、油性皮肤、油性头发、油性头皮及其结合的状态的方法，它包括在皮肤或头发受侵袭处局部应用有效剂量的紫苏油，以增进受侵袭处美感。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的状态是脂肪团，所述的紫苏油应用到皮肤受侵袭处。
20.一种治疗由PPAR受体上调导致或伴随的皮肤或头发状态的方法，它包括在所述的状态处局部应用紫苏油，其中所述皮肤状态选自脂肪团、油性皮肤、油性头发、油性头皮及其结合。
全文摘要
本发明涉及治疗皮肤或头发状态，如痤疮、斑点、皮疹、脂肪团、油性皮肤、油性头发、油性头皮或其任意结合状态的方法，该方法包括在皮肤或头发受侵袭处局部涂敷有效剂量的紫苏油。该紫苏油的局部应用可抑制皮肤细胞中PPAR的上调，特别是PPARα的上调。
文档编号A61Q19/02GK1411360SQ01806057
公开日2003年4月16日 申请日期2001年3月2日 优先权日2000年3月7日
发明者G·K·梅农 申请人:雅芳产品公司