专利名称：改善觉醒状态的方法
技术领域：
本发明总体涉及对过度睡眠的治疗。本发明总体还涉及对以下疾 病的治疗，其中过度睡眠是与其它疾病或以下麻醉相关的起作用的 因素或是并发病症。(2)相关领域的描述有多种化合物已知或疑似能改善个体的觉醒状态。例如，美国专 利申请公开号20040143021记载了莫达非尼在进行全身麻醉后改善 觉醒状态的应用。美国专利申请公开号20010034373类似地记载了 给予莫达非尼以改善认知功能。发明总述本发明涉及在哺乳动物患者特别是人类患者中使用特定的咪唑 基烷基-吡啶作为觉醒状态化合物来治疗或预防伴随在以下疾病中 的过度睡眠昏睡病、闭塞性睡眠呼吸暂停/呼吸渐弱综合征、轮 班工作睡眠障碍、去同步障碍、排卵障碍、季节性忧郁症、喷气机 综合征(时区综合征)或作为喷气机综合征后果的觉醒状态紊乱， 或是神经系统疾病，并且有助于，单独或与特定的睡眠诱导剂一起， 调节由于轮班工作、衰老、失明、喷气机综合征、日夜暴露在亚北 极，或其它环境下所产生的生理节奏节律性机能异常。更特别的是，本发明涉及式I化合物的这种应用，其中^是氢、低级烷基、原子序数为9到35的g素或任选被低 级烷基单-或二取代的氨基，R2和R3彼此独立并且是氢或低级烷基， R^是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或原子序数为9到35的卣素， 化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在，并且吡啶和咪唑之间的桥 是亚甲基或亚乙基，图示为亚甲基。本发明一个特别的方面提供了改变觉醒状态和睡眠的方法，其包 含给予患者有效量的咪唑基甲基-吡啶。咪唑基甲基-吡啶可以单独 给予或与有效量的睡眠诱发剂共同给予，或者是，与有效量的其它 觉醒状态促进剂共同给予。睡眠诱导剂的实例包括褪黑激素激动剂。本发明另一个方面提供了治疗或预防伴随在以下疾病中的过度 睡眠的方法昏睡病、闭塞性睡眠呼吸暂停/呼吸渐弱综合征、喷 气机综合征或作为喷气机综合征后果的觉醒状态紊乱，或是神经系 统疾病，其包含给予患者有效量的咪唑基甲基-吡啶。本发明的上述和其它特征将示于以下更特别记载的本发明实施 方案中。发明详述在此使用的"低级"，在上下文的烷基和炕氧基中，表示具有多 达7个碳原子，优选多达4个碳原子且更优选多达2个碳原子的基 团。因此，低级烷基特别有多达7个碳原子，优选多达4个碳原子， 特別是多达2个碳原子，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 叔-丁基、戊基或己基。因此，低级烷氧基有多达7个碳原子，优选 多达4个碳原子，特别是多达2个碳原子，例如是曱氧基、乙氧基、 丙氧基、叔-丁氧基或己氧基。在以上定义的范围内，低级烷基或低级烷氧基存在与式(I)化合 物中，优选具有一个或两个碳原子，尤其表示甲基或曱氧基。咪唑基曱基优选在吡啶的2位。Ri优选为曱基或乙基，更优选为曱基。R2 和R3各自优选为是氢。R,优选为甲基、乙基或氢，更优选为甲基或 氢，特别是氢。实施例1的化合物A是优选的。在式(I)化合物的一个特别的组中，Ri是低级烷基，R2和R3彼此 独立地为氢或低级烷基，l是氢、低级烷基或原子序数为9到35的 卤素。在式(I)化合物的另一个特别的组中，R!是甲基，R2和R3彼此独立地为氢或甲基，R4是氢、甲基或原子序数为9到35的卤素。原子序数为9到35的面素特别指的是氟和氯残基，更特别指氯 残基。式(I)化合物可以以游离碱的形式或以其酸加成盐的形式存在， 其包括，例如，富马酸氢盐(hydrogenfumarate)和富马酸盐形式。 酸加成盐可以由游离碱通过已知的方式形成，反之亦然。式(I)化合物是已知的，例如来自美国专利号5, 856, 343和 5,635, 521 ，在此通过参考引入，或可以通过已知的方法，即类似于 已知方法生成。美国专利号5, 856, 343记载了化合物A [2-(2-甲基咪唑-l-基) 甲基]吡啶的合成，如下将9. 7 g (75 mM) 2-(氯甲基)吡啶和42 g (512 mM)2-甲基-咪 唑混悬在40ml 二甲基曱酰胺中，然后在105。C下搅拌3小时。馏出 二甲基甲酰胺并将结晶剩余物用乙酸乙酯和一点己烷洗涂。随后过 滤，母液经蒸发浓缩并馏出二甲基曱酰胺，然后在水和二氯甲烷间 摇出几次。得到10.3 g油状标题化合物。式(I)化合物及其生理学上可接受的盐对受试者的觉醒状态有令 人感兴趣的作用，因此可用在这方面。所以根据本发明的化合物能 用于治疗伴随昏睡病的过度睡眠、闭塞性睡眠呼吸暂停/呼吸渐弱 综合征，或是神经系统疾病，并且有助于与特定的睡眠诱导剂一起调节由于轮班工作、衰老、失明、喷气机综合征、日夜暴露在亚北 极，或其它环境情形下所产生的生理节奏节律性机能异常。在此使用的"褪黑激素激动剂或褪黑激素激动剂类"指的是生物 活性分子，其在被给予后于哺乳动物中能结合一个或多个褪黑素受体，优选MT1和MT2，并对睡眠和生理节律有作用。它们包括酸性、 碱性、两性离子，或中性生物活性分子，其盐和衍生物，其在被给 予后于哺乳动物中能结合一个或多个褪黑素受体并了对睡眠和生理 节律有作用。衍生物包括褪黑激素激动剂的前药或代谢物，或褪黑 激素激动剂的盐、溶剂化物、水合物、生物活性立体异构体，或晶 体或无定形形式，例如，MA-1 (参见Vachharajani等，J. Pharmaceutical Sci.， 92 (4): 760-772 (19 )，和羟基化、脱氩、 葡糖苷酸和二醇衍生物。褪黑激素激动剂类化合物的实例是褪黑激 素激动剂-1 ， (lR-反式)-N- [ [2- (2， 3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基] 甲基]丙烷酰胺，褪黑激素激动剂-2(N-[1-(2， 3-二氢苯并呋喃-4-基) 吡咯烷-3-基]-N-乙脲))，和ramelteon, (S) -N-[2-(1， 6， 7， 8-四氢 -2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，其組合物和结构公开在 PCT专利公开文献W0 97/32871中。这类化合物的其它实例是 LY156735， (R) -N-(2-(6-氯-5-甲氧基-lH-吲哚-3基)丙基)乙酰胺， GR196429， N-[2， 3， 7， 8-四氢-lH-吹喃(2， 3-g)丐|咮-l-基]乙基)乙 酰胺(参见Beresford等，J. Pharmacol, and Exp. Therapeutics, 285: 1239-45 (1998)，用于结构和特征)，S-20098 (阿戈美拉汀； 参见Yous等，J. Med. Chem. ， 35: 21484-86 (1992)，用于结构、 合成和特征)和2-溴褪黑激素，(N-[2-(2-溴-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基)乙基]-乙酰胺(参见Duranti等，Life Sci. ， 51 : 479-85 (1992)， 用于合成和特征)。其它的包括记载于以下文献中的褪黑激素激动剂 类Spadoni等，J. Med. Chem. , 36: 4069-74 (1993) (5-甲氧基-N-酰基色胺)，Langlois等，J. Med. Chem. ， 38: 2050-60 (1995) (N-[2-(2-甲氧基-萘基)乙基]丙酰胺，H-[2-(2， 7-二曱氧基萘基)乙 基〗环丙基曱酰胺)和Copinga等，J. Med. Chem. ， 36: 2891-98 (1993)(2-乙酰氨基-8-甲氧基四氢萘)。在此使用的术语"共同-给予"、"被共同给予"和"共同给予" 指的是将一个或多个其它活性药物成分与本发明的一种觉醒状态诱 导剂结合，以一种方式给予哺乳动物，其能产生预期的治疗效果， 例如，在24小时内给予睡眠诱导剂和给予觉醒状态诱导剂被认为是 "共同-给予"。在此使用的术语"治疗(treatment)"或"治疗(treat)"指的 是预防或防御性治疗以及治愈或修正疾病的治疗，包括治疗有感染 疾病风险或可疑已感染疾病的患者以及患病或已经被诊断为患有疾 病或医学病症的患者。根据本发明的化合物可以通过任何常规的途径给予，特别是肠 内、口服或局部，例如以片剂、胶嚢或滴眼液的形式，或是非胃肠 道途径，例如以可注射的溶液或混悬液的形式。可以给予受治动物(典型地为人，但也能治疗其他动物例如农场 动物、宠物和竟赛动物)有效量的本发明活性剂，例如，咪唑基甲 基-吡啶如化合物A。有效量是能预防、抑制或终止以下疾病中的量 伴随昏睡病的过度觉醒状态(ES)、闭塞性睡眠呼吸暂停/呼吸渐 弱综合征(OSAHS)、喷气机综合征或作为喷气机综合征后果的觉醒 状态紊乱，或是其它疾病(包括神经系统疾病)，例如睡眠过度、 REM行为异常、额部夜间张力障碍、多动腿综合征、觉醒状态、深眠 状态、夜间癫痫发发作、夜间运动失调、与睡眠相关的诊断困难、 与神经障碍有关的睡眠性呼吸暂停、轮班工作者睡眠障碍(SWSD)、 克-列二氏综合征、失明受治者中的睡眠/清醒疾病和帕金森(氏)综 合征。有效量是还能预防、抑制或终止残留镇静作用、疲劳、困倦 和由麻醉导致的精力缺乏的量，或是能预防、抑制或终止由神经损 伤、异常情况、损伤或手术产生的睡眠紊乱的量。睡眠障碍和特殊的REM睡眠紊乱，已知也是伴随在不同的精神病 包括抑郁症、躁狂症、季节性情感障碍、双相性精神障碍和精神分 裂症中的。化合物A已经显示出通常对清醒-睡眠周期有作用并且对减少REM睡眠特别有效。因此，在特殊的实施方案中，本发明针 对的是治疗或预防伴随在抑郁症、躁狂征、季节性情感障碍、双相 性精神障碍或精神分裂症中的睡眠障碍的方法。对于在此记载的适应症而言，适宜的剂量当然将随例如所用化合 物、宿主、给药方式和受治疾病的性质和严重性而变化。然而，通 常在动物中令人满意的结果指的是获得约0.05到约50 mg/kg动物 体重的日剂量。在较大的动物中，例如人类，指示的日剂量可以典 型地为约0. lmg到约1600mg，更典型的是约lmg到约800mg，或约 10mg到约200mg，比较方l更地给予，例如以每日四次的分份剂量给 予。活性剂可以在睡眠障碍前(以预防或使其影响最小化)或后(以 终止或减小其影响，并改善和加速复原)给予。本发明的觉醒状态促进剂可以以有效量与睡眠诱导剂的有效量 共同给予以^t调节清醒和睡眠的量和/或时间，例如在由于轮班工 作、衰老、失明、喷气机综合征、日夜暴露在亚北极或其它环境中 所引起的生理节奏节律性机能异常的情况下。在本文中，将给予睡 眠诱导剂以在适当的时间促进睡眠，并且将给予觉醒状态促进剂以 在适当的时间促进觉醒状态，由此调节了患者的睡眠-清醒周期。对 于这种应用来说，睡眠诱导剂和觉醒状态促进剂能被包装在一起， 例如"日夜"包装，以便于患者知道在一天的什么时间用哪个药。 睡眠诱导剂的其它实例包括其它的褪黑激素激动剂类、 eszopiclone、 p比峻坦、佐匹克隆、溴替峻仑和三峻仑。本发明的觉醒状态促进剂也可以以有效量与其它觉醒状态促进 剂的有效量共同给予以便增强促进觉醒状态或其它效果。例如，本 发明的觉醒状态促进剂能与莫达非尼或armodafinil或兴奋药共同 给予以便增强或补充这两种药剂的作用。当睡眠诱导剂与本发明的觉醒状态促进剂共同给予以便调节用 清醒和睡眠的量和/或时间时，睡眠诱导剂的适宜有效量为能在患者 中产生预期睡眠效果的量，当然，其将随例如所用化合物、宿主、 给药方式和受治疾病的性质和严重性而变化。在动物中，获得令人满意的结果可以是约1到约500 mg/kg动物体重的日剂量。在较大 的动物中，例如人类，指示的日剂量可以典型地为约lmg到约300mg， 更典型的是约10mg到约200mg，或约10mg到约150mg。对于最好的 结果来说，睡眠诱导剂应该在睡前约1小时内给予，觉醒状态促进 剂在觉醒状态约1小时内或给予睡眠诱导剂后约8到约IO小时给予。我们将能理解，实际给予的化合物量将由医师根据有关情形包括 受治疾病，对给药化合物的选择，给药途径的选择，年龄，体重和 个体患者的反应以及患者症状的严重性来确定。对治疗或预防性应用来说，咪唑基曱基-吡啶一般将作为药物组 合物来给予，其中组合物包含作为(或一种)必要活性成分的至少 一种这样的化合物，其与固态或液态的药学上可接受的载体，任选 与药学上可接受的赋形剂和辅料使用标准和常规的技术组合。药物组合物包括用于口服、胃肠外(包括皮下、肌内、皮内、静 脉内、经皮(例如通过皮肤贴剂、凝胶、微针、离子电渗疗法、超 声促渗或超声透入疗法)、支气管或鼻内给药的适宜剂型。这样， 如果使用的是固态载体，那么制剂可以是片剂，以粉末或小丸形式， 或以药片或锭剂形式，置于硬明胶胶嚢中。固态载体可以包含常规 的辅料，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂、润湿剂等。 如果希望的话，片剂可以经常规技术被薄膜包衣。如果使用的是液 态载体，那么制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶嚢、用于注射的无 菌载体、水性或非水性液态混悬液的形式，或者可以是用于与水或 其它适宜的载体在使用前重构的干燥产品。液态制剂可以包含常规 的添加剂，例如混悬剂、乳化剂、润湿剂、非-水性载体(包括食用 油)、防腐剂，以及矫味和/或着色剂。对于非胃肠给药来说，尽管 可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等，但栽体通常将包含无菌水，至 少大部分是。可注射的混悬液也可以被使用，此时可以使用常规的 混悬剂。常规的防腐剂、緩沖剂等也可以被加入到胃肠外剂型中。 特别的应用是以口服制剂的形式给予式I化合物。药物组合物通过 适于预期制剂的常规技术来制备，其中制剂包含适宜量的活性成分，也就是根据本发明的式I化合物。例如参见Remington's药物科学， Mack出版公司，Eastern, Pa.，第17版，1985年。在制备包含本发明化合物的药物组合物中，活性成分将通常与载 体混合，或通过载体稀释，或包含在载体中，其可以是胶嚢、小药 嚢、纸或其它外壳的形式。当载体被用做稀释剂时，它可以是固态、 半固态或液态物质，作为活性成分的载体、赋形剂或介质。这样， 组合物就可以是片剂、药丸、粉末、锭剂、小药嚢、扁嚢剂、酏剂、 混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固态或液态介质)、包 含例如高达10%重量活性化合物的药骨、软和硬明胶胶嚢、栓剂、无 菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。一些适宜载体和稀释剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、 甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸4丐、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅 酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、曱基纤 维素、羟基苯曱酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。制剂 中能额外包括润滑剂、润湿剂、乳化和混悬剂、防腐剂、甜味剂或 矫味剂。本发明的组合物可以经过配制以便在给予患者后能提供快 捷、持久或延緩的活性成分的释放。组合物优选被制成单位剂量形式，每个剂型包含约0. 1到800mg 的活性成分。术语"单位剂量形式"指的是适于作为单位剂量给予 人受治者或其它动物的物理不连续单位，每个单位都包含预定量的 活性物质，其经计算能产生预期的治疗效果，并与所需的药物载体 组合。对于共同给药来说，睡眠诱导剂的单位剂量型将包含约10到 约200mg的活性成分。以下记载的一些实施例证明了咪唑基曱基吡啶例如化合物A的 各种盐形式和各种剂量在改变睡眠周期和觉醒状态方面的能力。1. 材料和方法1. 1化合物在第一组试验中，评价了化合物A 口服(p. o.)和皮下(s. c.)给予 对大鼠睡眠-觉醒状态周期的作用。出于这个目的，我们使用了多富马酸盐(mf u)或富马酸盐(f u)的形式。在第二组试验中，评价了 口服化合物A在迈内特(氏)基底核(NBM) 和蓝斑(LC)损伤的大鼠睡眠-觉醒状态周期中的作用。出于这个目 的，我们使用了多富马酸盐(mfu)的形式。1.2动物实验1.2.1未-损伤的大鼠试验在未麻醉不受限的雄性Wistar大鼠中进行，大鼠中备有长 期埋入电极以记录皮层脑电图(ECoG)。将动物关入房间，保持恒定 温度22。C并每天人工光照12小时。开始试验前，给动物1到3天的 时间适应记录笼并且完全进行自由运动，即使在联入记录电极的时 候。ECoG记录在给药15分钟后连续进行22到23小时。每个动物都 作为自己的对照。在一个试验中，在给予蒸馏水(化合物A使用的 载体)后也得到了 ECoG记录作为没有给药、或给予化合物A的对照。1. 2. 2损伤的大鼠使用雄性大鼠。它们被戊巴比妥麻醉(50 mg/kg i.p.)并置于立 体定位器中，其上中牙切点连接杆低于耳间连线5 mm(蓝斑，LC)或 3. 3 mm(迈内特(氏)基底核，NBM)。损伤在60C下用射频损伤发生 器进行10秒钟而产生。相应的假损伤大鼠组也被形成。在损伤形成 后将动物分别放入单独的笼中6个月。损伤形成5个月后，植入皮 层电极。将动物关入房间中，保持恒定温度22X:并每天人工光照12 小时。开始试验前，给动物1天的时间适应记录笼。这些笼是高的 塑料圆筒，动物在其中可完全自由运动，即使在联入记录电极的时 候。ECoG记录在给动物安装后15分钟或给药15分钟后连续进行22 小时/天。对四组动物进行研究(Al-4)，并在不同的组之间进行统计分析 (T-检验，p<0. 05)。Al: 5只损伤动物，在损伤后进行35天的记录，其中在5天内 给予3 mg/kg p. o.化合物A。 5个月后埋入电极。在植入后的第22 天和23天记录ECoG。A2:与A1相同，但用赋形剂代替化合物A。 A3:与A1相同，但用假的大鼠代替损伤大鼠。 A4:与A3相同，但用赋形剂代替化合物A。2结果2. 1未损伤大鼠3、 10和30mg/kg(mfu) p. o. , 3和1 Omg/kg (fu) p. o.，以及1、 3和10 mg/kg(mfu) s. c.确实以剂量依赖的方式在大鼠随昼夜差异 而变化的节律中产生了显著的变化。在3 mg/kg p. o.剂量下，化合物A在头4个小时降低了 REM睡 眠的持续时间。正规睡眠也减少了。在这个期间，观察到了觉醒状 态的增加。化合物A显著延緩了慢波睡眠(SWS)的开始。有效的清 醒在0-4和7-11小时间倾向于有所增加，并且在最后一个记录间隔， 18. 75-23小时内显著增加。在10 mg/kg p. o.剂量下，化合物A在头6个小时倾向于增加清 醒的时间，在3小时内减少正失见睡眠，并且能几小时显著减少REM 睡眠持续时间。在给药后7-11小时期间，化合物A仍能显著增加清 醒时间并减少SWS的持续时间。对于同样的时间间隔来说，REM睡眠 也倾向于增加。有效的清醒在给药后0-4小时内有显著增加。此外， 化合物A强有力地延緩了 REM睡眠的开始，并也倾向于延緩SWS的 开始。在30 mg/kg p. o.剂量下，化合物A强有力地延緩了 SWS和 REM睡眠的开始。此外，它增加了清醒的时间并在记录的头4个小时 内减少了 SWS和REM睡眠的持续时间以及在给药后的4-7小时内减 少了 REM睡眠的持续时间。所有的作用都非常强烈；REM睡眠的减少 持续了约11个小时，觉醒状态的增加持续了约9小时。在1 mg/kg s.c.剂量下，化合物A在头2个小时内减少了 REM 睡眠的持续时间，并在头4个小时内增强了觉醒状态。在3和10 mg/kg s. c.剂量下，化合物A产生了与通过口服给药 几乎相同的作用。3和10 mg/kg受试p. o fu盐形式的剂量对大鼠睡眠觉醒状态周 期的作用和mfu形式的作用是相同的。2.2损伤大鼠损伤5个月后，与假大鼠相比，大鼠的睡眠觉醒状态周期被完全 扰乱了 。损伤的动物出现更多的清醒并且有较少的正规睡眠。在损伤大鼠中，用化合物A进行的治疗大量降低了由损伤而导致 的改变；由损伤产生的两种效果，即觉醒状态增加和正规睡眠减少 都部分地被化合物A预防了，这出现在整个记录期间。3.讨论未损伤动物的试验结果说明化合物A延緩了 REM睡眠和SWS，减 少了 REM睡眠，减少了常规睡眠，并增加了觉醒状态。在这个实验 中，效果的有效性是很好的，因为化合物A通过s.c.和p. o.给药产 生的作用是非常相似的。损伤大鼠的试验结果说明化合物A能减少由神经元损伤例如同 时存在的LC+NBM损伤所产生的随昼夜差异而变化的周期异常，并且 表明化合物A能在其进行最后给药后的几个月内产生矫正效果。尽管已经结合上述具体的实施方案对本发明进行了描述，但是很 明显的是，许多改变、修饰和变化对本领域技术人员来说都将是显 而易见的或者另外是包含在其中的。因此，本发明的上述实施方案 是用于说明而非限制的。各种改变都可以被作出而并不背离在以下 权利要求中所定义的本发明的精神和范围。在此引用的所有专利、 专利申请、 都由此并入本文，
权利要求
1. 促进哺乳动物觉醒状态的方法，其包含对哺乳动物内部给予有效量的具有以下结构式的化合物id="icf0001" file="A2006800303870002C1.gif" wi="49" he="27" top= "46" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是氢、低级烷基、原子序数为9到35的卤素或任选被低级烷基单-或二取代的氨基；R2和R3彼此独立并且是氢或低级烷基；R4是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或原子序数为9到35的卤素；以及吡啶和咪唑之间的桥，是亚甲基或亚乙基，示例为亚甲基。
2. 权利要求1的方法，其中R!是低级烷基、原子序数为9到35 的卣素，或任选被低级烷基单-或二取代的氨基，并且吡咬和咪唑之 间的桥是亚甲基。
3. 权利要求2的方法，其中l是甲基。
4. 权利要求1的方法，其中所给予的化合物是游离碱、富马酸 氢盐或富马酸盐的形式。
5. 权利要求1的方法，其中所给予的化合物是[2-(2-甲基咪唑 基-l-基-)甲基]吡啶，以游离碱或生理上可接受的酸加成盐的形式 给予。
6. 权利要求5的方法，其中所给予的化合物是[2-(2-甲基咪唑 基-l-基)甲基]吡啶，以游离碱、富马酸氢盐或富马酸盐的形式给予。
7. 权利要求5的方法，其中所给予的化合物是[2-(2-曱基咪唑 基-l-基)曱基]吡啶富马酸盐。
8. 权利要求l的方法，其中哺乳动物是人。
9.权利要求l的方法，其中所给予的化合物具有以下结构:其中R,是甲基。
10. 权利要求9的方法，其中所给予的化合物是游离碱或生理上 可接受的酸加成盐的形式。
11. 权利要求9的方法，其中所给予的化合物是游离碱、富马酸氢盐或富马酸盐的形式。
12. 权利要求l的方法，其中化合物经口服、吸入、局部、经粘 膜、胃肠外、静脉内或眼内给予。
13. 权利要求1的方法，其中化合物以至少一种以下的方式给予 速释形式、控释形式和緩释形式。
14. 权利要求l的方法，其中有效量为约0. 1到约1600 mg/kg/天。
15. 权利要求14的方法，其中有效量为约1到约800 mg/kg/天。
16. 权利要求15的方法，其中有效量为约10到约200 mg/kg/天。
17. 治疗或预防哺乳动物睡眠异常的方法，其包含对哺乳动物 内部给予有效量的具有以下结构的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,是氢、低级烷基、原子序数为9到35的卤素，或任选被低级 烷基单-或二取代的氨基；l和R3彼此独立并且是氢或低级烷基；R,是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或原子序数为9到35的卣素；以及吡啶和咪唑之间的桥，是亚甲基或亚乙基，示例为亚甲基。
18. 权利要求17的方法，其中Id是低级烷基、原子序数为9到 35的g素，或任选被低级烷基单-或二取代的氨基，并且吡啶和咪唑 之间的桥是亚甲基。
19. 权利要求18的方法，其中R!是甲基。
20. 权利要求17的方法，其中所给予的化合物是游离碱、富马 酸氢盐或富马酸盐的形式。
21. 权利要求17的方法，其中所给予的化合物是[2-(2-甲基咪唑基-l-基-)曱基]吡啶，以游离碱或生理上可接受的酸加成盐的形 式给予。
22. 权利要求21的方法，其中所给予的化合物是[2-(2-甲基咪 唑基-l-基)甲基]吡啶，以游离碱、富马酸氢盐或富马酸盐的形式给 予。
23. 权利要求21的方法，其中所给予的化合物是[2-(2-甲基咪唑基-l-基)甲基]吡啶富马酸盐。
24. 权利要求17的方法，其中哺乳动物是人。
25. 权利要求24的方法，其中睡眠障碍是至少一种以下疾病 伴随昏睡病的过度睡眠(ES)、闭塞性睡眠呼吸暂停/呼吸减弱综合 征(0SAHS)、喷气机综合征或作为喷气机综合征后果的觉醒状态疾 病、神经系统疾病、睡眠过度、REM行为病症、额部夜间张力障碍、 多动腿综合征、觉醒状态、深眠状态、夜间癫痫发作、夜间运动失 调、与睡眠相关的诊断困难、与神经障碍有关的睡眠性呼吸暂停、 轮班工作者的睡眠障碍(SWSD)、克-列二氏综合征、失明受治者中 的睡眠/清醒病症、帕金森(氏)综合征、残留的镇静作用、疲劳、困 倦、由麻醉导致的精力缺乏，以及由神经损伤、异常情况、损伤或 手术产生的睡眠障碍。
26. 权利要求24的方法，其中睡眠障碍伴随在至少一种下述神 经系统疾病中，其选自帕金森氏病、阿耳茨海默病、多发性硬化和创伤后精神紧张性障碍。
27. 权利要求24的方法，其中睡眠障碍伴随在至少一种下述精 神疾病中，其选自抑郁症、躁狂症、季节性情感障碍、双相性精 神障碍和精神分裂症。
28. 权利要求17的方法，其中化合物经口服、吸入、局部、经 粘膜、胃肠外、静脉内或眼内给予。
29. 权利要求17的方法，其中化合物以至少一种以下的方式给 予速释形式、控释形式和緩释形式。
30. 权利要求17的方法，其中有效量为约0. 1到约1600 mg/kg/天。
31. 权利要求30的方法，其中有效量为约1到约800 mg/kg/天。
32. 权利要求31的方法，其中有效量为约10到约200 mg/kg/天。
33. 权利要求17的方法，其中所给予的化合物具有以下结构其中R:是甲基。
34. 权利要求33的方法，其中所给予的化合物是游离碱或生理 上可接受的酸加成盐的形式。
35. 权利要求33的方法，其中所给予的化合物是游离碱、富马 酸氢盐或富马酸盐的形式。
36. 权利要求33的方法，其中化合物经口服、吸入、局部、经 粘膜、胃肠外、静脉内或眼内给予。
37. 权利要求33的方法，其中化合物以至少一种以下的方式给 予速释形式、控释形式和緩释形式。
38. 权利要求33的方法，其中有效量为约0. 1到约1600 mg/kg/天。
39. 权利要求38的方法，其中有效量为约1到约800 mg/kg/天。
40. 权利要求39的方法，其中有效量为约10到约200 mg/kg/天。
41. 权利要求33的方法，其中哺乳动物是人。
42. 权利要求41的方法，其中睡眠障碍是至少一种以下疾病 伴随昏睡症的过度睡眠(ES)、闭塞性睡眠呼吸暂停/呼吸减弱综合 征(OSAHS)、喷气机综合征或作为喷气机综合征后果的觉醒状态疾 病、神经系统疾病、睡眠过度、REM行为病症、额部夜间张力障碍、 多动腿综合征、觉醒状态、深眠状态、夜间癫痫发作、夜间运动失 调、与睡眠相关的诊断困难、与神经障碍有关的睡眠性呼吸暂停、 轮班工作者的睡眠障碍(SWSD)、克-列二氏综合征、失明受治者中 的睡眠/清醒病症、帕金森(氏)综合征、残留的镇静作用、疲劳、困 倦、由麻醉导致的精力缺乏，以及由神经损伤、异常情况、损伤或 手术产生的睡眠障碍。
43. 权利要求41的方法，其中睡眠障碍伴随在至少一种下述神 经系统疾病中，其选自帕金森氏病、阿耳茨海默病、多发性硬化 和创伤后精神紧张性障碍。
44. 权利要求41的方法，其中睡眠障碍伴随在至少一种下述精 神疾病中，其选自抑郁症、躁狂症、季节性情感障碍、双相性精 神障碍和精神分裂症。
45. 调节哺乳动物清醒和睡眠的量和/或时间的方法，其包含共 同给予有效量的至少一种以下化合物和有效量的睡眠诱导剂具有以下结构的化合物:<formula>formula see original document page 6</formula>其中l是氢、低级烷基、原子序数为9到35的囟素或任选被低级烷 基单-或二取代的氨基；l和R3彼此独立并且是氢或低级烷基；R^是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或原子序数为9到35的 卣素；以及吡啶和咪唑之间的桥，是亚曱基或亚乙基，示例为亚甲基； 具有以下结构的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是曱基； 具有以下结构的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是氢、低级烷基、原子序数为9到35的卤素，或任选被低级 烷基单-或二取代的氨基；R2和113彼此独立并且是氢或低级烷基；R4是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或原子序数为9到35的 卣素；以及吡啶和咪唑之间的桥，是亚甲基或亚乙基，示例为亚甲基；以及 具有以下结构的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是曱基。
46. 权利要求45的方法，其中睡眠诱导剂是褪黑激素激动剂。
47. 权利要求46的方法，其中褪黑激素激动剂是MA-1。
全文摘要
本发明涉及特定的咪唑基烷基-吡啶作为觉醒状态化合物的用途。
文档编号A61K31/44GK101242836SQ200680030387
公开日2008年8月13日 申请日期2006年7月26日 优先权日2005年7月29日
发明者C·N·拉维丹, M·H·珀里米洛珀罗斯 申请人:Vanda制药公司