p38MAP激酶抑制剂及使用它的方法

专利名称：：p38MAP激酶抑制剂及使用它的方法p38MAP激酶抑制剂及使用它的方法
技术领域：
：本发明涉及稠合吡唑并嘧啶衍生物及相关的化合物，它们的制备方法，包含它们的药物制剂及使用它们的方法。促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸-定向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化激活它们的底物。所述激酶是通过多种信号活化的，这些信号包括营养和渗透压、UV光、生长因子、内毒素以及炎性细胞因子。一组MAP激酶是p38激酶组，包括多种同工型(例如p38a、p39p、p38Y和p38S)。p38激酶负责磷酸化和活化转录因子以及其它激酶，并且被物理和化学应激、促炎细胞因子和细菌脂多糖激活。更为重要的是，据显示p38磷酸化产物介导了炎性细胞因子，包括TNF和IL-1以及环加氧酶-2的产生。这些细胞因子的每一种都涉及多种疾病状态和症状。例如，TNF-a是一种主要由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过量或不受控制地产生TNF-a己经被认为是类风湿性关节炎发病的起因之一。最近，已经表明抑制TNF的产生在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广泛应用。TNF还涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及疱疹病毒，包括l型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻气管炎等。类似地，IL-1也是由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的，在许多病理生理响应包括类风湿性关节炎、发热和骨再吸收的减少中起作用。另外，p38的介入可能与中风、阿尔茨海默氏病、骨关节炎、肺损伤、脓毒性休克、血管发生、皮炎、牛皮癣和特异性皮炎有关。治疗专利专家意见杂志C/(9—.7te尸她她)，2000,M(1)。p38MAP激酶作为肿瘤学中的治疗靶的作用已经综述Podar等，治疗革巴的专家意见C&c;eWo"Aerapew"c7^ge&)2005,9，359-381;Schultz，药物研究进展(尸ragmw/"Drag7e"^r/2)2003'60，59-92。通过抑制p38激酶而对这些细胞因子进行抑制有益于控制、减轻和缓解许多这些疾病状态。本发明提供式Ia或Ib的化合物或其药用盐，其中n为0至4;R'为任选取代的苯基；R2为杂芳基，杂环基，-C(=0)-Ra，-CN，-S(0)mRa，-NRbC(=0)-Ra，-0-C一0)-Ra或-NRbS02Ra，其中m是0至2，Ra是垸基，杂烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基或烷氧基，并且Rb是氢或烷基；R3为氢或烷基；R4为氢，烷基，羟基，氨基，杂烷基，杂烷氧基，杂烷基氨基，杂环基，杂环基烷基，羟基环烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰氨基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷氧基，杂芳烷氧基，-(CHRc)r-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-0-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-NH-C(=0)-Rd或-S02-Rd，其中Re是氢，烷基或杂垸基；Rd是烷基，羟基，氨基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环基;r是0至4;每个R5独立地是烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，杂烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基环垸基，环烷基烷基，烷氧基垸基氧基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，芳垸氧基，杂芳烷氧基，氰基垸氧基，链烯基烷氧基，炔基烷氧基，羟基烷基氧基，羟基烷基炔基烷氧基，-(CHRe)s-C(=0)-Rf，-(CHRe)s-0-C(=0)-Rf，-(CHRe)s-NH-C(O)-Rf或-S02-Rf，其中Re是氢，垸基或杂烷基；Rf是烷基，羟基，氨基，烷基氨基，杂垸基，芳基，芳浣基，杂芳基或杂环基；和s是0至4;X和Y是氮，或X和Y中的一个是氮而另一个是CRg;其中Rg是氢，垸基，羟基，垸氧基，氨基，卤代垸基，氰基，卤素，杂烷基，C—0)-Rh或-S02-Rh，其中Rh是氢或垸基；D、E和G中的一个或两个是氮，或D、E和G是碳；W为键，O，S(O)t，CH2或NRi;其中t是0至2，并且Ri是氢，烷基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基，^(0)-1^或-802-^，其中Ri是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂烷基或杂环基；或者W和W—起形成氰基；或者W和Ri与它们连接的原子一起可以形成杂环；A为O，CH2，S(O)u，C(=0)，NRk，或CH(ORk)，其中u是0至2，并且Rk是氢或垸基。在一个实施方案中，本发明提供式Ia或Ib的化合物，其中n为0至4;R1为任选取代的苯基；R2为杂芳基，杂环基，-C(=0)-Ra，-CN，-S(0)mRa，-NRbC(=0)-Ra，-0-C^O)-Ra或-NRbS02Ra，其中m是0至2，Ra是烷基，杂烷基，氨基，垸基氨基，二氨基，羟基或垸氧基，并且Rb是氢或烷基；R3为氢或烷基；R4为氢，烷基，羟基，氨基，杂烷基，杂烷氧基，杂烷基氨基，杂环基，杂环基烷基，羟基环垸基，环烷基垸基，垸基磺酰基，烷基亚磺酰氨基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷氧基，杂芳垸氧基，-(CHRe)r-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-0-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-NH-C(=0)-Rd或-S(VRd，其中Re是氢，烷基或杂烷基；Rd是烷基，羟基，氨基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环基；r是0至4;每个R5独立地是烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，杂烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基环烷基，环烷基烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，氰基垸氧基，炔基烷氧基，羟基烷基炔基烷氧基，-(CHRe)s-C(=0)-Rf，-(CHRe)s-0-C(=0)-Rf，-(0111、-丽-(:(=0)-1^或-802-1^，其中Re是氢，烷基或杂垸基；Rf是垸基，羟基，氨基，垸基氨基，杂垸基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂环基；和S是0至4;X和Y是氮，或X和Y中的一个是氮而另一个是CRg;其中Rg是氢，垸基，羟基，烷氧基，氨基，卤代烷基，氰基，卤素，杂烷基，C(O)-Rh或-S02-Rh，其中Rh是氢或烷基；D、E和G中的一个或两个是氮，或D、E和G是碳；W为键，O，S(O)t，CH2或NRJ;其中t是0至2，并且Ri是氢，烷基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基，《(=0)-^或-802-1^，其中RJ是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂烷基或杂环基；或者W和Ri与它们连接的原子一起可以形成杂环；A为O，CH2，S(O)u，C(=0)，NRk，或CH(OR")，其中u是0至2，并且Rk是氢或烷基。本发明的另一个方面提供了一种药物制剂，其包含一种或多种式I化合物和用于该药物制剂的药用载体、稀释剂和/或赋形剂。本发朋的化合物是蛋白激酶的抑制剂，表现出有效的体内抗p38活性。相对于细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶，它们对p38激酶具有选择性。因此，本发明的化合物可以用于治疗由促炎细胞因子例如TNF和IL-1介导的疾病。因而，本发明的另一个方面提供用于治疗p38介导的疾病或症状的方法，其中将治疗有效量的一种或多种式I化合物向患者给药。在本公开内容中引用的所有出版物都通过引用而将它们的全部内容结合在本文中。除非另外说明，本申请中，包括说明书和权利要求中使用的下列术语具有下面所给出的定义。必须注意的是，如在说明书和后附权利要求书中所用的，单数形式"一个"、"一种"或"所述的"包括多个所指对象，除非上下文清楚地表示有另外的含义。"烷基"是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。"亚烷基"是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃部分或3至6个碳原子的支链饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。"链烯基"是指2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，其含有至少一个双键，例如乙烯基，丙烯基等。"亚链烯基"是指二价链烯基。"炔基"是指2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，其含有至少一个叁键，例如乙炔基，丙炔基等。"亚炔基"是指二价炔基。"烷氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。9"烷氧基烷基"是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亚烷基，垸基和亚烷基如本文所定义。示例性的垸氧基烷基包括，举例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和l-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷氧基烷基氧基"和"垸氧基烷氧基"，它们可以互换地使用，是指式-O-R-O-R'的基团，其中R'是烷基，并且R是如本文定义的亚垸基。"烷基氨基"是指式-NR-R'的部分，其中R是氢或烷基，并且R'是如本文所定义的垸基。"垸氧基氨基"是指式-NR-OR'的部分，其中R是氢或垸基，并且R'是如本文所定义的烷基。"烷硫基"是指式-SR的部分，其中R是本文所定义的垸基。"烷基磺酰基"是指式-S02R的部分，其中R是如本文定义的垸基。"烷基磺酰基烷基"是指式Ra-SCVRb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是如本文定义的亚烷基。示例性烷基磺酰基垸基包括例如3-甲磺酰基丙基，2-甲磺酰基乙基，2-甲磺酰基丙基等。"炔基烷氧基"是指式-O-R-R'的基团，其中R是亚垸基，并且R'是如本文定义的炔基。"氨基"是指基团-NR'R",其中R'和R"各自独立地是氢或垸基。如本文使用的"氨基"包括"垸基氨基"和"二垸基氨基"。"烷基氨基垸基"是指基团-R-NHR'，其中R是亚烷基，并且R'是垸基。烷基氨基烷基包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。"二烷基氨基烷基"是指基团-R-NR'R"，其中R是亚烷基，并且R邻R"是如本文定义的烷基。二垸基氨基垸基包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。"氮基垸氧基"是指基团-OR-R'，其中R'是氨基，并且R是如本文定义的亚烷基。"烷基磺酰基酰氨基"是指式-NR'S02-R的部分，其中R是垸基，并且R'是氢或烷基。"芳基"指一价单环或双环芳香烃部分，其任选被一个或多个取代基，三个取代基取代，每个取代基优选选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、单-和二烷基氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、酰基、杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳垸基和任选取代的杂芳烷基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体而言，术语芳基包括但不限于，苯基、l-萘基、2-萘基等，其每一个可以是取代或未取代的。"芳烷基"是指式-R-R'的部分，其中R是亚烷基，并且R'是如本文定义的芳基。"芳烷氧基"是指基团-O-R-R'，其中R是亚垸基，并且R'是如本文定义的芳基。"取代的芳烷基"或"任选取代的芳垸基"是指芳浣基，其中芳基部分分别是取代的或任选取代的。"氰基垸氧基"是指式-O-R-CN的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。"环烷基"指的是3至7个环碳的饱和一价环状烃部分，例如，环丙基、环丁基、环己基、4-甲基-环己基等。环烷基可以任选被一个或多个取代基，优选被一个、两个或三个取代基取代。优选地，环垸基取代基选自垸基、羟基、垸氧基、卤代垸基、卤代烷氧基、卤素、氨基、单-和二烷基氨基、杂烷基、酰基、芳基和杂芳基。"环烷基垸基"是指式R、Rd-的部分，其中Re是环垸基，并且Rd是如本文定义的亚烷基。"卣素(halo)"、"卤素(halogen)"和"卤化物，，在本文中可以互换地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。优选的卤化物是氟和氯，其中氟是特别优选的卤化物。"卤代垸基"是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如，-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、画CH2CCl3等。"杂烷基"是指如本文中所定义的烷基部分，其中一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子已经被取代基所代替，所述的取代基独立地选自-ORa，-NRbRe(其中如果Rb和Re都独立地为烷基、环垸基或环烷基烷基，则n是0或1，而如果不是，则n为0，-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)，条件是，杂垸基部分的连接点是通过碳原子的，其中Ra是氢，酰基，烷氧基羰基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，垸基磺酰基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，环烷基，或环烷基烷基；W和Re彼此独立地是氢，酰基，垸氧基羰基，氨基羰基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷基磺酰基，环垸基，环烷基垸基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，单-或二-烷基氨基磺酰基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基，羟基烷基，烷氧基垸基，羟基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；并且在n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，环垸基烷基，或芳基，并且在n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，羟基垸基，烷氧基烷基，烷基氨基，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，垸基磺酰基，氨基，或任选取代的苯基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-l-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2,3-二羟基丁基，2-羟基小甲基丙基，2-氮基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。因而，羟基烷基和烷氧基烷基是杂垸基的子集。"杂芳基"是指5至12个环原子的一价单环或二环部分，具有至少一个芳环，所述芳环包含一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，其余的环原子是C，条件是杂芳基部分的连接点将在芳环上。该杂芳环任选被一个或多个取代基独立地取代，并且优选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自垸基、卤代垸基、羟基、烷氧基、卤素、硝基和氰基。更具体而言，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[l,2-a]-吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基及它们的衍生物。"杂芳烷基"是指式-R-R'的部分，其中R是亚烷基，并且R'是如本文定的杂芳基。"杂芳烷氧基"是指基团-O-R-R'，其中R是亚垸基，并且R'是如本文定的杂芳基。"杂环基"是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳香环状部分，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(0)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，优选为N或O，余下的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基所代替。杂环基环可以任选被一个或多个取代基独立地取代，优选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基垸基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基、-^-<:(0)116(其中乂是0或顺、n是0或l，Re是氢、垸基、卤代烷基、羟基(当n是0时)、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基或任选取代的苯基，并且W是H或垸基)、-亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基、-ORh或NRiRJ，并且Rh是氢、垸基或卤代烷基，并且Ri和RJ独立地是氢或垸基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整数)，从而当n是0时，Rk是氢、垸基、环垸基或环垸基烷基，并且当n是l或2时，Rk是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单垸基氨基或二烷基氨基。杂环基取代基的特别优选基团包括烷基、卤代垸基、羟基烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、单-和二烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具体地，术语杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-l-氧化物、硫代吗啉代-l,l-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氢-2//-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及它们的衍生物，其每一个都可以被任选取代。"杂环基垸基"是指式-R-R'的部分，其中R是亚垸基并且R'是杂环基，亚垸基和杂环基如本文所定义。"杂环基氧基"是式-OR的部分，其中R是如本文所定义的杂环基。"杂环基烷氧基"是指式-OR-R'的部分，其中R是亚烷基并且R'是杂环基，亚垸基和杂环基如本文所定义。"羟基垸氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟基垸基。"羟基烷基氨基"是指式-NR-R'的部分，其中R是氢或烷基，并且R'是如本文定义的羟基垸基。"羟基垸基氨基烷基"是指式-R-NR'-R"的部分，其中R是亚垸基，R'是氢或垸基，并且R"是如本文定义的羟基烷基。"羟基烷基"指的是杂烷基的子集，并且具体指的是如本文中所定义的垸基部分，该烷基部分被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基所取代，条件是同一碳原子带有的羟基不超过一个。代表性的实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、l-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基画1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。"羟基环烷基"指的是如本文所定义的环烷基部分的子集，并且具体指的是如本文所定义的环垸基部分，其中环烷基部分中的一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子被羟基取代基所代替。代表性的实例包括但不限于，2-、3-或4-羟基环己基等。"羟基烷基氧基"是指式-O-R-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。"羟基烷基炔基垸氧基"是指式-O-R-R'-R"-OH的基团，其中R和R"是亚垸基，并且R'是如本文定义的亚炔基。"离去基团"具有合成有机化学中常规的含义，即能够被亲核试剂置换的原子或基团，包括卤素(如氯、溴和碘)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、垸基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基等。"任选取代的"，在与"芳基"，苯基"，"杂芳基"、"环烷基"或"杂环基"联合使用时，是指独立地被1至4个取代基，优选1或2个取代基任选取代的芳基，苯基，杂芳基，环垸基或杂环基，所述的取代基选自烷基，环垸基，环垸基垸基，杂垸基，羟基烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单-垸基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR(其中R是氢，垸基，苯基或苯基烷基)，-(CR，R")n-COOR(其中n是0至5的整数，R，和R，，独立地为氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环垸基垸基，苯基或苯基烷基)，或-(CR，R，，)n-CONRaRb(其中n为0至5的整数，R，和R"独立地为氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地为氢，烷基，环烷基，环垸基垸基，苯基或苯基烷基)，或如本文其它地方提供的。"药用赋形剂"是指用于制备药物组合物的通常是安全、无毒并且既无生物学上的也无其它方面的不良作用的赋形剂，而且包括可用于兽医用以及人类药用的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的"药用赋形剂"包括一种或一种以上的这类赋形剂。化合物的"药用盐"是指药学上可接受并具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。此类盐包括(l)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊垸丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子代替或与有机碱配位时生成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，并且所述的有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。"保护基团"指的是当连接到分子中活性基团上时掩蔽、减少或防止所连接基团的反应性的一组原子。保护基团的实例可以参见T.W.Green和P.G.Futs，有机化学中的保护基CPra&c"ve/"Ogam'cC&w&^y)(Wiley，1991年第二版)；Harrison和Harrison等，合成有机化学概要(Cow/e"^wwq/\S;^/7"/cOgam'cMeAo^)，1-8巻(JohnWiley&Sons,1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅垸基(TMS)、2-三甲基甲硅垸基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括羟基被酰基化或被烷基化的基团，例如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。疾病的"治疗，，或"疗法"包括(l)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易患有该疾病但还不曾经历或显现出疾病症状，(2)抑制疾病，即，阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展，或(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。"治疗有效量"指当向哺乳动物给药以治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。"治疗有效量"应根据化合物、疾病及其严重性和被治疗哺乳动物的年龄、体重等来改变。如本文所用的，术语"如上所定义的那些"和"本文中所定义的那些"在本文中可以互换使用，并且当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。"调节剂"是指与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限于，如本文中所定义的激动剂、拮抗剂等。"任选的"或"任选地"是指随后描述的事件或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况，以及不发生的情况。"疾病状态"是指任何疾病、状态、症状或适应症。"惰性有机溶剂"或"惰性溶剂"是指溶剂在与其结合而描述的反应的条件下是惰性的，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或二氯代甲垸、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁垸、吡啶等。除非有相反的规定，在本发明的反应中使用的溶剂都是惰性溶剂。"溶剂化物"是指含有化学计量比或非化学计量比量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物倾向于以晶体固态捕获固定摩尔比率的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子与一种物质组合而形成的，在该物质中水保持其作为H20的分子态，这种组合能够形成一种或多种水合物。"对象"是指哺乳动物或非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于，人类；非人的灵长类如黑猩猩属和其它猿，以及猴种;农畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语"对象"不表示特定的年龄或性别。术语"上面定义的那些"和"本文中所定义的那些"，当涉及变量时，通过引用而结合该变量的广义定义，以及其优选的、更优选和最优选的定义，如果有的话。术语"处理"、"接触"和"反应"，当涉及化学反应时，是指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种的试剂，以生成所示和/或所需要的产物。应当理解的是，生成所示和/或所需产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合而得到，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述的中间体最终导致所示和/或所需产物的形成。大体上，本申请中使用的命名法基于AUTONOMv.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein研究所计算机化系统。本文中所示的化学结构是使用ISIS2.2版得到的。本文所示结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何空的价态表示氢的存在。在结构中存在手性中心，但没有示出具体的对映异构体的情况下，所述的结构同时包含与所述的手性中心相关的对映异构体。在许多实施方案中，本发明的化合物是式Ia的化合物。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是氢。在式Ia或式lb的一些实施方案中，D是氮。在式Ia或式lb的一些实施方案中，E是氮。在式Ia或式lb的一些实施方案中，G是氮。在式Ia或式lb的一些实施方案中，D和G是氮。在式Ia或式lb的一些实施方案中，D，E和G是碳。在式Ia或式lb的一些实施方案中，D和E是碳和G是氮。在式Ia或式lb的一些实施方案中，X和Y是氮。在式Ia的其它实施方案中，X和Y中的一个是氮而另一个是CRe。在式Ia或式lb的一些实施方案中，X是氮和Y是CRe。在式Ia或式lb的一些实施方案中，X是CRe和Y是氮。在式Ia或式lb的一些实施方案中，A是0，S或NR、优选地这样的实施方案中，A是O。在式Ia或式lb的一些实施方案中，R'是2-卤代苯基或2,4-二卤代苯在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是NRf或O，并且W是杂烷基。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是NRf或O，并且W是羟基垸基，烷氧基烷基或烷基磺酰基浣基。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是NRf或O，并且R"是羟基烷基。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是键和W是氢。在式Ia或式lb的一些实施方案中，RS是-S(0)mRa。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是-S(0)mRa，并且m是2。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是-S(0)mRa，并且m是0。在其中Ra是杂垸基的式Ia的实施方案中，这样的杂垸基优选是羟基烷基，氨基垸基，垸氧基垸基，烷基磺酰基烷基，烷基亚磺酰氨基烷基或烷基氨基亚磺酰氨基烷基。更优选这样的杂烷基是羟基烷基，氨基垸基，垸氧基烷基或烷基磺酰基烷基。还更优选这样的杂烷基是羟基烷基或烷氧基院基o在式Ia或式lb的一些实施方案中，n是l，115在它连接的苯环的2-位，并且RS是在它连接的苯环的5-位的-S(0)m-Ra。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是含有选自0、N和S中的1或2个杂原子的5或6元单环杂芳基。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基或异噻唑基。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是吡啶基，嘧啶基或吡唑基。在式Ia或式lb的一些实施方案中，R2是含有选自O、N和S中的1或2个杂原子的5或6元单环杂芳基。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是四氢呋喃基，吗啉基或吡咯基。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是哌啶基，哌嗪基，吗啉基或四氢吡喃基，优选吗啉-4-基。在式Ia的一些实施方案中，R2是-C(-O)-Ra。在式Ia的-一些实施方案中，W是-NRbS02Ra。在式Ia或式lb的一些实施方案中，W是-CN。在式Ia或式lb的一些实施方案中，D，E和G是碳和W是氢。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢和X和Y是氮。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，W是-S(0)m-Ra，Ra是烷基或羟基垸基，并且m是2。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，R2是-S(0)m-Ra,Ra是烷基或羟基垸基，m是2，并且A是O。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，R2是-S(0)m-R3，Ra是垸基或羟基烷基，m是2，A是O，并且R'是2-卤代苯基或2，4-二卣代苯基。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，R2是-S(0)m-R3，Ra是垸基或羟基烷基，m是2，A是O，R'是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基，并且n是0或l。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，R2是-S(O)m-Ra，Ra是垸基或羟基烷基，m是2，A是O，R'是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基，n是0或l，并且RS是烷基，烷氧基，卤素，烷氧基烷氧基或苄基氧基。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，W是-S(0)m-Ra，Ra是垸基或羟基烷基，m是2，A是O，R'是2-卤代苯基或2,4-二卣代苯基，n是O或l,RS是垸基，垸氧基，卤素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，并且Ra是烷基。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，W是-S(0)nrRa，Ra是烷基或羟基垸基，m是2，A是O，R'是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基，n是0或l，RS是烷基，垸氧基，卤素，垸氧基烷氧基或苄基氧基，Ra是烷基，并且W是NRf或O，并且W是杂垸基。在这样的实施方案中的优选杂垸基包括羟基垸基，氨基烷基，烷氧基烷基，烷基磺酰基垸基，垸基亚磺酰氨基垸基和垸基氨基亚磺酰氨基垸基。更优选这样的杂烷基是羟基垸基，氨基烷基，垸氧基烷基或烷基磺酰基垸基。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，R2是-S(0)m-Ra，m是2，A是O，R1是2-卤代苯基或2,4-二卤代苯基，n是0或1，RS是烷基，烷氧基，卤素，烷氧基烷氧基或节基氧基，Ra是烷基或羟基烷基，W是键和W是氢。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基，n是O或l,115是位于它连接的苯环的2-位的烷基，烷氧基，卤素，烷氧基烷氧基或节基氧基，W是位于它连接的苯环的5-位的-S(0)nrRa，m是2和Ra是垸基或羟基院基o在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基，n是l，115是位于它连接的苯环的2-位的卤素，W是位于它连接的苯环的5-位的-S(0)m-Ra，m是2和Ra是烷基或羟基烷基。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基，n是l，115是位于它连接的苯环的2-位的卤素，W是位于它连接的苯环的5-位的-S(0)m-Ra，m是2，Ra是烷基，W是键，并且W是氢。在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，W是氢，X和Y是氮，m是2，A是O，Ri是2-卤代苯基或2，4-二卤代苯基，n是l，R5是位于它连接的苯环的2-位的卤素，W是位于它连接的苯环的5-位的-S(0)nrRa，m是2，Ra是垸基，W是O或NRf，并且W是羟基烷基，烷氧基烷基或烷基磺酰基垸基，优选羟基垸基。在式Ia的一些实施方案中，D和E是碳，G是氮，W是氢，X和Y是氮，m是2，A是O，W是2-卤代苯基或2,4-二卤代苯基，n是l，R5是位于它连接的苯环的2-位的垸基，垸氧基，卤素，垸氧基烷氧基或苄基氧基，W是位于它连接的苯环的5-位的-S(0;-Ra，m是2和Ra是烷基或羟基垸基。'在式Ia的一些实施方案中，D，E和G是碳，R是氢，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-卤代苯基或2,4-二卤代苯基，n是l，115是位于它连接的苯环的2-位的卤素，W是位于它连接的苯环的5-位的-S(0)n^Ra，m是2和Ra是甲基。在式Ia的一些实施方案中，D和E是碳，G是氮，R是氢，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-卤代苯基或2,4-二卤代苯基，n是l，R5是位于它连接的苯环的2-位的烷基，烷氧基，卤素，垸氧基烷氧基或节基氧基，W是位于它连接的苯环的5-位的-S(0)m-Ra，m是2和Ra是烷基。在式Ia的一些实施方案中，所述的化合物更具体地是下式II的化合物射p是0至4;每个W独立地是卤素，垸基，烷氧基，卤代垸基，卤代烷氧基或氰基；和n，m，W，Ra，R4和R5如本文中所定义。在式II的一些实施方案中，W是NRf或O，并且R"是杂垸基。在式II的一些实施方案中，W是键和W是氢。在式II的一些实施方案中，p是l或2和W是卤素，优选氟。在式II的一些实施方案中，n是0或l，并且RS是烷基，烷氧基，卤素，烷氧基烷氧基或苄基氧基。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是0或l，并且RS是烷基，烷氧基，卤素，烷氧基烷氧基或苄基氧基。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是0或l，并且RS是烷基，烷氧基，卤素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，并且Ra是垸基或羟基烷基。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是0或l，并且RS是烷基，垸氧基，卤素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，并且Ra是杂烷基，优选羟基垸基，垸氧基烷基或烷基磺酰基烷基。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是0或l，R5是烷基，垸氧基，卤素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，Ra是烷基或羟基烷基，在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是0或l，R5是位于它连接的苯环的2-位的烷基，烷氧基，卤素，烷氧基烷氧基或节基氧基，Ra是烷基或羟基烷基，m是2，并且基团Ra-S(O)m-位于它连接的苯环的5-位。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是0或l，并且RS是烷基，垸氧基，卤素，垸氧基烷氧基或节基氧基，Ra是烷基或羟基烷基，W是NRf或O，并且W是杂烷基。在这样的实施方案中的优选杂垸基包括羟基烷基，氨基烷基，烷氧基垸基，烷基磺酰基烷基，烷基亚磺酰氨基烷基和烷基氮基亚磺酰氨基烷基。更优选这样的杂烷基是羟基烷基，氨基烷基，烷氧基垸基或烷基磺酰基烷基。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是0或l，并且W是烷基，烷氧基，卤素，垸氧基垸氧基或苄基氧基，W是烷基，W是键和R"是氢。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是l，W是卤素，Ra是烷基或羟基垸基，W是NRf或O，并且W是羟基烷基，烷氧基烷基或烷基磺酰基烷基。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是l，115是卤素，Ra是烷基或羟基垸基，W是键，并且RA是氢。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是l，W是卤素，Ra是甲基，W是NR/或0，并且W是羟基烷基，烷氧基烷基或烷基磺酰基垸基，优选羟基垸基。在式II的一些实施方案中，p是l或2，W是卤素，n是l,115是卤素，Ra是甲基，W是键，并且R"是氢。在式Ia的一些实施方案中，所述的化合物更具体地是下式III的化合物其中W，Ra,尺4和115如本文中所定义。在式III的一些实施方案中，Ra是垸基或羟基烷基。在式III的一些实施方案中，Ra是杂垸基，优选羟基垸基，垸氧基烷基或烷基磺酰基烷基，并且再更优选羟基烷基。在式ffl的一些实施方案中，W是NRf或O，并且W是杂烷基。在这样的实施方案中的优选杂垸基包括羟基烷基，氨基烷基，垸氧基垸基，烷基磺酰基烷基，烷基亚磺酰氨基垸基和垸基氨基亚磺酰氨基烷基。更优选这样的杂烷基是羟基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基或烷基磺酰基烷基。在式ffl的一些实施方案中，W是键和W是氢。在式m的一些实施方案中，rs是焼基，烷氧基，卤素，垸氧基烷氧基或苄基氧基。在式III的一些实施方案中，Ra是烷基，并且RS是烷基，烷氧基，卤素，垸氧基烷氧基或苄基氧基。在式III的一些实施方案中，Ra是烷基或羟基烷基，RS是烷基，垸氧基，卤素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，W是NRf或O，并且W是杂烷基。在式m的一些实施方案中，Ra是烷基或羟基烷基，rs是烷基，烷氧基，卤素，烷氧基烷氧基或苄基氧基，W是键和W是氢。在式m的一些实施方案中，Ra是烷基，RS是卤素，垸氧基烷氧基或节基氧基，W是NRf或O，并且R"是羟基烷基，烷氧基烷基或烷基磺酰基烷基。在式III的一些实施方案中，Ra是烷基，W是卤素，垸氧基烷氧基或节基氧基，W是键，并且W是氢。在式III的一些实施方案中，Ra是甲基，Rs是卤素，W是NRf或O，并且W是羟基烷基，烷氧基垸基或垸基磺酰基烷基。在式III的一些实施方案中，Ra是甲基，Rs是卤素，W是键和W是氢。在R1，R2，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，R、RJ或Rk中的任何一个是烷基或含有烷基部分的本发明实施方案中，这样的烷基优选是低级垸基，即C,-C6烷基，并且更优选是C,-C4烷基。式I化合物的药用酸加成盐包括从无机酸衍生的盐，所述的酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等；以及从有机酸衍生的盐，所述的有机酸如脂肪族单-和二-羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、拧檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，和葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐[例如参见Berge等，药物科学杂志0/0/P/wrwacew"ca/5We"ce)，1977，"，1-19)。碱性化合物的酸加成盐可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需的酸接触来制备。通过以常规方式将该盐形式与碱接触并分离游离碱，可以再生出游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面有些不同于它们各自的盐形式，但对于本发明的目的而言，这些盐与它们各自的游离碱在其它方面是等价的。根据本发明的代表性化合物示于下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本发明的化合物可以由下面所示和所述的说明性合成反应方案中所述的各种方法制备。在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常或者可以从商业供应商如奥尔德利希化学公司(AldrichChemicalCo.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中规定的程序制备，所述参考文献如有机合成费尔舍禾卩费尔舍氏试齐U(F/e"ra"dF/"^^/orOgam'cS"Ae^);Wiley&Sons:纽约，1991，巻1-15;罗德氏碳化合物化学(io必'sC/zem/^7o/0^6o"Compow"A)，Elsevier科学出版社，1989，巻1-5和增刊；和有机反应(Ogaw'cWeac"o"力，Wiley&Sons:纽约，1991，巻1-40。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种修饰，而且本发明的技术人员在参考本申请中所包含的公开内容后将受到启示。如果需要，可以对合成反应方案中的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。除非有相反的规定，本文中所述的反应优选在下面的条件下进行惰性气氛，大气压，反应温度约-78。C至约150°C、更优选约0°C至约125°C，并且最优选和适宜地为室温(或环境温度)(RT)附近，例如约20°C。用于制备本发明的吡唑并嘧啶化合物的具体方法之一示于下面的方案A中，其中R是烷基和p，n，D，E，G,W，X，Y，Ra，R4，R5和W如本文中所定义。方案A在方案A的步骤1中，将双苯氧基化合物3_用格利雅试剂L处理，接着用苯甲醛(其中D，E和G是碳)化合物L处理，提供醇化合物4。然后将醇尘还原成相应的酮化合物￡。化合物￡与肼反应进行环闭合，得到吡唑并-嘧啶化合物f。然后可以将化合物L用温和的氧化剂如过酸处理，得到烷基磺酰基化合物g，其是根据本发明的式Ia的化合物。在本发明的一些实施方案中，可以由相应的苯甲酰氯代替苯甲醛￡，直接得到酮化合物￡，因此不需要进行步骤2的氧化。在方案A的另一变体中，R"可以是离去基团如苄基，并且代替步骤4中的硫氧化，将化合物L在酸性条件下用N-氯琥珀酰亚胺处理，形成苯磺酰氯。然后可以将苯磺酰基用氨、烷基胺或二烷基胺处理，提供其中w是氨基的化合物。本领域的技术人员应当理解，考虑对上述方案的一些修改并且在本发明的范围内。例如，当w是需要保护的杂垸基(例如氨基烷基)时，一些步骤将包括使用与特殊反应条件不相容的官能团用的保护基团。制备本发明化合物更具体的细节描述于下面的实施例部分。本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天l-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药的方案和形式，给药针对的症状以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下或静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。可以将本发明的化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外用途的无菌注射性溶液形式。每片含有约一(l)毫克活性成分，或者更广泛地，约O.Ol至一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮剂，或旨在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，并且可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水分散剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形药中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。可以配制本发明的化合物用于给表皮的局部给药，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沬或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或悬浮剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或悬浮剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物输送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些输送系统是有利的。常常将透皮输送系统中的化合物粘附至皮肤-粘合剂固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如Azone(l-十二烷基氮杂环庚垸-2-酮)组合。将持续释放系统通过外科手术或注射皮下插入至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于雷明顿药物科学与实践(/ew/wgfow.'772e5Wewcea"t/户ra"/ceo/T/wrwaqy)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Eastern,宾夕法尼亚州。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。本发明的化合物可以用于但不限于，治疗人或其它哺乳动物由于该哺乳动物过量或未调节的TNF或p38激酶产生而加剧或导致的任何病症和疾病状况。因此，本发明提供一种治疗p38介导的疾病的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物、或其药用盐、溶剂化物或前药向需要的患者或病人给药。本发明的化合物可以用于但不限于，治疗患者的炎症，和用作治疗发热的退热药。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎疾病。这样的化合物可用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。该化合物还可用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、疟疾、脑膜炎、感染继发恶病质或恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关并发症)、肺炎和疱疹病毒。所述化合物还可以用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症、内毒素性休克、中毒性休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病，包括移植物对宿主的反应和同种异体移植排斥，心血管病，包括动脉粥样硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心脏再灌注损伤，肾再灌注损伤、肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。该化合物还可以用于治疗阿尔茨海默氏病、流感、多发性硬化、癌症、糖尿病、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关性疾病例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。此外，本发明的化合物还可以用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、局限性回肠炎、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还可以用于治疗眼病，例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、恐光症和对眼组织的急性损伤。该化合物还可以用于治疗血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤和骨的无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及女性生殖系统疾病例如子宫内膜异位。该化合物还可以用于预防环加氧酶-2的产生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治疗疼痛。式I化合物的其它用途包括治疗HCV、严重哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、多发性骨髓瘤以及其它可以用抗-TNF化合物治疗的疾病。除了可以用于人类的治疗，这些化合物还可以用于包括哺乳动物、啮齿动物等的陪伴动物(companionanimals)、外来动物和农畜的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。本发明化合物还可用于共同治疗，部分地或完全地代替其它常规抗炎药，例如与甾类、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同给药。如本文中使用的，术语"TNF介导的疾病"指TNF发挥作用的任何和所有病症和疾病状况，所述作用是通过TNF本身的控制，或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-KIL-6或IL-8)被释放而发挥的。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是TNF介导的疾病。如本文中使用的，术语"p38介导的疾病"指通过p38本身的控制，或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-l、IL-6或IL-8)被释放，而发挥作用的任何和所有病症和疾病状况。例如，在一种疾病状况中，IL-1是一种主要成分，它的产生或作用响应于p38而加剧或分泌，因此这种疾病被认为是p38介导的疾病。因为TNF-(3与TNF-a(也称为恶液质素)存在密切的结构同源性，并且因为它们各自诱导类似的生物反应并结合相同的细胞受体，所以，TNF-a和TNF-p的合成都被本发明的化合物所抑制，因此在本发明中总称为"TNF'，除非另有具体说明。实施例给出下面的制剂和实施例，以使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而仅是举例说明和代表。除非另外指明，所有的温度，包括熔点(即MP)都是摄氏度(。C)。应当理解，生产所示和/或所需产物的反应不一定是由最初加入的两种试剂的组合直接导致，即，可以存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致所示和/或所需产物的形成。下列縮略语可以用于实施例中DCM:二氯甲烷；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；DMAP:4-二甲基氨基吡喊；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇;gC:气相色谱法；HMPA:六甲基磷酰胺；hplc:高效液相色谱法；mCPBA:m-氯过苯甲酸；MeCN:乙腈；MeOH:甲醇；TEA:三乙胺；THF:四氢呋喃；LDA:异丙基氨基锂；TLC:薄层色谱法；min:分钟。实施例1:3-(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-111-吡唑并3，4-(1嘧啶实施例1的合成程序示于方案B中。方案B,##75-湊-2,^双-(2,^二肅-苯裒萄-将氢化钠(35.0g，875mmol)加入到400mL无水THF中，并且将混合物在搅拌下在冰浴中冷却30min。在75min时间内，将2,4-二氟苯酚(84.0mL，879mmoi)滴加到搅拌混合物中。移走冰浴，并且加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(50.23g，220mL)。将反应混合物在搅拌下加热至65°C3.5小时，然后冷却至RT。将反应混合物在750mL的EtOAc和400mL水之间分配。将有机层用MgS04干燥，过滤，并且在减压下浓縮。将剩余物溶解于100mL的热EtOAc中，并且加入300mL己烷。将混合物冷却至RT，然后于5°C冷冻18小时。将得到的结晶沉积物通过过滤收集，用冷己烷/EtOAc(3:l)洗涤，并且干燥，得到63.66g(70。/。)的5-溴-2,4-双-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶。MS(M+H)=416。,多f2./^-界卩>二霧苯禽萄-發,5-基>(2-霧<5-伊疏基-求萄-伊厥于0。C，向在无水THF中的5-溴-2，4-双-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶(3.83g，9.23mmol)中，加入异丙基镁化氯(6.93mL的2.0M在THF中的溶液，13.85mmol)。将得到的混合物于0°C搅拌20min。滴加入2-氯-5-甲硫基-苯甲酰氯(4.27g，19.33mmol)在20mL无水THF中的溶液，其中将于0°C的搅拌继续l小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并且将有机层分离，用饱和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤和在减压下浓縮。将剩余物进行通过硅胶(EtOAc/己烷5-25%)的色谱，得到3.015g的[2，4-双-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-氯-5-甲硫基-苯基)-甲酮，MS(M+H)=521。,真f3.3-f2-伊藏基-来基;-(5-p,4-二肅-苯禽萄-;/7-凇挫并AU7發蛇向[2,4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-氯-5-甲硫基-苯基)-甲酮(3.0g，5.76mmol)在10mL的二噁烷/EtOH(10:l)中的溶液中，加入肼(0.19mL，5.76mmol)。将得到的混合物加热回流24小时，然后冷却至RT。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并且将有机层分离，用1NHC1水溶液洗涤2次，并且用饱和盐水洗涤1次，用MgS04干燥，过滤和在减压下浓縮。将剩余物进行通过硅胶(EtOAc/己烷5-20%)的色谱，得到180mg的3-(2-氯-5-甲硫基-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶，MS(M+H)=405。步骤4伊礴膽基-苯基>6-(2,^二肅-苯禽基>7//-膽挫#/3,^/舰向3-(2-氯-5-甲硫基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶(158mg，0.39mmol)在30mLTHF和10mLMeOH中的溶液中，加入mCPBA(219mg的77%固体)。将反应混合物于RT搅拌16小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用饱和NaHC03水溶液洗涤3次，并且用饱和盐水洗涤1次，用MgS04干燥，过滤和在减压下浓縮。将剩余物进行通过硅胶(EtOAc/己烷20-50%)的色谱，得到50.9mg的3-(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶，mp.=251.6-252.2。C，MS(M+H)=437。由上面的程序制备的其它化合物示于表1中。实施例2:6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(5-甲磺酰基-2-甲基-苯基)-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶实施例2的合成程序示于方案C中。方案C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>,羞f/2,界"^二嚴-苯禽萄-發^-5-基^2-伊基-5-伊疏基-苯萄-伊将5-溴-2,4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶(2.73g，6.587mmol)溶解在20mL的无水THF中，并且将溶液冷却至0。C。滴加异丙基镁化氯(3.62mL的-78。C。滴加入3-甲硫基(methanesulfanyl)-6-甲基-苯甲醛(l.lg，6.587mmol)在10mL无水THF中的溶液，并且将反应混合物搅拌1小时，在此期间，将反应混合物温热至RT。将反应通过加入1NHC1而猝灭，并且将得到的溶液在水和乙酸乙酯之间分配，并且将有机层分离，用MgS04干燥，过滤和在减压下浓縮，得到2.15g的粗制[2，4-双-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-蜀-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲醇，其在没有进一步纯化下用于下一步骤。,多f2./"2,双丫"-二肅-苯禽萄一發淀-5-基7-卩扁伊基-5-伊藏基-苯萄-伊源将[2,4-双-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲醇(2.15g，4.281mmol)溶解在40mL二氯甲烷中，一起溶解的有10.0g的Mn02，并且将反应混合物加热回流16小时。将反应混合物冷却和过滤通过硅藻土。将滤液在减压下浓缩，并且将得到的剩余物从二氯甲烷/己垸中重结晶，得到1.816g的[2，4-双-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲酮，MS(M+H)=501。步瀠3.6-(2,(二赢-苯禽萄-伊基-5-伊疏基-苯萄-舰采用实施例1步骤2的程序，将[2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲酮(1.816g，3.67mmol)转化为6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.59g，1.532mmol)，MS(M+H)=385。步,《(5-「么4-二嚴-;^禽基>3-0-伊緣糜基-2-伊基-孝萄-777-/^辟;^A釆用实施例1步骤3的程序，将6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.59g，1.532mmol)转化为350mg的6-(2，4—二氟-苯氧基)-3-(5-甲磺酰基-2-甲基-苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶，MP=133-135。C，MS(M+H)=417。由上面的程序制备的其它化合物示于表1中。实施例3:4_氯-3-6-(2，4-二氟-苯氧基)-111-吡唑并3，4-司嘧啶-3-基-苯磺酰胺合成程序示于方案D中。■NH.方案D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>步,7(^-f疏基-2画翥画苯萄-/2,界(2,^二嚴-苯冑萄-發,5-基>伊摩采用实施例2步骤1的程序，但是将3-甲硫基-6-甲基-苯甲醛用3-节硫基-6-甲基-苯甲醛代替，将5-溴-2,4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶(2.0g，4.96mmol)转化为1.93g的(5-苄硫基-2-氯-苯基)-[2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-蜀-甲醇。2卩-节疏基-2-霧苯萄-A^-界(Z冬二肅匿苯裒萄-伊源采用实施例2步骤2的程序，将(5-苄硫基-2-氯-苯基)-[2，4-双-(2,4画二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲醇(1.93g,3.22mmol)转化为2.27g的(5-苄硫基-2-氯-苯基)-[2，4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲酮，MS(M+H)=598。33Y5-，疏基-2-霧孝基人6-(2，冬二肅-苯奪基>///-膽嫂齐A^M/發蛇采用实施例1步骤2的程序，将(5-节硫基-2-氯-苯基)-[2,4-双-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲酮(2.27g，3.976mmol)转化为0.47g的3-(5-节硫基-2-氯-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶，MS(M+H)=482。步多f44-蕭-3-W-「2,4-二肅-苯奢基>///-^丝#/^,^赠资-3-基7-苯薪激翥将3-(5-苄硫基-2-氯-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶(30mg,0.98mmo1)，N-氯琥珀酰亚胺(38mg)，NaCl(57mg)，甲酸(lmL)，水(1mL)加入到二氯甲垸(2mL)中，并且将得到的混合物于RT搅拌4小时。将反应通过加入1NNaHC03而猝灭，并且将得到的混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，用饱和盐水洗涤1次，用MgS04干燥，过滤和在减压下浓縮。将剩余物由制备TLC(在己烷中的30MEtOAc)纯化，得到34mg的4-氯-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯磺酰氯。,骤54-翥-3-/^-口'4-二嚴-苯賓萄"//-/^挫并/3，4-^敏淀-3-基7-苯薪激嚴将4-氯-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯磺酰氯(34mg，0.735mmol)加入到2MNH3在MeOH(1mL)中的溶液中，并且将反应混合物搅拌20min。将反应混合物在减压下浓縮，并且将剩余物由制备TLC(在己垸中的40%EtOAc)纯化，得到15mg的4-氯-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯磺酰胺，MS(M+H)=418。由上面的程序制备的其它化合物示于表1中。实施例4:p38(MAP)激酶的体外试验本发明的化合物在体外的p-38MAP激酶抑制活性是使用对Ahn等在生物化学杂志(■/所o/.266:4220-4227(1991)中所述的方法进行微小改进的方法，通过测定p-38激酶将Y-33P-ATP中的Y-磷酸转移给髓鞘碱性蛋白(MBP)而确定的。将重组p38MAP激酶的磷酸化形式与SEK-1和MEKK在大肠杆菌中共表达[参见Khokhlatchev等，生物化学杂志(J所o/.C&m.)272:11057-11062(1997)]，然后用镍柱通过亲和色谱纯化。将磷酸化的p38MAP激酶在激酶缓冲液(20mM3-(N-吗啉代)丙磺酸,pH7.2，25mM(3-磷酸甘油，5mM乙二醇-双((3-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸ImM正钒酸钠，ImM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释。加入溶解于DMSO的实验化合物或仅DMSO(对照)，样品在3(tc温育IO分钟。通过加入含有MBP和y-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30"c下继续温育20分钟后，加入0.75G/。磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore,Bedford,MA)从残余y，P-ATP分离出磷酸化MBP，并且利用闪烁计数器(Packard,Meriden,CT)定量测定。使用上述程序，发现本发明化合物为p38MAP激酶的抑制剂。例如，2-[3-(2-氯-5-甲磺酰基-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-111-吡唑并[3，4-(1]嘧啶-4-基氨基]-丙烷-l，3-二醇的p38IC5o(uM)为约0.002。实施例5:制剂如下表所示配制用于通过各种路线输送的药物制剂。表中所使用的"活性成分"或"活性化合物"是指一种或多种式I的化合物。用于口服给药的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊接近于总的每日剂量。用于口服给药的组合物成分%重量/重量活性成分20.0%硬脂酸镁0.5%交联羧甲纤维素钠2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯烷酮)1.0%将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。用于口服给药的组合物成分活性化合物富马酸0.5g氯化钠2.0g羟苯甲酸甲酯0.15g羟苯甲酸丙酯0.05g粒状糖25.5g山梨糖醇(70%溶液)12.85gVeegumK(范德比尔特公司)1.0g调味剂0.035ml着色剂0,5mg蒸馏水适量至100ml将这些成分混合，形成口服给药的悬浮液。肠胃外制剂成分%重量/重量活性成分0.25g氯化钠适量以等渗注射用水100ml将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。栓剂制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。局部制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60。C。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60°C的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。鼻喷雾制剂制备几种含有约0.025-0.5%的活性化合物的水性悬浮液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来输送，该计量泵典型地每次启动输送约50-100微升制剂。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种修饰，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的修饰均在后附的权利要求范围之内。权利要求1.一种式Ia或Ib的化合物或其药用盐，其中n为0至4；R1为任选取代的苯基；R2为杂芳基，杂环基，-C(＝O)-Ra，-CN，-S(O)mRa，-NRbC(＝O)-Ra，-O-C(＝O)-Ra或-NRbSO2Ra，其中m是0至2，Ra是烷基，杂烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基或烷氧基，并且Rb是氢或烷基；R3为氢或烷基；R4为氢，烷基，羟基，氨基，杂烷基，杂烷氧基，杂烷基氨基，杂环基，杂环基烷基，羟基环烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰氨基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷氧基，杂芳烷氧基，-(CHRc)r-C(＝O)-Rd，-(CHRc)r-O-C(＝O)-Rd，-(CHRc)r-NH-C(＝O)-Rd或-SO2-Rd，其中Rc是氢，烷基或杂烷基；Rd是烷基，羟基，氨基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环基；r是0至4；每个R5独立地是烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，杂烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基环烷基，环烷基烷基，烷氧基烷基氧基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，氰基烷氧基，链烯基烷氧基，炔基烷氧基，羟基烷基氧基，羟基烷基炔基烷氧基，-(CHRe)s-C(＝O)-Rf，-(CHRe)s-O-C(＝O)-Rf，-(CHRe)s-NH-C(＝O)-Rf或-SO2-Rf，其中Re是氢，烷基或杂烷基；Rf是烷基，羟基，氨基，烷基氨基，杂烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环基；和s是0至4；X和Y是氮，或X和Y中的一个是氮而另一个是CRg；其中Rg是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，卤代烷基，氰基，卤素，杂烷基，C(＝O)-Rh或-SO2-Rh，其中Rh是氢或烷基；D、E和G中的一个或两个是氮，或D、E和G是碳；W为键，O，S(O)t，CH2或NRi；其中t是0至2，并且Ri是氢，烷基，杂烷基，杂环基，羟基环烷基，-C(＝O)-Rj或-SO2-Rj，其中Rj是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂烷基或杂环基；或者W和R4一起形成氰基；或者R4和Ri与它们连接的原子一起可以形成杂环；A为O，CH2，S(O)u，C(＝O)，NRk，或CH(ORk)，其中u是0至2，并且Rk是氢或烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下式II的化合物其中p是0至4;每个RS独立地是^素，烷基，烷氧基，卤代垸基，卤代烷氧基或氰基；和m，n,W，Ra，R4和R5如权利要求2中定义。3.权利要求2所述的化合物，其中所述的化合物是下式III的化合物:(III)其中W，Ra，R"和RS如权利要求2中定义。4.一种组合物，其包含药用赋形剂和权利要求1的化合物。5.—种治疗p38介导的疾病的方法，所述的p38介导的疾病选自关节炎、局限性回肠炎、肠易激综合征、成人呼吸窘迫综合征、和慢性阻塞性肺病，该方法包括对患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。6.用于治疗人或动物体的根据权利要求1的化合物。7.根据权利要求1的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗p38介导的疾病，该疾病特别是选自关节炎、局限性回肠炎、肠易激综合征、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺病。8.如上所述的本发明。全文摘要式Ia或Ib的化合物，其中X和Y是N，或X和Y中的一个是N而另一个是CR^g，并且A，D，E，G，W，R¹，R²，R³，R⁴和R⁵如本文中所定义。还公开了制备所述化合物的方法及将所述的化合物用于治疗由p38MAP激酶介导的疾病的方法。文档编号A61P11/00GK101243088SQ200680030304公开日2008年8月13日申请日期2006年8月16日优先权日2005年8月25日发明者托比亚斯·加布里埃尔,罗兰·J·比莱迪尔,诺兰·詹姆斯·德沃丹尼申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司