专利名称：二氢嘧啶酮多聚体及其作为人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环化合物及其在治疗中的用途。
背景技术：
人中性粒细胞弹性蛋白酶为一种在中性粒细胞的嗜天青颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白酶。它在多种细胞外基质蛋白的降解中起作用，所述细胞外基质蛋白包括纤维连接蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、III型和IV型胶原蛋白以及弹性蛋白(Bieth，G.In Regulation of Matrixaccumulation，Mecham，R.P.编，Academic Press，NY，USA 1986，217-306)。HNE长期被认为通过经由降解组织结构蛋白而修复和处理受损组织而在保持体内稳态中发挥重要作用。它也与通过降解细菌体而防御细菌侵入有关。除了它对基质组织的作用外，HNE还涉及IL-8基因表达的上调并且还促使IL-8从肺上皮细胞的释放。在由暴露于烟草烟雾而诱发的慢性阻塞性肺疾患的动物模型中，小分子抑制剂和HNE的蛋白抑制剂均抑制炎症反应和肺气肿的形成(Wright，J.L.等Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002，166，954-960；Churg，A.等Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003，168，199-207)。因此，HNE在基质破坏和增大下述慢性呼吸道疾病的炎症反应中都发挥作用，所述慢性呼吸道疾病以中性粒细胞的流入为特有特征。实际上，认为HNE在若干种肺病中发挥作用，所述肺病包括慢性阻塞性肺疾患(COPD)、囊性纤维化(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎、重症哮喘、结节病、支气管扩张和肺纤维化。它还与涉及组织改造(tissue remodelling)的若干种心血管疾病有关，例如急性心肌梗塞后的心力衰竭及缺血性组织损伤的发生。提高的HNE水平也与炎症性肠病中炎症的严重程度相关(SilbererH等，Clin Lab.2005；51(3-4)117-26)并且在溃疡性结肠炎患者的受损粘膜的修复中发挥作用。
COPD是包括三种不同的病理状态的概括术语，所述三种病理状态均导致对气流的限制慢性支气管炎、肺气肿和小气道疾病。存在COPD的患者体内通常不同程度地具有这三种病理状态，并且这三种病理状态均可归因于中性粒细胞介导的炎症，这可从在COPD患者支气管肺泡泄露(BAL)的流体中观察到的中性粒细胞数目的增加中得到证实(Thompson，A.B.；Daughton，D.；等Am.Rev.Respir.Dis.1989，140，1527-1537)。COPD中的主要致病决定因素长期被认为是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也被称为‘弹性蛋白酶抗弹性蛋白酶假说’)，其中HNE和内源性抗蛋白酶例如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)及前弹力素(pre-elafin)的不平衡导致COPD的各种炎性疾病。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)的遗传缺陷的个体会形成严重性随时间而增加的肺气肿(Laurrell，C.B.；Erikkson，SScand.J.Clin.Invest.1963 15，132-140)。因此HNE的过量是破坏性的，会导致伴有弹性丧失且肺中气道的肺泡接触破坏(气肿)的肺部形态破坏，同时微血管通透性增加并且粘液分泌过多(慢性支气管炎)。
多聚体配体由多个结合域组成，这些结合域通过一个合适的支架被拴系在一起。由此将各结合域连接在一起形成一个分子，增加了将多聚体与多个活性位点同时连接的概率从而导致高度亲和的相互作用(Handl，H.L.等Expert Opin.Ther.Targets 2004，8，565-586；Han，Y.F.等，Bioorg.Med.Chem.Letts.1999，7，2569-2575)。同样，多重结合相互作用与相对高的脱离率相结合会产生多聚体配体的低的总脱离率。因此，可预期由合适的连接体和配体组成的分子在作用的效能和/或持续性方面优于单独的单体配体。多聚体化合物未必为口服生物有效(按Lipinski的“规则5”所预测)，在靶向肺部的吸入给药途径中多聚体化合物是有利的——因为在即使吸入给药后，大部分药物可能进入G1途径。因此可预期所述化合物会展示出吸入给药后的降低的全身接触和因此比口服给药治疗改善的毒副反应。
式(II)的单体在WO2004/024700、WO2004/024701、GB2392910、WO2005/082863和WO2005/082864中被描述为人中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂。
发明内容
本发明第一方面为一种式(I)或式(IV)的化合物 (M)-(L)-(M) (I) [(M)-(L)]t-G(IV) 其中 每一个M独立地为HNE的抑制剂；并且 每一个L独立地为连接基团； t为2-20；并且 G为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、氮、树状分子(dendrimer)或式(V)-(VII)的任何一个的基团
其中 Ar为芳基或杂芳基；并且 u为2-20； M为一个式(II)的基团
其中 A为芳基或杂芳基； D为氧或硫； R1、R2和R3独立地各自为氢、卤素、硝基、氰基、烷基、羟基或烷氧基，其中烷基和烷氧基还可被选自卤素、羟基和烷氧基的一至三个相同或不同的基团取代； R4为氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基、杂环烷基或氰基，其中烷基羰基、烷氧基羰基和氨基羰基还可被选自环烷基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、氰基、氨基、杂芳基、杂环烷基和三-(烷基)-甲硅烷基的一至三个相同或不同的基团取代，并且其中杂芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基和杂环烷基还可被烷基取代；或者 R4代表一个式(VIII)的基团
其中，R4A、R4B、R4D、R4E、R4G、R4H、R4I和R4J独立地为氢或烷基，或者R4H和R4I可用其所连接的氮原子连接成环； R4F为孤对电子，或R4F为烷基并且其连接的氮原子为季氮原子并且带有一个正电荷； R4C为孤对电子，或R4C为烷基并且其连接的氮原子为季氮原子并且带有一个正电荷；或者R4C、R4D或R4E的任何两个可用其所连接的氮原子连接成环，该环任选包含选自氧或氮的另一个杂原子； v1为1-3； v2为1-6； R5为烷基，该烷基可被选自卤素、羟基、烷氧基、烯氧基、烷硫基、氨基、羟基羰基、烷氧基羰基和-O-(烷基)-O-(烷基)基团的一至三个相同或不同的基团取代；或者R5为氨基； R6为卤素、硝基、氰基、烷基、羟基或烷氧基；其中烷基和烷氧基还可被选自卤素、羟基和烷氧基的一至三个相同或不同的基团取代；并且 Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相互独立地各自为C或N，条件是包含它们的环含有不多于2个的N原子； L为式(III)的连接基团 -La-R7-Lb-W-Lb-R7-La-...(III) 其中 La为键或-C(O)-基； Lb为键或-C(O)-基； R7为键或亚烷基或亚环烷基； W为键或选自以下的二价基团 -(O-R8A)m1-O- -N(R9A)-(O-R8A)m1-R8A-N(R9A)- -N(R9A)-R8B-N(R9B)(R9C)-R8B-N(R9A)- -N(R9A)-R8B-N(R10B)C(＝NR10A)(NR10C)-R8B-N(R9A)- -N(R8A)-R8B-N(R9A)- -N(R9A)-R8B-N(R9A)-R8B-N(R9A)-R8B-N(R9A)-
其中 m1为1-4； R8A为亚烷基或亚环烷基； R8B为亚烷基或亚环烷基，或者为一个式A2的基团； R9A为氢或烷基； R9B或R9C中的一个为孤对电子，另一个为氢或烷基，或者R9B和R9C两者均为烷基，在此情形下，连于其上的氮为季氮并且带一个正电荷；或者R9B和R9C用其所连接的氮连接成环； R10A为氢或烷基； R10B和R10C独立地为氢或烷基，或者R10B和R10C被连接在一起形成环； m2为1-3； A1选自基团-N(R9A)-R8-N(R9B)(R9C)-R8-N(R9A)-、-N(R9A)-R8-N(R10B)C(＝NR10A)(NR10C)-R8-N(R9A)-； A2选自以下基团的一个；
其中Ar1、Ar2相互独立地为芳基或杂芳基； 或者为其药学上可接受的盐、溶剂化物或其N-氧化物。
当有两个基团M时，可将本发明的化合物描述为二聚体。连接体L可再带有一个或多个基团M。
应该理解的是本发明的任何化合物可以前体药物的形式使用。
本发明的化合物可用在治疗或预防涉及HNE的疾病中，例如慢性阻塞性肺疾患(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟导致的肺气肿、重症哮喘、结节病、支气管扩张、囊性纤维化、炎症性肠病；溃疡性结肠炎和Crohn氏病。
本发明的另一方面为含有一种本发明的化合物和一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一方面为本发明的化合物用于生产治疗或预防涉及HNE的疾病或病症的药物的用途。因此，本发明的化合物可用在治疗方法中，用于治疗患有上述定义的病症或疾病的患者。
具体实施例方式 “烷基羰基”指-CO-烷基，其中烷基如本文所述。示例性的酰基包括-COCH3和-COCH(CH3)2。
“酰基氨基”指-NR-酰基，其中R和酰基如本文所述。示例性的酰基氨基包括-NHCOCH3和-N(CH3)COCH3。
“烯氧基”指-O-烯基，其中烯基如下文所述。示例性基团包括-O-烯丙基(-OCH2CH＝CH2)。
“烯氧基羰基”指-COO-烯基，其中烯基如下文所述。示例性基团包括-C(O)O-烯丙基。
“烷氧基”和“烷基氧基”指-O-烷基，其中烷基如下文所述。示例性烷氧基包括甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OC2H5)。
“烷氧基羰基”指-COO-烷基，其中烷基如下文所述。示例性烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“烷基”或“低级烷基”，作为一个基团或基团的一部分，指的是链中具有1-12、优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。示例性的烷基包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。
作为一个基团或基团的一部分的“烯基”指的是链中具有1-12、优选1-6个碳原子和一个碳-碳双键的直链或支链烃基。示例性的烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。
“烷基氨基”指-NH-烷基基团，其中烷基如上所定义。示例性的烷基氨基包括甲基氨基和乙基氨基。
“亚烷基”指-烷基-基团，其中烷基如前所定义。示例性的亚烷基包括-CH2-、-(CH2)2-和-C(CH3)HCH2-。
“亚烯基”指-烯基-基团，其中烯基如前所定义。示例性的亚烯基包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CH-。
“烷硫基”指-S-烷基-基团，其中烷基如上所定义。示例性的烷硫基包括甲硫基和乙硫基。
“氨基”指-NR1R2基，其中R1和R2相互独立地为氢原子、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂芳基或杂环烷基。(即氨基可以是伯、仲或叔氨基)。示例性的氨基包括-NH2、-NHCH3、-NHPh、-N(CH3)2等。
“氨基羰基”指-CO-NRR基，其中R如本文所述。示例性的氨基羰基包括-CONH2、-CONHCH3和-CONH-苯基。
“氨基烷基”指烷基-NH2基，其中烷基如前所述。示例性的氨基烷基包括-CH2NH2。
“铵”指季氮基-N+R1R2R3，其中R1、R2和R3为烷基、芳基、烯基、芳基烷基、杂芳基、杂环烷基，并且氮原子带有一个表观正电荷。
作为基团或基团的一部分的“芳基”表示具有6-14个碳原子、优选6-10个碳原子的任选取代的单环或多环芳族碳环部分，例如苯基或萘基。该芳基可被一个或多个取代基取代。
“芳基烷基”指芳基-烷基-，其中芳基和烷基部分如前所述。示例性的芳基烷基包括苯甲基、苯乙基和萘甲基。
“芳基烷氧基”指芳基-烷氧基-基团，其中芳基和烷氧基部分如前所述。优选的芳基烷氧基含有C1-4烷基。示例性的芳基烷基包括苄氧基。
“芳基羰基”指连到羰基-(C＝O)上的芳环。示例性基团包括苯甲酰基(-C(O)Ph)。
“芳氧基”指-O-芳基基团，其中芳基如上所述。示例性的芳氧基包括苯氧基。
“环胺”指任选取代的3-8元单环环烷基环体系，其中一个环碳原子被氮取代，并且该环体系可任选含有另一个选自O、S或NR(其中R如本文所述)的杂原子。示例性的环胺包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪。环胺基可被一个或多个取代基取代。
“环烷基”指任选取代的具有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子并且更优选3-6个碳原子的饱和单环或双环体系。示例性的单环环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基。所述环烷基可被一个或多个取代基取代。
“亚环烷基”指作为二价基的任选取代的具有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子并且更优选3-6个碳原子的饱和单环或双环体系。示例性的亚环烷基包括环己烷-1，4-二基。
“环烷基烷基”指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基部分如前所述。示例性的单环环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
“树枝状分子”指具有连接每一个官能位点的分支基团的多官能核心基团。每一个分支位点可连接另一个分支分子并且该过程可重复多次。
“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷氧基”指-O-烷基，其中烷基被一个或多个卤素原子取代。示例性的卤代烷氧基包括三氟甲氧基和二氟甲氧基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素原子取代的烷基。示例性的卤代烷基包括三氟甲基。
作为一个基团或基团的一部分的“杂芳基”表示任选取代的具有5-14个环原子、优选5-10个环原子的芳族单环或多环有机部分，其中一个或多个环原子为除碳原子外的一种或多种元素，例如氮、氧或硫。所述基团的实例包括苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。杂芳基可被一个或多个取代基取代。杂芳基可通过任何可用的碳原子或氮原子连接至本发明化合物的其余部分。
“杂芳基羰基”指连至羰基——C(O)-上的杂芳基。示例性的基团为吡啶-2-羰基、噻吩-2-羰基。
“杂芳氧基”指杂芳氧基-基团，其中杂芳基如前所述。示例性的杂芳氧基包括吡啶氧基。
“杂环烷基”指(i)任选取代的具有4-8个环原子的环烷基，该环烷基含有一个或多个选自O、S或NR的杂原子；(ii)具有4-8个环原子的环烷基，该环烷基含有CONR和CONRCO(这类基团的实例包括琥珀酰亚胺基和2-氧代吡咯烷基)。所述杂环烷基可被一个或多个取代基取代。所述杂环烷基可通过任何可用的碳或氮原子连至化合物的其余部分。
“杂环烷基烷基”指杂环烷基-烷基-基团，其中杂环烷基和烷基部分如前所述。
“羟基羰基”指-COOH基团。
“药学上可接受的盐”指生理学或毒理学上可耐受的盐，并且当合适的时候，还包括药学上可接受的碱加成盐(base addition salts)和药学上可接受的酸加成盐。例如(i)当本发明的化合物含有一个或多个酸性基团，例如羧基时，可形成的药学上可接受的碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺例如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸类(例如赖氨酸)等形成的盐；(ii)当本发明的化合物含有一个碱性基团，例如氨基时，可形成的药学上可接受的酸加成盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐等。“药学上可接受的盐”也指季铵盐。在此情况下，可接受的盐可以是氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐等。
应该理解本文提及本发明的化合物时也包括药学上可接受的盐。
“前体药物”指在体内可通过代谢(例如通过水解、还原或氧化)转化成本发明化合物的化合物。例如含有一个羟基的本发明化合物的酯类药物前体可在体内通过水解转化成母体分子。含有一个羟基的本发明化合物的合适的酯例如为乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、2，5-二羟基苯甲酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、萘二磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。作为另一个实例，含有一个羧基的本发明化合物的酯前体药物可在体内通过水解转化成母体分子。酯前体药物的实例为F.J.Leinweber，DrugMetab.Res.，1987，18，379所述的那些酯前体药物。
应该理解本文提及本发明的化合物时也包括前体药物的形式。
“饱和的”涉及没有任何碳-碳双键或碳-碳叁键的化合物和/或基团。
上述的环状基团，即芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，可以被一个或多个取代基取代。合适的任选取代基包括酰基(例如-COCH3)、烷氧基(例如-OCH3)、烷氧基羰基(例如-COOCH3)、烷基氨基(例如-NHCH3)、烷基亚磺酰基(例如-SOCH3)、烷基磺酰基(例如-SO2CH3)、烷硫基(例如-SCH3)、-NH2、氨基酰基(例如-CON(CH3)2)、氨基烷基(例如-CH2NH2)、芳基烷基(例如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(例如-N(CH3)2)、卤代、卤代烷氧基(例如-OCF3或-OCHF2)、卤代烷基(例如-CF3)、烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、-OH、-CHO、-NO2、芳基(任选被烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代)、杂芳基(任选被烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基或卤代烷基取代)、杂环烷基、氨基酰基(例如-CONH2、-CONHCH3)、氨基磺酰基(例如-SO2NH2、SO2NHCH3)、酰基氨基(例如-NHCOCH3)、磺酰基氨基(例如-NHSO2CH3)、杂芳基烷基、环胺(例如吗啉)、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基(例如苯甲氧基)和杂芳基烷氧基。
亚烷基或亚烯基可被任选取代。合适的任选取代基包括烷氧基(例如-OCH3)、烷基氨基(例如-NHCH3)、烷基亚磺酰基(例如-SOCH3)、烷基磺酰基(例如-SO2CH3)、烷硫基(例如-SCH3)、-NH2、氨基烷基(例如-CH2NH2)、芳基烷基(例如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(例如-N(CH3)2)、卤代、卤代烷氧基(例如-OCF3或-OCHF2)、卤代烷基(例如-CF3)、烷基(例如-CH3或-CH2CH3)、-OH、-CHO和-NO2。
本发明化合物可以一种或多种几何学、光学、对映体、非对映体和互变异构的形式而存在，包括但不限于顺式和反式、E式和Z式、R式、S式和内消旋式、酮式和烯醇式。除非另有说明，提及一种具体化合物时包括所有这类异构形式，包括其外消旋混合物及其它混合物。在合适的情况下，所述异构体可以通过实施或适用已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)从其混合物中分离出来。在合适的情况下，所述异构体可通过实施或适用已知方法(例如不对称合成)进行制备。
G可以是式(V)-(VII)的任何一个的基团或为树枝状分子。式(V)-(VII)的基团的实例包括但不限于苯氧基苯基、联苯基、联吡啶基、乙二氨基、丙二氨基等。应该理解为可能的连接点的数目由基团体现的化合价决定，所以例如联苯可以含有最高达10个可能的连接(每个苯环上5个)，乙二氨基可以含有最高达4个可能的连接(每个末端胺上2个)。适于用于本发明的树枝状分子的一个实例为
优选某些化合物和取代基的结合。某些优选情况在从属权利要求中给出。
在一优选实施方案中，每个M可以相同或不同并且为本文所定义的式(II)的基团。在式(II)中，箭头表示M到连接体L的连接点。优选地，L为本文所定义的式(III)的一个基团。
在一优选实施方案中，化合物为式(I)的化合物。
在一优选实施方案中，A为苯环。
在一实施方案中，R1为氰基，并且R2为氢原子。
在一优选实施方案中，D为氧原子。
在另一优选实施方案中，基团M具有下面所示的立体化学结构；
在一优选实施方案中，R6为卤代烷基。
在一优选实施方案中，Y1-Y5为碳原子。
在一优选实施方案中，La为C(O)基。
在一优选实施方案中，R7和Lb为键。
在一优选实施方案中，W为基团
在另一优选实施方案中，W为基团-N(R9A)-R8B-N(R9B)(R9C)-R8B-N(R9A)-。
在另一优选实施方案中，W为基团-N(R9A)-R8B-N(R10B)C(＝NR10A)(NR10C)-R8B-N(R9A)-。
在另一优选实施方案中，W为基团-N(R9A)-R8B-N(R9A)-R8B-N(R9A)--R8B-N(R9A)-。
在又一优选实施方案中，R5为烷基。
在再一优选实施方案中，R5为甲基。
在一实施方案中，R4为氢原子。
在另一实施方案中，R4为式(III)的基团
优选的本发明化合物包括实施例中的化合物，例如实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、36、37和38中的化合物。
本发明化合物的治疗效用适于已知至少部分通过人中性粒细胞弹性蛋白酶的作用介导的任何疾病。例如，本发明化合物可能益于治疗慢性阻塞性肺疾患(COPD)、囊性纤维化(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎和肺纤维化。
本发明也涉及含有本发明化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可与本发明化合物结合用于预防和治疗肺的炎性疾病。因此本发明也涉及用于预防和治疗肺的炎性疾病的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。
适合与本发明化合物进行结合治疗的治疗剂包括(1)皮质类固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、环索奈德(ciclesonide)或布地奈德(budesonide)；(2)β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙美特罗(salmeterol)、indacaterol或福莫特罗(formeterol)；(3)白细胞三烯调节剂，例如孟鲁司特(montelukast)或普鲁司特(pranlukast)；(4)毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂例如塞托溴胺(tiotropium bromide)；(5)在单个分子中同时具有M3受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张剂；(6)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast)；(7)镇咳剂，例如可待因或右美沙芬(dextramorphan)；(8)非甾体类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)或酮洛芬(ketoprofen)；(9)激酶抑制剂，例如p38 MAP激酶抑制剂、IKK2抑制剂和(10)细胞因子和趋化因子的受体拮抗剂，例如IL-8、MCP-1、TNFα和IL-1β。
第一和第二活性成分的重量比可变化并取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每一种成分的有效剂量。
本发明化合物的预防性或治疗性剂量的大小当然会随待治疗病症的严重程度情况和具体化合物及其给药路径而变化。它也随各患者年龄、体重和反应而变化。一般而言，日剂量范围在每kg哺乳动物体重约0.001mg-约100mg范围内，优选每kg 0.01mg-约50mg，并且最优选每kg0.1-10mg，其可为单个剂量或分开的剂量。另一方面，在某些情况下有必要使用所述范围之外的剂量。
本发明的另一方面提供了含有一种本发明的化合物和一种药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物中的术语“组合物”，意欲包括含有一种或多种活性成分和组成载体的一种或多种惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及由任何两种或多种成分的结合、络合或聚集、或由一种或多种成分的解离、或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将一种本发明的化合物、其它一种或多种活性成分与药学上可接受的赋形剂相混合而制得的任何组合物。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，并且还可含有一种药学上可接受的载体和任选其它治疗性成分。术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒的碱或酸、包括无机碱或酸和有机碱或酸而制备的盐。
可以使用将有效剂量的本发明化合物提供给哺乳动物尤其是人类的任何适宜的给药路径。在治疗性用途中，活性化合物可通过任何方便的、适宜的或有效的途径给药。本领域技术人员已知的适宜的给药路径包括口服给药、静脉内给药、直肠给药、肠胃外给药、外用、眼部给药、鼻腔给药、口腔含化给药和肺部给药。优选通过吸入送递。
适宜通过吸入给药的组合物是已知的，并且可包括已知的用于这类组合物的载体和/或稀释剂。所述组合物可以含有0.01-99重量％的活性化合物。优选地，单位剂量含有1μg-10mg量的活性化合物。
最适宜的剂量水平可通过本领域技术人员已知的任何适宜方法确定。但是应该理解的是，对任何具体患者的具体量取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、饮食、总体健康及性别、给药时间、给药路径、排泄率、任何其它药剂的使用及被治疗的疾病的严重性。
对于吸入送递，优选微粒形式的活性化合物。它们可通过多种技术，包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化作用进行制备。
例如，本发明的组合物可制备成从喷雾器送递的悬浮液或液体推进剂(propellant)中的气溶胶，以例如用于加压的计量药剂吸入器(doseinhaler)(PMDI)中。适于在PMDI中使用的推进剂为技术人员所已知，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCI2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，以使用干粉吸入器(DPI)进行送递。DPI的许多类型为已知。
通过给药送递的微粒可用有助于送递和释放的赋形剂进行配制。例如，在干粉制剂中，微粒可用辅助从DPI流入肺部的大型载体粒子进行配制。合适的载体粒子为已知，其中包括乳糖粒子；它们具有大于90μm的空气动力学质量中值直径(mass median aerodynamic diameter)。
在基于气溶胶的制剂的情况下，优选组合物为 本发明的化合物 24mg/罐 卵磷脂，NF液体浓液1.2mg/罐 三氯氟甲烷，NF4.025g/罐 二氯二氟甲烷，NF 12.15g/罐。
本发明的化合物可与其它用于治疗/预防/抑制或改善疾病或病症的药物结合使用，本发明化合物对所述疾病或病症有用。所述其它药物可通过常规所用的量和路径与本发明化合物同时或依次地进行给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有除本发明化合物外的所述其它药物的药物组合物。因此，本发明药物组合物包括那些除本发明化合物外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。
本发明药剂可以吸入形式进行给药。气溶胶的生成可使用例如压力驱动的喷射雾化器(jet atomizers)或超声雾化器来实施，优选使用推进剂驱动的计量气溶胶或者无推进剂地给予来自例如吸入胶囊或其它“干粉”送递系统的微粉化活性化合物。
所述活性化合物可根据所用吸入系统按所述方法给药。除活性化合物外，给药形式还另外含有赋形剂，例如推进剂(例如在计量气溶胶中的氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填料(例如粉末吸入剂中的乳糖)，或者如果合适，还含有其他活性化合物。
为吸入目的，许多体系可以产生最佳粒度的气溶胶并使用适于患者的吸入技术进行给药。除使用适配器(间隔器、扩张器)和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic)及发射喷雾的自动装置(Autohaler)外，对于计量气溶胶，特别是在粉末吸入剂的情况下，许多技术方案可用(例如Diskhaler、Rotaissk、Turbohaler或例如EP-A-0505321所述的吸入剂)。
本发明的化合物可根据以下方案和实施例的步骤，使用合适材料进行制备，并且通过以下具体实施例作进一步示例说明。而且，通过利用所述步骤与本文的公开内容，本领域普通技术人员可容易地制备本文所要求保护的本发明其它化合物。但是实施例中举例的化合物不应该理解为是本发明所考虑的唯一种类。实施例还说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员能够容易地理解，对以下制备步骤的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。
本发明的化合物可以其药学上可接受的盐例如上文所述的那些药学上可接受的盐的形式分离出来。对应于所分离的盐的游离酸形式可通过与一种合适的酸例如乙酸和氢氯酸中和并将游离酸萃取到有机溶剂中再进行蒸发而生成。以该方式分离的游离酸形式可通过在有机溶剂中溶解、接着添加合适的碱、再蒸发、沉淀或结晶而进一步转化成另一种药学上可接受的盐。
有必要保护用于制备本发明化合物的中间体中的反应活性官能团(例如羟基、氨基、硫基或羧基)，以免其不必要地参与到形成该化合物的反应中。可以使用常规保护基团，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organic chemistry”John Wiley andSons，1999中所述的那些保护基团。
以下反应方案说明了如何制备本发明化合物、尤其是实施例的化合物。应该理解为下面详述的方法只为说明本发明的目的，而不应该理解为限制性的。利用本领域技术人员已知的相似或类似的试剂和/或条件的方法也可用于获得本发明化合物。
单体可用多种标准化学方法连接在一起，例如与合适的双官能连接分子在合适试剂和任选溶剂存在的情况下进行反应，方案1(路线A)。一个替代方法包括连接一个含有一个第二官能团的间隔基团，随后连接一个二配位基连接分子，方案1(路线B)。二聚体的连接部分可在二聚后被改性。
方案1 对实施例化合物更具体而言，单体与合适的二胺或二醇的反应可在碱和偶联剂例如HATU并且任选有溶剂存在的情况下完成。单体与受保护的氨基醛(被保护为乙缩醛)在合适的碱与偶联剂并且任选有溶剂存在的情况下进行反应，接着进行脱保护，产生可与合适的二配位基物质例如二胺进行反应的中间体，以生成本发明的化合物，方案2。
方案2 式(II)单体可根据WO2004024700、WO2004024701、GB2392910、WO200508263和WO2005082864中所述的方法制备为外消旋体。该单体可通过手性HPLC分离成其对映体。或者单体(作为羧酸)可通过与合适的手性碱例如降麻黄碱形成非对映体盐而溶解(resolve)，接着进行分级重结晶，方案3。
N-3可通过与合适的活化烷烃在合适的碱和任选有溶剂的存在下进行烷基化而被功能化，所述合适的碱例如一种金属氢化物。合适的离去基团包括卤素和磺酸盐。类似地，单体的N-3可用酰基卤在相似条件下进行酰化。该基团(方案1-4中的R)可在随后步骤中被进一步改性。羧酸需要通过例如转化成相应的烯丙酯而进行预保护以防止不需要的副反应。
方案3 在连接基中含有环状胍部分的式(II)的化合物可根据方案4中概述的方法进行制备。
方案4 季铵盐形式的化合物可通过母体胺与合适活化烷烃的反应而产生。合适的离去基团包括卤素和磺酸盐。
以下实施例对本发明进行了说明。
一般实验的详述 在产物用Isolute SPE Si II柱进行纯化时，“Isolute SPE Si柱”指的是含有非键合性活性二氧化硅的预填充的聚丙烯柱，所述二氧化硅为具有50μm平均尺寸和60标称孔隙率的不规则粒子。在使用IsoluteSCX-2柱时，“Isolute SCX-2柱”指的是含有非末端封闭的丙基磺酸功能化二氧化硅强阳离子交换吸附剂的预填充的聚丙烯柱。所有溶剂和市售试剂均直接使用。HPLC纯化后，将含产物的级分进行合并并冻干从而得到白色或灰白色固体产物。在某些情况下，对于含有碱性中心的化合物，可获得甲酸盐形式的产物。
制备HPLC条件 HPLC体系1 C18反相柱(具有7μm粒子尺寸的100×22.5mm内径的Genesis柱)，用A水+0.1％甲酸；B乙腈+0.1％甲酸的梯度以5ml/min流速并且B按1％/min的梯度增加进行洗脱。UV检测波长230nm。
HPLC体系2 苯基己基柱(具有5μm粒子尺寸的250×21.20mm的Luna柱)，用A水+0.1％TFA；B乙腈+0.1％TFA的梯度在5ml/min流速下进行洗脱，UV检测波长254nm。
HPLC体系3 直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(具有5μm粒子尺寸的250×20mm的CHIRALPAK IA柱)用含乙醇(15％)的正庚烷+0.1％TFA的等度洗脱混合物在10ml/min流速下进行洗脱，UV检测波长254nm。
所用的液相色谱质谱(LC/MS)体系 LC-MS方法1 具有C18反相柱(具有5μm粒子尺寸的100×3.0mm的HigginsClipeus)的Micromass Platform LCT，用A水+0.1％甲酸；B乙腈+0.1％甲酸进行洗脱。梯度 检测-MS、ELS、UV(100μl分流至具有在线UV检测器的MS)。
MS电离方法-电喷雾(正离子)。
LC-MS方法2 具有C18反相柱(3μm粒子尺寸的30×4.6mm的Phenomenex Luna)的Micromass Platform LCT，用A水+0.1％甲酸；B乙腈+0.1％甲酸进行洗脱。梯度 检测-MS、ELS、UV(100μl分流至具有在线UV检测器的MS)。
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
LC-MS方法3: 具有C18反相柱(3μm粒子尺寸的30×4.6mm的Phenomenex Luna)的Waters Micromass ZQ，用A水+0.1％甲酸；B乙腈+0.1％甲酸进行洗脱。梯度 检测-MS、ELS、UV(100μl分流至具有在线UV检测器的MS)。
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
LC-MS方法4 具有C18反相柱(3μm粒子尺寸的30×4.6mm的Phenomenex Luna)的Waters Micromass ZMD，用A水+0.1％甲酸；B乙腈+0.1％甲酸进行洗脱。梯度 检测-MS、ELS、UV(100μl分流至具有在线UV检测器的MS)。
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
实验部分中所用的缩写 DCM＝二氯甲烷 DCE＝1，1-二氯乙烷 DIPEA＝二-异丙基乙基胺 EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物 DMAP＝二甲基氨基吡啶 RT＝室温 HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯 TFA＝三氟乙酸 Rt＝保留时间 IMS＝工业用甲基化酒精 THF＝四氢呋喃 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 IPA＝异丙基醇 SPE＝固相萃取 SCX＝强阳离子交换 中间体1
中间体1根据WO2004/024700进行制备。
中间体2
将多磷酸(350g)悬浮于THF(1.9l)中并进行机械搅拌，同时加入3-(三氟甲基)苯基脲(129g)、4-氰基苯甲醛(100g)和乙酰乙酸苯甲酯(121.3g)。将所得混合物在回流下加热过夜。在减压下蒸发掉大部分溶剂并且剩余物在水和EtOAc之间进行分配。用水、K2CO3水溶液、水、盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。将剩余物与二乙基醚一起研磨从而得到黄色固体状中间体2。
产量216.6g(70％) 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.38(1H，d)、7.84(2H，m)、7.80-7.55(6H，m)、7.30(3H，m)、7.15(2H，m)、5.13(1H，d)、5.06(1H，d)、5.39(1H，d)、2.08(3H，s)。
中间体3
将中间体2(215g，0.54mol)悬浮于EtOAc(1.5l)中并添加IMS(500ml)。将该混合物浸入温水浴(约40℃)中微热直至均一，然后在氮气氛下用负载在碳上的Pd(OH)2(20g，20％重量/重量，50％水分)进行处理。密封并排空烧瓶然后将混合物在氢气下搅拌，同时通过补充温水浴而保温。约4-6小时后，烧瓶被排空并将混合物通过“hyflo”进行过滤。在真空下蒸发掉滤液并将剩余物与二乙醚一起研磨从而得到固体状中间体3，该中间体直接用于下一步骤中。
中间体4
将中间体3(156.2g)悬浮于IPA(1500ml)中并用L-(-)-降麻黄碱进行处理。该混合物变均一，然后开始沉淀固体。搅拌约6h后将固体过滤掉并用IPA洗涤并在过滤器上抽吸至尽可能干。将滤饼移出并溶解在最少量的热IPA(约2.5l)中，然后在搅拌下冷却过夜。过滤混合物并用IPA洗涤并干燥从而得到白色固体。将该白色固体在EtOAc和2M HCl之间进行分配直至所有固体溶解。有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到无色泡沫状中间体4(61.7g)。
产量61.7g(29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.48(1H，br s)、8.32(1H，d)、7.88(2H，m)、7.79-7.54(6H，m)、5.36(1H，d)、4.03(2H，q)、2.05(3H，s)、1.18(3H，t)。
中间体4和5
用HPLC(体系3)将中间体3分离成其对映体。洗脱出的第一个对映体为中间体5。
中间体6
向中间体4(1.40g，3.49mmol)、1-氨基-2，3-二乙氧基丙烷(513mg，3.49mmol)和DIPEA(2.25g，17.45mmol)的DMF(50ml)溶液中加入HATU(1.592g，4.19mmol)。将该溶液在RT下静置2h并蒸发掉DMF。剩余物在EtOAc(150ml)和饱和的NaHCO3水溶液(200ml)之间进行分配。分离有机层并用EtOAc(2×150ml)进一步萃取水相。合并的萃取液用水(200ml)、盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。将该粗产品在Isolute SPE Si II柱(20g)上用40-60％EtOAc的戊烷溶洗脱液然后用100％EtOAc洗脱以纯化从而得到奶黄色固体。
产量1.59g(86％)。
LC-MS(方法3)Rt3.06min，m/z 553[MNa]+。
中间体7
用1M HCl(20ml)处理中间体6(1.59g，3.00mmol)的THF(20ml)溶液。将该溶液在RT下保持15min，然后真空蒸发THF。用水(100ml)稀释混合物并用EtOAc(150ml)萃取产物。将有机层分离，用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。用Isolute SPE Si II柱(20g)色谱用60-100％EtOAc的戊烷溶液洗脱从而得到白色泡沫状醛。
产量820mg(60％)。
LC-MS(方法2)Rt＝2.96min，m/z 457[MH]+。
中间体8
将中间体4(5.00g，12.47mmol)溶解在甲苯(250ml)中并加入乙二酰氯(1.30ml)。搅拌反应混合物，同时加入催化量的DMF(25滴)。搅拌1h后，加入烯丙醇(1.81ml，31.18mmol)并将反应混合物再搅拌2.5h。除去溶剂并将剩余物溶解在EtOAc(300ml)中。用饱和的NaHCO3水溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(100ml)洗涤溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到浅黄色泡沫。
产量4.80g(87％)。
LC-MS(方法4)Rt 3.77min，m/z 442[MH]+。
中间体9
将中间体8(730mg，1.655mmol)溶解在DMF(15ml)中并将溶液在氩气下冷却至-10℃。加入氢化钠(60％的矿物油分散体)(99mg，2.48mmol)并将反应混合物搅拌10min，然后加入溴乙酸甲酯(279mg，1.821mmol)。搅拌1h后，通过添加饱和的NH4Cl水溶液(20ml)将反应骤停。用EtOAc(2×150ml)萃取混合物并将合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产品在Isolute SPE Si II柱(10g)上用戊烷然后用30-35％的EtOAc的戊烷溶液洗脱从而进行纯化。得到白色泡沫状产物。
产量612mg(72％)。
LC-MS(方法4)Rt 4.00min，m/z 514[MH]+。
中间体10
将中间体9(612mg，1.193mmol)和吗啉(1ml，11.93mmol)溶解在THF(6ml)中并加入催化量的四(三苯基膦)化钯(0)(10mg，0.008mmol)。将溶液在RT下在氮气下搅拌1.5h并蒸发掉溶剂。将剩余物溶解在EtOAc(50ml)中并将溶液用1M HCl(50ml)、水(40ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到浅黄色泡沫状产物。
产量553mg(98％)。
LC-MS(方法4)Rt 3.35min，m/z 474[MH]+。
中间体11
根据Bartoli，S.；Jensen，K.B.；Kilburn，J.D.J.Org.Chem.(2003)68，9416-9422进行制备。
中间体12
根据Bartoli，S.；Jensen，K.B.；Kilburn，J.D.J.Org.Chem.(2003)68，9416-9422进行制备。
中间体13
将叔丁氧羰基-哌嗪(Boc-piperazine)(0.5g，2.69mmol)、1，2-二溴乙烷(253mg，1.34mmol)和NaHCO3(564mg，6.72mmol)的乙腈(20ml)溶液在90℃下加热17h。冷却至RT后，除去溶剂并将剩余物溶解在EtOAc(80ml)中。有机溶液用水(50ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到白色固体状中间体13。
产量426mg(80％)。
LC-MS(方法2)Rt 0.34/2.05min，m/z 399[MH+]。
中间体14
将哌嗪(144mg，1.68mmol)、3-(叔丁氧羰基-氨基)丙基溴(800mg，3.36mmol)和NaHCO3(722mg，8.4mmol)在乙腈(20ml)中在90℃下搅拌18h。除去溶剂并加入水(30ml)和EtOAc(60ml)，然后分离各层。对有机层进行干燥(MgSO4)和蒸发。
产量588mg(88％)。
LC-MS(方法2)Rt 0.35/1.84min，401m/z[MH+]。
中间体15
将N-叔丁氧羰基哌嗪(2.0g，10.75mmol)、戊二醛(50％水溶液，1.08ml，5.37mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.68g，17.2mmol)的DCE(30ml)溶液在RT下在氮气下搅拌3h。对反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液进行骤停，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并蒸发从而得到无色油，该无色油静置后即固化。
产量2.00g(42％)。
LC-MS(方法3)Rt 0.26/1.5min，441m/z[MH+]。
中间体16
将4，4-联苯二羧酸(2.0g，8.3mmol)、N-叔丁氧羰基-哌嗪(3.38g，18.2mmol)、HATU(6.55g，18.2mmol)和DIPEA(9.4ml，55mmol)悬浮在DMF(30ml)中并在RT下搅拌30min。将混合物分成3份并且将每份混合物用微波在100℃下照射5min，然后将试样重新合并，用二乙醚进行稀释并过滤。将固体用二乙醚洗涤并抽吸干从而得到灰白色粉末。
产量3.04g(63％)。
LC-MS(方法2)Rt 3.79min，579m/z[MH+]。
通过与合成中间体16所用的方法类似的方法用二酸和N-叔丁氧羰基-哌嗪制备以下化合物
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.47(1H，d)；7.11(1H，d)；3.32-3.60(16h，br s)；1.41(18H，s)。
中间体22
将中间体15(1.0g，2.27mmol)溶解在DCM(4ml)中并加入TFA(4ml)。将混合物在RT下搅拌30min。除去溶剂并将剩余物溶于1∶1的DCM/MeOH中并上样至SCX-2柱。用1∶1的DCM/MeOH洗涤然后用MeOH洗涤后，用2M的NH3的MeOH溶液将产物洗脱。除去溶剂。
产量676mg(100％(含溶剂))。
LC-MS(方法2)Rt 0.26min，241m/z[MH+]。
用类似于合成中间体22所用的方法制备以下化合物
实施例1
将中间体3(200mg，0.499mmol)、DMAP(65mg，0.533mmol)、EDC1(96mg，0.503mmol)和1，10-癸二醇(39mg，0.244mmol)溶解在DCM(2ml)中并将溶液搅拌17h。除去溶剂并将混合物通过HPLC纯化(体系2)。
产量42mg(18％)。
LC-MS(方法1)Rt 15.45，m/z 941.13[MH]+。
实施例2
实施例2通过与实施例1所用的类似的方法由中间体3(100mg)和四甘醇进行制备，并用HPLC进行纯化(体系2)。
产量62mg(56％)。
LC-MS(方法1)Rt 12.80min，m/z 961.17[MH+]。
实施例3
将中间体3(200mg，0.499mmol)、1，10-二氨基癸烷(39mg，0.227mmol)、DIPEA(87μl，0.500mmol)和HATU(190mg，0.500mmol)的乙腈(2ml)溶液在RT下搅拌17h。除去溶剂并将混合物通过HPLC纯化(体系2)。
产量67mg(26％)。
LC-MS(方法1)Rt 12.64，m/z 939.30[MH]+。
实施例4
实施例4通过与实施例3的合成中所用的类似的方法由中间体3和4，9-二氧杂-1，12-十二烷二胺进行制备。
产量58％。
LC-MS(方法1)Rt 11.30，m/z 971.20[MH]+。
实施例5
将中间体4(117g，0.292mmol)、3，3′-二氨基-N-甲基二丙基胺(21mg，0.146mmol)和DIPEA(254μl，1.46mmol)溶解在DMF(6ml)中。添加HATU(133mg，0.350mmol)并在RT下将溶液静置2.5h。蒸发掉DMF并将剩余物溶解在EtOAc(100ml)中。用NaHCO3水溶液(60ml)、水(50ml)和盐水(40ml)洗涤有机溶液。干燥(Na2SO4)后除去溶剂并将粗产品用HPLC(体系1)进行纯化。
产量38mg(14％)。
LC-MS(方法1)Rt 7.92min，m/z 912.23[MH+]。
用类似方法制备以下实施例
实施例15
实施例15的产物用类似于实施例5的合成中所用的方法由中间体10和3，3′-二氨基-N-甲基二丙基胺进行制备。将粗产品溶解在MeOH中并上样在用MeOH预处理过的SCX-2柱(10g)上。用MeOH冲洗该柱，然后用2M的NH3的MeOH溶液洗脱产品。得到浅黄色泡沫状中间体15。
产量30％。
LC-MS(方法4)Rt 3.83min，m/z 1056[MH]+。
实施例16
实施例16的产物用与实施例5的合成中所用的类似的方法由中间体4和三乙撑四胺进行制备。将粗产品在Isolute SPE Si II柱(10g)上用0-50％的MeOH的EtOAc溶液进行洗脱并分离出白色固体而进行纯化。将少量试样用HPLC(体系1)进一步纯化。
产率21％。
LC-MS(方法1)6.89min，m/z 913.05。
实施例17
将实施例15的产物(212mg，0.201mmol)用1M NaOH(25ml)和MeOH(15ml)进行处理。将反应混合物在RT下搅拌1.5h。将混合物用1M HCl(50ml)进行酸化并用EtOAc(3×60ml)萃取。合并有机萃取液，用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发得到白色固体状二酸。
产量115mg(56％)。
LC-MS(方法2)Rt 2.73min，m/z 1028[MH]+。
实施例18
实施例18的产物由实施例17的产物和4当量的3，3′-二氨基-N-甲基二丙基胺用实施例5的合成中所用的条件进行制备。用HPLC(体系1)进行纯化并得到实施例18的白色固体。
产率13％。
LC-MS(方法1)Rt 5.78min，m/z 1168.33[MH]+。
实施例19
将实施例15的产物(150mg，0.142mmol)溶解在DCM(20ml)中并加入碘甲烷(5ml)。将溶液在RT下静置60h。蒸发掉挥发物。
产率定量的。
LC-MS(方法4)Rt 2.86min，m/z 1070[M]+。
实施例20
实施例20的产物用与实施例17的合成中所用的类似的方法由实施例19的产物进行制备。通过与Et2O/DCM(5∶1)一起研磨进行纯化，得到浅黄色固体状二酸。
产率80％。
LC-MS(方法4)Rt 2.74min，m/z 1042[M]+。
实施例21
实施例21的产物由实施例20的产物和4当量的3，3′-二氨基-N-甲基二丙基胺用实施例5的合成中所用的条件进行制备。用HPLC(体系1)进行纯化并得到实施例21的浅奶黄色固体。
产率4％。
LC-MS(方法1)Rt 5.96min，m/z 1182.07[M]+。
实施例22
将中间体7(82mg，0.180mmol)和1，7-二氨基庚烷(11mg，0.090mmol)溶解在DCE(4ml)中。向溶液中加入4分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(43mg，0.203mmol)，并将反应物在RT下搅拌1h。将混合物用DCE(20ml)稀释并过滤。蒸发得到剩余物，该剩余物用HPLC(体系1)进行纯化得到白色固体。
产量10mg(5％)。
LC-MS(方法1)Rt 6.96min，m/z 1011.36[MH]+。
由类似方法用中间体7和所述二胺制备以下实施例
实施例31
将实施例16的产物(102mg，0.112mmol)溶解在DCM(10ml)中并加入1，1′-硫代羰基二吡啶酮(13mg，0.0559mmol)。将溶液加热回流4h然后在RT下静置3天。蒸发掉DCM并将剩余物在IsoluteSPE Si II柱(5g)上用0-10％的MeOH的EtOAc溶液洗脱从而进行色谱分离。将含产物的级分合并，并通过Isolute SPE SCX-2柱进行洗脱。蒸发得到白色固体。
产量66mg(78％)。
LC-MS(方法4)Rt 3.45min，m/z 955[MH]+。
实施例32
将实施例31的产物(66mg，0.0691mmol)和碘甲烷(2ml)溶解在IMS(6ml)中并将溶液在RT下静置24h。蒸发掉挥发物并将剩余物溶解在2M的NH3的EtOH(5ml)溶液中。在50℃下将溶液加热2h。之后将溶剂蒸发掉并将产物用HPLC(体系1)进行纯化。得到实施例32的白色固体。
产量12mg(19％)。
LC-MS(方法1)Rt 8.02min，m/z 938.05[MH]+。
实施例33
将中间体11(181mg，0.411mmol)溶解在20％TFA的DCM(20ml)溶液中并将溶液静置3h，然后添加甲苯(50ml)，接着蒸发掉挥发物。将剩余物溶解在DMF(20ml)中并加入中间体4(329mg，0.903mmol)、DIPEA(1ml)和HATU(343mg，0.903mmol)。将溶液在RT下静置1h然后蒸发溶剂。将剩余物溶解在EtOAc(100ml)中。将有机溶液用NaHCO3(60ml)水溶液、水(50ml)和盐水(40ml)洗涤。干燥(Na2SO4)后，除去溶剂并将剩余胶质与二乙醚一起研磨。通过色谱法在Isolute SPE Si II柱(10g)上用EtOAc然后用2-4％的MeOH的EtOAc溶液洗脱从而进行进一步纯化，得到实施例33的白色固体。
产量190mg(46％)。
LC-MS(方法3)Rt 3.44min，m/z 1008[MH]+。
实施例34
用碳酸钾(261mg，1.89mmol)的水(4ml)溶液对实施例33(190mg，0.189mmol)的MeOH(10ml)溶液进行处理。搅拌30min后将溶液用水(70ml)稀释并用EtOAc(100ml)萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)和蒸发。用HPLC(体系1)进行纯化得到白色固体。
产量93mg(54％)。
LC-MS(方法1)Rt 8.07min，m/z 912.21[MH]+。
实施例35
实施例35的产物通过类似于实施例33的合成中所用的方法由中间体4和中间体12进行制备。
产率70％。
LC-MS(方法4)Rt 3.61min，m/z 1036[M]+。
实施例36
实施例36的产物用类似于实施例34的制备中所用的方法由实施例35的产物进行合成。用HPLC(体系1)进行纯化。
产率28％。
LC-MS(方法1)Rt 7.93min，m/z 940.15[MH]+。
实施例37
将实施例6的产物(131mg，0.144mmol)溶解在DCM(15ml)中并加入碘甲烷(4ml)。将反应混合物静置65h然后蒸发挥发物。用HPLC(体系1)纯化混合物。
产量52mg(34％)。
LC-MS(方法1)Rt 7.88min，m/z 926.07[M]+。
实施例38
实施例38的产物用类似于实施例37的制备中所用的方法由实施例8的产物进行合成。
产率31％。
LC-MS(方法1)Rt 7.98min，m/z 898.33[M]+。
弹性蛋白酶的抑制试验 对本发明各种化合物对HNE的抑制活性进行试验。
荧光肽底物 在96孔板上以100μl的总试验体积进行试验。酶(人类白细胞弹性蛋白酶，Sigma E8140)的终浓度为0.00036单位/孔。使用的肽底物(MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-ValAMC，Calbiochem #324745)的终浓度为100μM。试验缓冲液(0.05M Tris.HCl，pH 7.5，0.1MNaCl；0.1M CaCl2；0.0005％ brij-35)中DMSO的终浓度为1％。
酶促反应通过添加酶而引发。酶促反应在RT下进行并在30分钟后通过添加终浓度为50μg/孔的50μl大豆胰蛋白酶抑制剂(SigmaT-9003)而终止。荧光在使用380nm激发光和460nm发射光滤光片的FLEXstation(Molecular Devices)上读取。化合物的效能用1000nM-0.051nM范围内的一系列10个浓度进行测定。结果为两个独立实验的平均值，每个实验实施两次。
试验的化合物显示出具有的对HNE的IC50值在1-1000nM范围内。
使用荧光标记的弹性蛋白 在96孔板上以100μl总试验体积进行试验。酶(人类白细胞弹性蛋白酶，Sigma E8140)的终浓度为0.002单位/孔。使用的荧光标记的、溶解的牛颈部韧带弹性蛋白(Molecular Probes，E-12056)的终浓度为15μg/ml。试验缓冲液(0.1M tris-HCl，pH 8.0，含有0.2mM叠氮化钠)中DMSO的终浓度为2.5％。
酶促反应通过添加酶而引发。酶促反应在RT下进行并在120分钟后读数。荧光在使用485nm激发光和530nm发射光滤光片的FLEXstation(Molecular Devices)上读取。化合物的效能用25000nM-1nM范围内的一系列10个浓度进行测定。结果为两个独立实验的平均值，每个实验实施两次。
试验的化合物显示出具有的对HNE的IC50值在1-1000nM范围内。
弹性蛋白酶选择性试验 弹性蛋白酶抑制作用的选择性通过对化合物对一组6个蛋白酶进行试验来测定纤维蛋白溶酶、凝血酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3、胰蛋白酶、糜蛋白酶(所有这些蛋白酶均源于Sigma，目录号分别为P1867、T1063、C4428、P0615、T6424、C8949)。在96孔板上以100μl总试验体积进行试验。将一种常规的通用底物用于所有蛋白酶终浓度为20μg/ml(组织蛋白酶G和糜蛋白酶)、10μg/ml(纤维蛋白溶酶和凝血酶)或5μg/ml(蛋白酶3和胰蛋白酶)的荧光标记的酪蛋白(Molecular Probes，E-6639)。底物的终浓度接近于对该底物确定的各Km值。试验缓冲液(0.05M tris.HCl，pH 7.5，0.1M NaCl；0.1M CaCl2；0.0005％brij-35)中DMSO的终浓度为5％。酶促反应通过添加酶而引发。酶促反应在RT下进行60min。荧光在使用589nm激发光和617nm发射光滤光片的FLEXstation(Molecular Devices)上读取。化合物的效能用500μM-0.2μM范围内的一系列8个浓度进行测定。结果为两个独立实验的平均值，每个实验实施两次。
试验的化合物显示的对蛋白酶的选择性范围为1至＞300倍。
膜结合弹性蛋白酶 收集健康志愿者的血液。通过ficol密度离心法分离PMN并将红血细胞溶解的低渗细胞用低聚甲醛/戊二醛固定并通过离心作用洗涤。化合物被添加到含有HBSS的溶液中(make up in HBSScontaining)并在37℃下与细胞培养5min。将荧光AAPV底物(Calbiochem #324745)加入到每个孔中形成100μl终体积并在37℃下用Spectramax Gemini Ex 380nm Em 460读取平板30min。
发现在该试验中所检查的本发明化合物展示出的IC50值小于100nM、优选小于20nM。
细胞内弹性蛋白酶(与溶解的细胞弹性蛋白酶对照) PMN按以上所述进行分离。将PMN添加到96孔聚丙烯板中，并将DMSO或化合物添加到每个孔中从而达到150μl体积。将板在37℃下培育30min。细胞通过离心作用洗涤并用含有0.04％三硝基甲苯的HBSS溶液进行溶解。将细胞碎片压成丸并将上层清液转移到具有化合物或DMSO的新板上。将荧光AAPV底物加入到所有孔中并在37℃下用Spectramax Gemini Ex380nm Em 460读取平板30min。
中性粒细胞释放的弹性蛋白酶活性试验(人、小鼠、豚鼠) 由豚鼠释放的中性粒细胞弹性蛋白酶的产生 用LPS气溶胶对豚鼠进行处理。将动物放置4小时，使之安乐死并灌洗肺以回收PMN。将支气管肺泡灌洗液(BAL)在400g下旋转10分钟并将细胞在HBSS中再次悬浮。加入10μM细胞松驰素B至细胞悬浮液中并在37℃下培育5分钟，其后再加入1μM fMLP再培育5分钟。400g下将细胞离心分离10分钟。将‘富含弹性蛋白酶的上层清液’转移到新管中。
由小鼠中性粒细胞释放的弹性蛋白酶的产生 将小鼠麻醉并用LPS i.n.进行处理。将动物放置4小时，使之安乐死并灌洗肺以回收PMN。将支气管肺泡灌洗液(BAL)在400g下离心分离10分钟并将细胞在1ml HBSS中再次悬浮。加入10μM细胞松驰素B至细胞悬浮液中并在37℃下培育5分钟，其后再加入1μM fMLP再培育5分钟。400g下将细胞离心分离10分钟。将‘富含弹性蛋白酶的上层清液’转移到新管中。
由人的中性粒细胞释放的弹性蛋白酶的产生 将人的PMN按以上所述进行分离。加入10μM细胞松驰素B至细胞悬浮液中并在37℃下培育5分钟，其后再加入1μM fMLP再培育5分钟。400g下将细胞离心分离10分钟。将‘富含弹性蛋白酶的上层清液’转移到新管中。
向一个底部干净的96孔板中加入化合物并用‘富含弹性蛋白酶’的上层清液在37℃下培育5分钟。将荧光AAPV底物加入到所有孔中并在37℃下用Spectramax Gemini Ex 380nm Em 460读取平板30min。为进行对比，也进行人弹性蛋白酶的活性匹配对照。
HNE导致的大鼠肺出血 将人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)滴注入大鼠肺部导致急性肺损伤。该损伤程度通过测量肺出血进行评估。
雄性Sprague Dawley大鼠(175-220g)由Harlan UK Ltd.处获得，收到大鼠时全部进行隔离饲养并证明不含所指明的微生物。称重动物并随机指定处理小组(每组7-12个动物)。
所用载体为1％的DMSO/盐水。在加入0.9％的盐水前将抑制剂溶解在1％的DMSO中。
每一个研究中的动物用于确定通过各种路径局部送递至肺的弹性蛋白酶抑制剂的效力。用吸入麻醉剂异氟烷(4％)对大鼠进行麻醉，此时在给药人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)前30min-6h给予此剂量，或用hypnorm∶hypnovel∶水(1.5∶1∶2，以2.7ml/kg)进行末端麻醉，此时在HNE给药前30min内给予前剂量并且用Penn Century微型喷雾器经口腔进行气管内(i.t.)给药或通过将液体滴至鼻孔内进行鼻内(i.n.)给药。动物接受的载体或化合物的剂量体积为0.5ml/kg。
在施用药物之后恢复的动物用hypnorm∶hypnovel∶水(1.5∶1∶2，以2.7ml/kg)进行末端麻醉。一旦充分麻醉，将HNE(600单位/ml)或无菌盐水以100μl的体积用Penn Century微型喷雾器经口腔进行气管滴注给药。将动物在温度可控盒内保持温暖并按所需给出至顶(top up)麻醉剂量以确保持续麻醉直至结束。
HNE攻击后一个小时将动物杀死(0.5ml-1ml戊巴比妥钠)。暴露出气管并在两气管环之间切一小切口以使插管(10号，外径2-10mm，Portex Ltd.)朝肺部向气管中插入约2cm。用棉花绷带固定该插管位置。然后用4ml等分的新鲜肝素化(10单位/ml)磷酸盐缓冲盐水(PBS)的将肺灌洗(BAL)三次。将所得BALF保持在冰上直至将其进行离心分离。
将BALF在冷却至4℃到10℃的离心机中在1000r.p.m.下离心分离10分钟。弃掉上层清液并将细胞团在1ml 0.1％CETAB/PBS中进行再悬浮以溶解细胞。冰冻细胞溶解产物直至可对血液含量进行分光光度分析。通过制备全大鼠血液的0.1％CETAB/PBS溶液来制备标准样品。
一旦解冻，将100μl的每种溶解细胞悬浮液放置在96孔平底板的各孔中。对所有样品试验两次并将100μl 0.1％的CETAB/PBS放置在板上作为空白试验。用spectramax 250(Molecular devices)在415nm下测量每个孔内含物的OD。
标准曲线通过测量不同浓度的血液的0.1％CETAB/PBS溶液(30、10、7、3、1、0.3、0.1μl/ml)的OD(415nm下)进行绘制。
每个试验试样中的血液含量通过同标准曲线比较进行计算。然后按如下分析数据 1)计算两次试验的平均OD， 2)从所有其它试样值中减去空白试验值， 3)评估数据从而对分布的正常性进行评价。
本发明化合物展示出具有所希望的HNE抑制活性。
权利要求
1.式(I)的化合物
M-L-M(I)
或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或其N-氧化物，
其中L为连接体并且每个M相互独立地为式(II)的基团
其中
A为芳基或杂芳基；
D为氧或硫；
R1、R2和R3独立地各自为氢、卤素、硝基、氰基、烷基、羟基或烷氧基，其中烷基和烷氧基还可被选自卤素、羟基和烷氧基的一至三个相同或不同的基团取代；
R4为氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基、杂环烷基或氰基，其中烷基羰基、烷氧基羰基和氨基羰基还可被选自环烷基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、氰基、氨基、杂芳基、杂环烷基和三-(烷基)-甲硅烷基的一至三个相同或不同的基团取代，并且其中杂芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基和杂环烷基还可被烷基取代；或者
R4代表一个式(VIII)的基团
其中
其中，R4A、R4B、R4D、R4E、R4G、R4H、R4I和R4J独立地为氢或烷基，或者R4H和R4I可用其所连接的氮原子连接成环；
R4F为孤对电子，或R4F为烷基并且连于其上的氮原子为季氮原子并且带有一个正电荷；
R4C为孤对电子，或R4C为烷基并且连于其上的氮原子为季氮原子并且带有一个正电荷；或者R4C、R4D或R4E的任何两个可用其所连接的氮原子连接成环，该环还任选包含选自氧或氮的另一个杂原子；
v1为1-3；
v2为1-6；
R5为烷基，该烷基可被选自卤素、羟基、烷氧基、烯氧基、烷硫基、氨基、羟基羰基、烷氧基羰基和-O-(烷基)-O-(烷基)基团的一至三个相同或不同的基团取代；或者R5为氨基；
R6为卤素、硝基、氰基、烷基、羟基或烷氧基，其中烷基和烷氧基还可被选自卤素、羟基和烷氧基的一至三个相同或不同的基团取代；并且
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相互独立地各自为C或N，条件为包含它们的环含有不多于2个的N原子。
2.权利要求1的化合物，其中A为苯基。
3.权利要求1的化合物，其中基团M具有如下所示的立体化学结构。
4.上述任何一项权利要求的化合物，其中R1为氢。
5.上述任何一项权利要求的化合物，其中R2为-CN。
6.上述任何一项权利要求的化合物，其中R3为氢。
7.上述任何一项权利要求的化合物，其中R4为氢。
8.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R4为权利要求1定义的式(VIII)的一个基团。
9.上述任何一项权利要求的化合物，其中R5为甲基。
10.上述任何一项权利要求的化合物，其中R6为三氟甲基。
11.上述任何一项权利要求的化合物，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5均不为N。
12.上述任何一项权利要求的化合物，其中D为氧。
13.上述任何一项权利要求的化合物，其为式(IV)的一种化合物。
(M-L)t-G(IV)
其中t为2-20；并且
G为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、氮、树状分子或式(V)-(VII)的任何一个基团
其中
Ar为芳基或杂芳基；并且
u为2-20；
14.权利要求12的化合物，其中G为苯氧基苯基、联苯基、联吡啶基、乙二氨基、丙二氨基或树状分子。
15.上述任何一项权利要求的化合物，其中L为式(III)的基团
-La-R7-Lb-W-Lb-R7-La-...(III)
其中
La为键或-C(O)-基；
Lb为键或-C(O)-基；
R7为键或亚烷基或亚环烷基；
W为键或选自以下的二价基团
-(O-R8A)m1-O-
-N(R9A)-(O-R8A)m1-R8A-N(R9A)-
-N(R9A)-R8B-N(R9B)(R9C)-R8B-N(R9A)-
-N(R9A)-R8B-N(R10B)C(＝NR10A)(NR10C)-R8B-N(R9A)-
-N(R9A)-R8B-N(R9A)-
-N(R9A)-R8B-N(R9A)-R8B-N(R9A)-R8B-N(R9A)-
其中
m1为1-4；
R8A为亚烷基或亚环烷基；
R8B为亚烷基或亚环烷基，或者为一个式A2的基团；
R9A为氢或烷基；
R9B或R9C中的一个为孤对电子，另一个为氢或烷基，或者R9B和R9C两者均为烷基，在此情形下，连于其上的氮为季氮并且带一个正电荷；或者R9B和R9C与连于其上的氮一起形成环；
R10A为氢或烷基；
R10B和R10C独立地为氢或烷基，或者R10B和R10C被连接在一起形成环；
m2为1-3；
A1为-N(R9A)-R8-N(R9B)(R9C)-R8-N(R9A)-或-N(R9A)-R8-N(R10B)C(＝NR10A)(NR10C)-R8-N(R9A)-；并且
A2为以下基团的一个
其中Ar1和Ar2相互独立地为芳基或杂芳基。
16.权利要求14的化合物，其中每个La独立地为-C(O)-或共价键。
17.权利要求16的化合物，其中La为基团C(O)。
18.权利要求15-17中任何一项的化合物，其中R7和Lb包括一个键。
19.权利要求15-18中任何一项的化合物，其中W为
-N(R9A)-R8B-N(R9B)(R9C)-R8B-N(R9A)-。
20.权利要求15-18中任何一项的化合物，其中W为
-N(R9A)-R8B-N(R10B)C(＝NR10A)(NR10C)-R8B-N(R9A)-。
21.权利要求15-18中任何一项的化合物，其中W为
22.权利要求15-18中任何一项的化合物，其中W为
-N(R9A)-R8B-N(R9A)-R8B-N(R9A)-R8B-N(R9A)-。
23.权利要求15-18中任何一项的化合物，其中W为
24.权利要求15-18中任何一项的化合物，其中W为-N(R9B)(R9C)-。
25.上述任何一项权利要求的化合物，其中A为芳基或杂芳基；D为氧或硫；
R1、R2和R3独立地各自为氢、卤素、硝基、氰基、烷基、羟基或烷氧基，其中烷基和烷氧基还可被选自卤素、羟基和烷氧基的一至三个相同或不同的基团取代；
R4为氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基、杂环烷基或氰基，其中烷基羰基、烷氧基羰基和氨基羰基还可被选自环烷基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、氰基、氨基、杂芳基、杂环烷基和三-(烷基)-甲硅烷基的一至三个相同或不同的基团取代，并且其中杂芳基羰基、杂环烷基羰基、杂芳基和杂环烷基还可被烷基取代；或者
R4代表一个式(VIII)的基团
其中，R4A、R4B、R4D、R4E、R4G、R4H、R4I和R4J独立地为氢或烷基，或者R4H和R4I可用其所连接的氮原子连接成环；
R4F为孤对电子，或R4F为烷基并且连于其上的氮原子为季氮原子并且带有一个正电荷；
R4C为孤对电子，或R4C为烷基并且连于其上的氮原子为季氮原子并且带有一个正电荷；或者R4C、R4D或R4E的任何两个可用其所连接的氮原子连接成环，该环还任选包含选自氧或氮的另一个杂原子；
v1为1-3；
v2为1-6；
R5为烷基，该烷基可被选自卤素、羟基、烷氧基、烯氧基、烷硫基、氨基、羟基羰基、烷氧基羰基和-O-(烷基)-O-(烷基)基团的一至三个相同或不同的基团取代；或者R5为氨基；
R6为卤素、硝基、氰基、烷基、羟基或烷氧基，其中烷基和烷氧基还可被选自卤素、羟基和烷氧基的一至三个相同或不同的基团取代，并且
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相互独立地各自为C或N，条件为包含它们的环含有不多于2个的N原子；
26.权利要求1的化合物，如实施例1-38的任何一个中所定义。
27.权利要求1的化合物，如实施例1-17的任何一个中所定义。
28.权利要求1的化合物，如实施例7、8、16、18、21、32、34、36、37、38的任何一个中所定义。
29.上述任何一项权利要求的化合物，用于治疗。
30.一种药物组合物，含有一种权利要求1-28的任何一项的化合物和一种药学上可接受的载体或赋形剂。
31.权利要求1-28的任何一项的化合物的用途，所述用途为生产用于治疗选自哮喘、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟导致的肺气肿、结节病、支气管扩张或囊性纤维化(CF)的病症的药物。
32.权利要求31的用途，其中所述病症为COPD。
33.权利要求31的用途，其中所述病症为CF。
34.权利要求31的用途，其中所述病症为溃疡性结肠炎或Crohn氏疾病。
35.权利要求31-34的任何一项的用途，其中所述病症为呼吸性疾病并且药物经由吸入路径给药。
全文摘要
式M-L-M(I)的一种化合物，其中L为连接体，并且每一个M独立地为一个式(II)的基团，该化合物对治疗例如呼吸道疾病有效。
文档编号A61K31/513GK101243055SQ200680030331
公开日2008年8月13日 申请日期2006年6月26日 优先权日2005年6月24日
发明者H·芬奇, C·爱德华兹, N·C·雷, M·F·菲茨杰拉尔德 申请人:阿根塔发明有限公司