取代的双环嘧啶酮衍生物的制作方法

专利名称：：取代的双环嘧啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及可用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3卩活性引起的神经变性疾病。技术背景GSK3p(糖元合酶激酶3(3)是一种脯氨酸定向的丝氨酸、苏氨酸激酶，其在控制代谢、分化和存活方面起重要作用。最初其被认为是能够进行磷酸化作用并因此能够抑制糖元合酶的酶。后来人们认识到GSK3卩等同于t蛋白激酶1(TPK1),—种使抗原决定部位上的t蛋白发生磷酸化的酶，其中所述的抗原决定部位上的t蛋白在阿尔茨海默氏病和几种t蛋白病中还发生超磷酸化作用。有趣的是，蛋白激酶B(AKT)的GSK3p磷酸化作用导致其激酶活性的损失，据假定该抑制作用可以调节神经营养性因子的一些作用。而且，p-连环蛋白(一种参与细胞存活的蛋白)的GSK3P的磷酸化作用导致其通过依赖于泛素化作用的蛋白酶体途径降解。因此，好象对GSK3P活性的抑制可能导致产生神经营养性活性。事实上，有证据表明锂，一种GSK3卩的非竟争性抑制剂在一些才莫型中通过诱导生存因子，例如Bcl-2和抑制凋亡因子，例如P53和Bax的表达来增强神经的形成和提高神经元的生存。最近的研究表明(3-淀粉状蛋白可以提高GSK3p活性和增强t蛋白的磷酸化作用。而且，该超磷酸化作用以及P-淀粉状蛋白的神经毒性作用受到氯化锂和GSK3p抗致敏性mRNA的阻断。这些观察结果强烈表明GSK3卩可能是阿尔茨海默氏病中两个主要病理过程之间的连接点，所述的两个病理过程是异常的APP(淀粉状蛋白前体蛋白)过程和t蛋白的超磷酸化作用。虽然t的超磷酸化作用导致神经细胞骨架的不稳定化，但是最可能的还是异常GSK3卩活性的病理后果并不仅仅归因于t蛋白的病理磷酸化作用，正如上面所提及的，这是因为该激酶的过量活性可以通过调节凋亡和抗凋亡因子来影响生存。而且，据显示P-淀粉状蛋白诱导的GSK3P活性的升高导致磷酸化作用，因此导致丙酮酸盐脱氲酶的抑制作用、能量生产中的中枢酶和乙酰胆石咸的合成。总而言之，这些试验的观察结果表明GSK3p可以用于治疗神经病理问题和与阿尔茨海默氏病有关的认知和注意缺陷，以及其它急性和慢性神经变性疾病，和其它GSK3卩-皮解除管制的病状(NaturereviewsVol.3:June2004,p.479-487;TrendsinPharmacologicalSciencesVol.25No.9,Sept.2004,p.471-480;Journalofneuroch函stry2004,89,1313-1317;MedicinalResearchReviews,Vol.22,No.4,373-384,2002)。神经变性疾病非限制性地包括帕金森病、T蛋白病(例如，额唇叶痴呆、皮层基底节变性、皮克氏病、进行性核上麻瘠)、威尔森病、亨廷顿病(TheJournalofbiologicalchemistryVol.277,No.37,IssueofSeptember13,pp.33791-33798,2002)、朊病毒病(Biochem.J.372,p.129-136,2003)和包括血管性痴呆在内的痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管突发病(例如，与老年有关的黄斑变性)；脑和脊髓索外伤；肌萎缩性侧索硬化(EuropeanJournalofNeuroscience,Vol.22,pp.30!-309,2005)、外周神经病；视网膜病和青光眼。最近的研究显示对GSK3P的抑制导致胚胎干细胞(ESC)的神经分化，并且支持人和小鼠ESC的更新及其多能性的维持。这表明GSK3卩抑制剂可以应用在变性药物中(NatureMedicine10,p.55-63,2004)。GSK3卩抑制剂还可以用于治疗其它神经系统疾病，例如两极性疾病(狂躁-抑郁病)。例如，50多年来都将锂用作情绪稳定剂并且用于两极性疾病的基本治疗。在(l-2mM)的剂量下能观察到锂的治疗作用，在这种剂量下其是直接的GSK3P抑制剂。虽然锂的作用机理并不清楚，但是GSK3卩抑制剂可以用于模拟锂的情绪稳定作用。对Akt-GSK3卩信号的改变也参与到精神分裂症的病理中。此外，对GSK3(3的抑制可以用于治疗癌症，例如结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和若干病毒诱导的肿瘤。例如，在结肠癌患者的肿瘤中GSK3卩的活性形式显示升高，而对结肠癌细胞中的GSK3卩的抑制可以激活p53-依赖性的凋亡和拮抗肿瘤的生长。对GSK3卩的抑制还可以提高前列腺癌细胞系中的TRAIL诱导的凋亡。在有丝分裂(mitototic)纺锤体的动力学中GSK3p也有作用，而且GSK3p抑制剂能够防止染色体移动，从而导致微管的稳定化和类似于前中期的停止，这与使用低剂量紫杉醇所观察到的情况类似。GSK3(3抑制剂的其它可能的应用包括治疗非胰岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病)、肥胖和脱发。最近，人类遗传学和动物研究都表明Wnt/LPR5途径在骨量增加中是主要的调节剂。对GSK3P的抑制导致典型的Wnt信号传导的相应活化。由于Wnt信号传导不足涉及到骨量减少的疾病，因此GSK3卩抑制剂还可以用于治疗骨量减少疾病、与骨有关的病理现象、骨质疏松。人GSK3卩的抑制剂还可以抑制pfGSK3，一种在恶性疟原虫中发现的该酶的同源物，这才羊其就可以用于治疗痴疾(BiochimicaetBiophysicaActa1697,181-196,2004)。根据最近的资料，GSK3p抑制剂可以用于治疗或预防寻常天疱疮。最近的研究显示GSK3卩抑制剂的治疗改善了嗜中性白细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3P抑制剂将会用于治疗由癌的化疗所诱导的中性白细月包减少。
发明内容本发明的一个目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其中所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神经变性疾病。更具体地说，该目的是提供可用作药物活性成分的新化合物，其中所述药物能够预防和/或治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。因此，本发明的发明者确定了对GSK3卩具有抑制活性的化合物。结果，他们发现由下式(I)代表的化合物具有希望的活性，可以用作用于预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分。因此本发明的一个目的是提供式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Y代表两个氢原子、一个硫原子、一个氧原子或一个d—2烷基和一个氢原子；Z代表一个键、一个氧原子、一个被氬原子或Cw烷基取代的氮原子、一个硫原子、一个任选地被一个或两个选自d—6烷基、羟基、d-6烷氧基、d—2全卣代烷基或氨基取代的亚曱基；Rl代表2、3或4-吡咬环或2、4或5-嘧啶环，该环任选地—皮C!-6烷基、d—6烷氧基或卣素原子取代；R2代表苯环或萘环；该环任选地被1-4个选自下列的取代基取代d—6烷基、C3—7环烷基、C3-7环烷基-Cw烷基、卤素原子、Cu全卤代烷基、Cw囟代烷基、羟基、任选地被C3-5环烷基取代的Cw烷氧基、Cw全卣代烷氧基、d-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、d-6单烷基氨基或(32_12二烷基氨基、乙酰氧基或氨基磺酰基；R3代表氢原子、d—6烷基或卤素原子；R4代表氢原子或C"烷基；R5代表氢原子、任选地被l-4个选自卤素原子、苯基、羟基或d—6烷氧基的取代基取代的C^烷基；R6代表氢原子、d—6烷基或卣素原子；R7代表氢原子或d—6烷基；n代表0-3;m代表0-1;o代表0-2。本发明的另一个方面提供一种药物，其包含作为活性成分的选自下列的物质式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐，及其溶剂化物和水合物。作为该药物的优选实施方案，提供用于预防和/或治疗由异常的GSK3卩活性引起的疾病的上述药物和用于预防和/或治疗神经变性疾病以及此外的其〗也疾病的上述药物，其中所述其4也疾病例如为非赎—岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；疟疾，躁狂抑郁病(躁狂抑郁病)；精神分裂症；秃头症或癌，例如直肠癌、前列lt癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、曱状腺癌、T或B-细胞白血病、若干病毒-诱导的肿瘤和与骨相关的病状。该药物还可以用在再生医学中。本发明的进一步的实施方案提供了上述药物，和含有作为活性成分的上述物质以及一种或多种药物添加剂的药物组合物形式的上述药物，其中所述疾病为神经变性疾病并选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、T蛋白病(例如，额唇叶痴呆、皮层基底节变性、皮克氏病、进行性核上麻痹)、威尔森病、亨廷顿病、Prion病和包括血管性痴呆在内的其4也痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管突发病(例如，与老年有关的黄斑变性)；脑和脊髓索外伤；肌萎缩性侧索硬化、外周神经病；—见网膜病和青光眼。作为本发明的进一步的实施方案，提供了上述药物，其中与骨相关的病状为骨质疏爭>症。本发明进一步提供GSK3p活性的抑制剂，其包含作为活性成分的选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其盐，和其溶剂化物和水合物的物质。根据本发明的进一步的方面，提供了用于预防和/或治疗由异常的GSK3卩活性引起的神经变性疾病的方法，其包括向病人给药预防和/或治疗有效量的选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐，和其溶剂化物和水合物的步骤；以及选自式(I)的嘧啶酮书f生物及其生理可接受的盐，和其溶剂化物和水合物用于制备上述药物的用途。如本文中所用的，d—6烷基代表具有l-6个碳原子的直链或支链烷基，例如曱基(Me或CHs)、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、辛戊基、1,1-二甲基丙基、正己基、异己基等；Cw烷氧基代表具有l-4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；卣素原子代表氟、氯、溴或碘原子；d-2全卣代烷基代表其中的所有氢原子均被卣素取代的烷基，例如CF3或C2F5;Cw由代烷基代表其中至少一个氢被卤素原子取代的烷基；C"单烷基氨基代表被一个d—6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等；C2—12二烷基氨基代表被两个d—6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基等；离去的烷氧基L代表可以容易地断裂和被取代的烷氧基，这种烷氧基可以为例如曱苯磺酰基、甲磺酰基、溴等。上述式(I)代表的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的例子包括碱金属和碱土金属，例如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺的盐，例如甲胺、二曱胺、三曱胺、二环己基胺、三(羟甲基)氨基曱烷、N，N-双(羟乙基)哌。秦、2-氨基-2-甲基-l-丙醇、乙醇胺、N-曱基葡糖胺和L-葡糖胺的盐；或者与碱性氨基酸，例如赖氨酸、S-羟基赖氨酸和精氨酸形成的盐。酸性化合物的碱-力。合盐按照所属领域公知的标准步骤来制备。当存在碱性基团时，例子包括与无机酸，例如盐酸、氢溴酸形成的盐；与有机酸，例如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯曱酸等形成的盐。碱性化合物的酸-加合盐按照所属领域公知的标准步骤来制备，其包括但不限于将游离碱溶解在含有适当酸的醇的水溶液中，和通过蒸发溶液来分离盐，或者使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下直接分离盐，或者用第二种有机溶剂进行沉淀，或者可以通过溶液的浓缩而获得盐。可用于制备酸-加合盐的酸优选包括那些在与游离碱结合时能够制得药物可接受的盐的酸，这种药物可接受的盐就是当盐为药物剂量时其阳离子对于动物器官相对无毒，这样游离碱所固有的有益性质不会受到阳离子引起的副作用的危害。虽然优选的是医学上可接受的盐，但是所有的酸-加合盐都在本发明的范围内。除了上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其盐之外，其溶剂化物和水合物也落在本发明的范围内。上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。就这种不对称碳原子的立体化学而言，其可以独立地为(R)和(S)构型，而且其衍生物可以作为立体异构体，例如光学异构体或者非对映异构体存在。任何纯的立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋物等都落在本发明的范围内。本发明的化合物的例子示于下表1中。但是，本发明的范围并不限于这些化合物。本发明的目的还包括式(I)代表的化合物，其中m、n、o如上述定义，和(1)Rl代表3-或4-吡啶环，或4-或5-嘧啶环；该环任选地一皮d-2烷基、d—2烷氧基或面素原子取代；和/或(2)R2代表苯环或萘环；该环任选地被1-4个选自下列的取代基取代Cw烷基、Q;-5环烷基、C3-5环烷基-d—4烷基、卤素原子、Cw全卤代烷基、羟基、任选地被C3—5环烷基取代的Cw烷氧基、d—2全卣代烷氧基、Cm烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、d—3单烷基氨基或C2.6二烷基氨基；和/或C3)R3代表氢原子、d-3烷基或卤素原子；(4)R4代表氢原子或d-3烷基；和/或(5)R5代表氲原子、Cw烷氧基羰基或任选地被1-4个选自卣素原子、苯基、羟基或Cw烷氧基的取代基取代的Cw烷基；和/或(6)R6代表氢原子、Cw烷基或卣素原子；和/或(7)R7代表氲原子或d-3烷基；和/或(8)Y代表两个氢原子、一个氧原子或一个d—2烷基和一个氢原子；和/或(9)Z代表一个键、一个氧原子、一个被氢原子或Cw烷基取代的氮原子、一个任选地被一或两个选自下列的基团取代的亚甲基Cw烷基、羟基、Cw烷氧基、d.2全卤代烷基或氨基；和/或(10)n代表0-3;(11)m代表O-l;o卄戈表l-2;更尤其其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z如此处的上述定义。本发明的另一个目的包括式(I)代表的化合物，其中m、n和o如上述定义，和(1)Rl代表未取代的4_吡咬环或4-嘧咬环；和/或(2)R2代表苯环或萘；该环任选地被1-4个选自下列的取代基取代d—3烷基、d—2全卣代烷基、C3—4环烷基、C34环烷基-d-3烷基、卣素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、任选地被03-4环烷基取代的Cw烷氧基、d—2全卣代烷氧基或Cw烷基磺酰基；和/或C3)R3代表氢原子或卣素原子；和/或(4)R4代表氳原子；和/或(5)RJ代表氢原子；和/或(6)R6代表氢原子、d—6烷基；(7)R7代表氢原子；和/或(8)Y代表两个氲原子或一个氧原子；和/或(9)Z代表一个键、一个氧原子、一个任选地被氲原子取代的氮原子；和/或(10)n代表0-l;和/或(11)m^f戈表0-l，cH戈表l-2;更尤其其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z如此处的上述定义。本发明的进一步的目的包括如下面定义的式子的表1化合物:1.(+/-)1(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4!1-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)苯甲酰胺2.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺3.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-苯乙酰胺4.(+/-)(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,la]嘧啶-9-基)氨基甲酸苯酯5.(+/-)N-(4-氟苯基)-N，-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)脲6.(+/-)1(4画氧代陽2-他啶隱4陽基-6,7,8,9-四氢-411』比啶并[1,2匿3]嘧啶-9-基)-N'-苯基脲7.(+/-)9-[(2-曱氧基千基)氨基]-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1,2-a〗嘧啶-4-酉同8.(+/-)3-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺9.(+/-)4-异丙氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-67A9-四氳-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺10.(+/-)2陽氯画N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6，7，8,9-四氪-4H画吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺11.(+/_)4-氟-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8，9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺12.(+/-)3-氰基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺13.(+/-)2-氯-5-氟-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6，7,8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺14.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺15.(+/-)4-氟-N-(4-氧代-2-外匕啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2陽a]嘧啶-9-基)-2-(三氟曱基)苯甲酰胺16.(+/-)4-曱氧基-N-(4-氧代J-他啶-4-基-6,入8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-3-(三氟曱基)苯甲酰胺17.(+/-)N-(4-氧代画2隱p比啶陽4-基-6,7,8，9隱四氲-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9_基)_2_(三氟甲基)苯曱酰胺18.(+/-)2誦氯-4-氟画5匿硝基陽^(4-氧代-2-口比啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺19.(+/-)N-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-口比啶并[l,2-a〗嘧啶_9-基)-2-萘曱酰胺20.(+/-)3画氯画N-(4画氧代-2隱口比啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H曙口比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺21.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺22.(+/-)l曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺23.(+/-)2-氟-6-甲氧基->^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺24.(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺25.(+/-)4-氯-2-曱氧基-1^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-411-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺26.(+A)2-乙氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺27.(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-曱氧基苯甲酰胺28.(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-1(4-氧代-2-。比啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4^吡啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)苯甲酰胺29.(+/-)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺30.(+/-)2-异丙氧基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6乂S，屮四氢4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺31.(+/-)2-(环丙基甲氧基)-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6，7，8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺32.(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氢-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)苯曱酰胺33.(+/-)4-氟-2-甲氧基^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-411-口比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺34.(+/-)2-(环丙基曱氧基)^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺35.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶_9_基)_2_萘甲酰胺36.(+/-)3-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺37.(+/-)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8，9-四氲-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺38.(+/-)4-氨基-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺39.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-6J,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺40.(+/-)5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺41.(+/-)2，3-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺42.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺43.(+)4-氯J-曱氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-^入8,9-四氬4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺44.(+/-)5-溴-2-甲氧基^-(4陽氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-411-他啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺45.(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)氨基]羰基}苯基酯46.(+/-)2-羟基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺47.(+/-)4-氯-2-甲氧基->^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢20-411-吡啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)苯甲酰胺48.(+)4-氯-2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,入8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺49.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,:7,8,9-四氲-4/7-外匕啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺50.(+/-)4-氯-2-甲氧基-:^-甲基-:^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺51.(+)4-氟-2-甲氧基-1(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氢-411-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺52.(-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6义8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺53.(+/-)5-氯-2-甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4!1-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺54.(+/-)4-氟-2-甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8,9-四氲-411-吡啶并[1,2-3]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺55.(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺56.(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟曱基-苯曱酰胺57.(+/-)2-氟-6-曱氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氢-411-吡啶并[1,2-司嘧啶-9-基)-苯甲酰胺58.(+/-)2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺59.(+/-)5-溴-2-甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺60.(+/-)-4-二曱基氨基-2-甲氧基^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺61.(+/-)-2,4-二甲氧基^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-口比啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺本发明的进一步的目的包括如下面定义的式子的表2化合物:1.(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氲-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺2.(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氩-p比咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺3.(+/-)4陽氨基-5-氯-2-甲氧基-N陽(4隱氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8陽四氢-p比咯并[l,2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺4.(+/-)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺5.(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6,7,8-四氬-p比咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺6.(+/-)4誦氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8陽四氲-口比咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺。本发明的进一步的目的包括如下面定义的式子的表3化合物:1.(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8,9,10-六氬嘧啶并[l,2-a]氮杂罩-10-基)苯曱酰胺2.(+/-)4-氟-2-曱氧基-N(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氬嘧啶并[l,2-a]氮杂簟-10-基)苯曱酰胺3.(+/-)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂簟-10-基)苯甲酰胺4.(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺5.(+/-)4-氨基J-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺6.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9，10-六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)笨曱酰胺7.(+/-)5-(氨基磺酰基)-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺8.(+/-)2-羟基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氢嘧咬并[l,2画a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺9.(+/-)5-溴-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲嘧啶并[l,2-a]氮杂罩-10-基)苯曱酰胺10.(+/-)2,4-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氢嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺11.(+/-)醋酸2-{[(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮杂罩-10-基)氨基]羰基}苯基酯12.(+/-)2,3-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8,9,10-六氬嘧啶并[1,2-a]氮杂罩-10-基)苯甲酰胺13.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺14.(+/-)2,5-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氲嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺15.(+)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺16.(-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺17.(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氲嘧啶并[l,2-a]氮杂罩-10-基)苯曱酰胺18.(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧口定并[l,2-a]氮杂箪-10-基)苯甲酰胺19.(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺20.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氬嘧啶并[1,2-a]氮杂罩-10-基)苯曱酰胺21.(+/-)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲嘧啶并[1,2-a]氮杂罩-10-基)苯甲酰胺22.(+/-)4-氨基-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氳嘧啶并[l,2-a]氮杂罩-10-基)苯曱酰胺23.(+/-)醋酸2-{[(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氲嘧啶并[1，2-a]氮杂簞-10-基)氨基]羰基}苯基酯24.(+/-)2,4-二曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6，7,8,9，10-六氢嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺25.(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4)6,7,8,9)10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂簟-10-基)苯曱酰胺26.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,]O-六氢嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺。作为进一步的目的，本发明还涉及制备由上述式(I)代表的嘧咬酮化合物的方法。这些化合物可以例如根据下列方法制备。制备方法上述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以按照方案1中描述的方法制备,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(川)(I)方案1(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z的定义与式(I)化合物中已经描述的定义相同)。根据该方法，在0-130。C的适当温度下于普通空气中，使上述式(III)所代表的嘧咬酮衍生物(其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、m和o如式(I)中的定义)与诸如三乙基胺、碳酸钠或碳酸钾的碱，在溶剂，例如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二曱基乙酰胺或氯仿中反应，然后再与式(II)化合物反应，其中R2、Z、Y和Z与式(I)化合物中的定义相同，L代表离去基团，优选、溴或甲磺酰基，从而获得上述式(I)的化合物。可选地，可以根据所属领域熟练技术人员已知的方法，通过式(II)化合物(其中Y代表氧原子，L代表氬原子)与式(III)化合物(其中Rl、R3、R4、R5、R6、m和o与式(I)中的定义相同并且R7为氳)进4亍还原氨基化反应来制备式(I)化合物，其中Y代表两个氲原子。式(n)化合物可以商购获得或者可以根据所属领域熟练技术人员公^口的方法合成。式(III)化合物可以根据方案2中定义的方法制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>方案2(在上述方案中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、m和o与已经描述的定义相同。)根据该方法，使式(IV)的3-酮酯(其中Rl和R3如式(I)中的定义，R为烷基，例如甲基或乙基)与式(V)化合物(其中R4、R5、R6、m和o与式(I)中的定义相同，Pg为适当的保护基，例如苯二曱酰亚氨基)发生反应。反应可以在25。C-14(TC下于普通空气中，在碱，例如石友酸钾存在下，在诸如曱醇、乙醇等的醇溶剂中，或者在不存在溶剂的条件下进行。为了得到其中R3为卤素原子，例如溴原子或氯原子的式(III)化合物，可以对其中R3代表氢原子的式(III)化合物进行附加的卤代作用。反应可以在酸性介质，例如乙酸或丙酸中，在溴代琥珀酰亚胺或氯代4琥珀酰亚胺或溴的存在下进行。此外，R3代表氟原子的式(IV)化合物可以通过类似于TetrahedronLetters,Vol.30,No.45,pp6113-6116，1989中描述的方法而获得。此外，R3代表氢原子的式(IV)化合物可以通过类似于专利DE2705582中描述的方法而获得。作为进一步的目的，本发明还涉及作为式(I)化合物的中间体的式(III:化合物。式(IV)化合物可以商购获得或者可以按照所属领域熟练技术人员公^口的方法合成。例如，使任选地被d—6烷基、d—6烷氧基或卣素取代的异烟酸或嘧啶-羧酸分别与相应的丙二酸单酯反应可以制得式(IV)化合物，其中Rl代表任选地被d—6烷基、d—6烷氧基或卣素原子取代的吡啶环或嘧啶环。可以使用所属领域熟练4支术人员公知的方法，例如在偶合试剂，如l，l'-羰基双-lH-咪唑中，在20-7CTC的温度下，在诸如四氢呋喃的溶剂中进行反应。式(v)化合物可以按照所属领域熟练技术人员公知的方法合成。例如可以按照方案3中定义的方法，以式(VI)化合物为原料制备式(V)化合物，其中m、o、R4、R5和R6与式(I)化合物中的定义相同，和适当的保护基团Pg,例如为苯二曱酰亚氨基。下述化学例中给出了可以4吏用的条件。方案3式(VI)化合物可以4姿照类似Heterocycles(1996),42(2),537-42;Enantiomer(2001)，6(5),275-279;Synthesis(1991),(5)，417-20;LiebigsAnnalenderChemie(1987),(7)，647-8;ArchivderPharmazie(Weinheim,Germany)(1989),322(8),499-505中描述的方法来合成。式(VII)化合物和式(V)化合物可以按照W096/14844中描述的方法来合成。在上述反应中，有时对官能团的保护或脱保护是必要的。可以根据官能团的类型来选择适当的保护基Pg,并且可以应用文献中描述的方法。例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisGreeneetal.,3版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)1999中给出了保护和脱保护方法中的l呆护基的例子。本发明的化合物具有对GSK3卩的抑制活性。因此，本发明的化合物可以用作制备药物的活性成分，其可以预防和/或治疗由异常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。此外，本发明的化合物还可以用作制备药物的活性成分，其中所述药物用于预防和/或治疗诸如下列的神经变性疾病帕金森病、T蛋白病(例如，额唇叶痴呆、皮层基底节变性、皮克氏病、进行性核上麻痹)、威尔森病、亨廷顿病、朊病毒病和包括血管性痴呆的其他痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管突发病(例如，与老年有关的黄斑变性)；脑和脊髓索外伤；肌萎缩性侧索硬化、外周神经病；碎见网膜病和青光眼；和其他疾病，例如非胰岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；疟疾、狂躁抑郁病；精神分裂症；秃头症；癌，例如直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、若干病毒诱导的肿瘤和与骨有关的病状。该药物还可以用在再生药物中。本发明进一步涉及一种治疗由异常的GSK3卩活性引起的神经变性疾病和上述疾病的方法，其包括将有效量的式(I)化合物给药于哺乳动物生物体。作为本发明的药物的活性成分，可以使用选自上述式(I)代表的化合物及其药物可接受的盐，和其溶剂化物和水合物的物质。可以将物质本身作为药物给药，但是，希望以包含作为活性成分的上述物质和一种或多种药物添加剂的药物组合物形式给药药物。作为本发明的药物的活性成分，可以结合使用两种或多种上述物质。可以向上述药物组合物中补充用于治疗上述疾病的另一种药物的活性成分。对药物组合物的类型没有特别限制，组合物可以作为任何口服制剂或经肠道外给药来提供。例如，可以将药物组合物制成，如用于口月l^合药的药物组合物形式，例如颗粒、精细颗粒、粉末、硬胶嚢、软力交囊、糖浆、乳液、悬浮液、溶液等，或者用于经肠道外给药的药物组合物形式，例如用于静脉内、肌肉或皮下给药的注射剂、点滴输液、经皮肤的制剂、经黏膜的制剂、转化粘液质、滴鼻液、吸入剂、栓剂等。可以将注射剂或点滴输液制成4分末制剂，例如冻干制剂形式，可以通过在即将使用之前将其溶解在适当的水性介质，例如生理盐水中而使用。持续释放性制剂，例如包覆了聚合物的制剂可以直接经大脑内给药。本领域技术人员可以对用于制备药物组合物的药物添加剂的类型、药物添加剂与活性成分的比例和制备药物组合物的方法进行适当选择。无4几或有才几物质，或固体或液体物质可以用作药物添加剂。通常，药物添加剂的混合比例可以为基于活性成分重量的1%重量-90%重量。用于制备固体药物组合物制剂的赋型剂的例子包括，例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。为了制备口服给药的液体组合物，可以使用传统的惰性稀释剂，例如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，液体组合物还可以含有助剂，例如湿润剂、悬浮助剂、增甜剂、芳香剂、颜料和防腐剂。液体组合物可以被填充到由可吸收物质，例如凝胶制成的胶嚢中。用于经肠道外给药的制剂，例如注射剂、栓剂的溶剂或悬浮介质的例子包括水、丙二醇、聚乙二醇、千醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基质的例子包括，例如可可油脂、乳化的可可油脂、月桂酸油脂、witepsol。对于本发明的药物的给药剂量和频率没有特别限制，可以根据情况，例如预防和/或治疗目的、疾病类型、病人的体重或年龄、疾病严重性等进行适当选择。通常，成人的口服日剂量可以为0.01-1,000mg(活性成分的重量)，用量可以为每日一次或每日分几份多次给药，或者几日给药一次。当药物作为注射剂使用时，优选以0.001-100mg(活性成分的重量)的日剂量连续或间歇给药于成人。化学实施例实施例1(表1的化合物2)(+Z-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7A9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺1.1(+A)2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氲吡啶-3-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮向13.474g(91.1mmol)三曱基氧鐺四氟硼酸盐在294mL无水二氯甲烷中形成的溶液中加入22.25g(91.1mmol)(+/-)-3-邻苯二曱酰亚胺基(phtalimido)艰咬-2陽酉同(Heterocycles(1996),42(2),537-42,E腿t匪er(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20),并在室温下搅拌所得溶液12小时。用饱和碳酸氬钠水溶液水解混合物，用二氯甲烷萃取，在硫酸钠上干燥并蒸发溶剂，得到23.22g(99%)为黄色油的纯产物。将该化合物如此地用在下一步骤中。R顧iH(CDC13;200MHz)5(ppm):7.92-7.66(m，4H),4.87-4.69(m,1H);3.74-3.60(m,2H);3.56(s,3H);2.40-1.62(m,4H)。1.2(+/-)2陽(2-氨基-3,4,5,6-四氢吡啶匿3-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮盐酸盐(l:l)。在室温下向23.224g(89.92mmol)(+/-)2-(2-曱氧基-3,4,5,6-四氪吡啶-3-基)-111-异吲哚-1,3(211)-二酮溶解在409mL乙醇中所形成的溶液中加入4.81g(89.92mmol)氯化铵。在回流下搅拌所得混合物12小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。将剩余物用二乙醚一起研制并过滤，得到23.8g(95%)白色粉末的纯产物。Mp:242画244。C,R画&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.92(brs,2H);8.02-7.85(m,4H);5.28(t,1H);3.58-3.12(m,2H);2.15-1.78(m,4H)。1.3(+/-)2隱(4隱氧代-2-他啶-4-基-6,7,8，9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶隱9陽基)-1H-异巧l咮-1,3(2H)-二酮向9.166g(32.77mmol)(+/-)2-(2-氨基-3,4，5,6-四氬吡啶-3-基)-lH-异吲咮-l,3(2H)-二酮盐酸盐(l:l)在50mL曱苯中的悬浮液中加入曱醇钠(新制，0.754g(32.77mmol)钠在10mL甲醇中制得的)，并在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物蒸发至干，溶解在50mL曱苯中并加入4.87g(25.21mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯。回流下搅拌所得溶液12小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。将混合物溶解在二氯曱烷中，用饱和氯化4妄水溶液、纟包和氯化钠水溶液洗涤，在;危酸钠上干燥并蒸发至干。在硅胶上对剩余物进行色谱分离，用97/3/0.3比例的二氯曱烷/甲醇/氨水溶液洗脱，得到3.2g(34。/。)为白色粉末的希望的化合物。Mp:211-213°C。R画^(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.50(d,2H);8.09-7.78(m,4H);7.60(d,2H);7.08(s,1H);5.60-5.39(m,1H);4.28隱4.06(m,1H);3.88-3.65(m,1H);2.55-2.08(m,4H)。1.4(+/-)9陽氨基-2-p比啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-4-酉同向3.2g(8.59mmol)(+/-)2陽(4陽氧代-2-吡啶陽4陽基陽6,7,8,9-四氬-4H画口比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮溶解在24mL乙醇中所形成的溶液中加入2.09mL(43mmol)水合肼，回流下搅拌所得混合物2小时。过滤混合物，所得固体与二氯甲烷一起研磨24小时、过滤并将所得滤出液蒸发至干。在硅胶上纯化所得剩余物，用98/2-96/4比例的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到1.37g(66。/。)为棕色粉末的希望的化合物。Mp:144隱146。C。R画(CDC13;200MHz)S(ppm):8.77(d,2H);7.85(d,2H);6.89(s,1H);4.26-3.91(m,3H);2.48-1.61(m,6H)。1.5(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8，9-四氳-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺向溶解在2.2mL四氢呋喃中的、0.080g(0.33mmol)(+/-)9-氨基-2-吡。定-4-基-6,7，8，9-四氪-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-4-酉同的溶液中加入60jil(0.40mmol)三乙胺和50jnl(0.40mmol)2-甲氧基-苯曱酰氯。室温下搅拌所得混合物1小时。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化4妄水溶液洗涤萃取物，干燥并蒸发。将剩余物与二乙醚一起研磨并过滤，得到0.105g(84%)为黄色粉末的纯产物。Mp:155-157°C。R画工H(CDC13;200MHz)5(ppm):9.26(brs,1H);8.76(d,2H);8.30(d,1H);7.88(d,2H);7.52(t,1H);7.22-7.03(m,2H);6.92(s,1H);5.26-5.08(m,1H);4.55(dt,1H);3.93(s,3H);3.92-3.71(m,1H);3.08-2.85(m，1H);2.38-1.94(m,2H);1.78-1.53(m,1H)。实施例2(表1的化合物7)(+/-)9-[(2-曱氧基千基)氨基]-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1,2-a]嘧咬-4-酉同盐酸盐(2:1)向0.080g(0.33mmol)(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7，8，9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮在2ml曱苯中所形成的溶液中加入0.045g(0.33mmol)2-甲氧基苯甲醛，并在Dean-Stark装置中回流所得溶液3小时。在硫酸钠上干燥所得混合物、过滤并蒸发。将剩余物溶解在2mL甲醇中，用醋酸将pH调节至6并加入0.042g(0.66mmol)氰基硼氢化钠。在室温下搅拌所得混合物1小时。浓缩反应混合物，将剩余物溶解在二氯甲烷中，用々包和氯化《妄水溶液、々包和氯化钠水溶液洗涤，在石危酸钠上干燥并蒸发。将碱转化为其盐酸盐，得到0.081g纯产物。Mp:230-232。C。R顧丄H(DMSO-cf;200MHz)S(ppm):9.76(brs,1H);8.90(d,2H);8.50(d,2H);7.60-7.29(m,2H);7.38(s,1H);7.13-6.88(m,2H);4.70-4.49(m,1H);4.36(dd，2H);4.06-3.65(m,2H);3.72(s,3H);2.70-1.87(m,4H)。实施例3(表1的化合物6)(+/_)]^-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氲-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)-N'-苯基脲在l(TC下向0.07g(0.29mmol)(+/-)9-氨基-2-^比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮溶解在1mL二氯曱烷中所形成的溶液中加入0.034g(0.29mmol)异氰酸苯酯。在10。C下搅拌所得混合物30分钟。在室温下搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物，在硅胶上对剩余物进行色谱分离，用90/10/1比例的二氯曱烷/甲醇/氨水溶液(29%)洗脱。剩余物与二乙醚一起研磨并过滤，得到0.088g(84。/o)为棕色粉末的纯产物。Mp:254-256。C。R画1H(DMSO隱d6;200MHz)5(ppm):8.90(brs,1H);8.61(d,2H);8.03(d,2H);7.43(d,2H);7.27(t,2H);7.11(s,1H);6.92(t，1H);6.72(brs,1H);4.95-4.78(m,1H);4.17-3.73(m,2H);2.39-2.18(m,1H);2.13-1.60(m,3H)。实施例4(表1的化合物4)(+/-)(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)氨基甲酸苯酯在(TC下向0.07g(0.29mmol)(+/-)9-氨基-2-外匕啶-4画基陽6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,2-&]嘧啶-4-酮溶解在4mlL四氢呋喃中所形成的溶液中加入29.2|il(0.29mmol)三乙胺和50jil(0.32mmol)氯甲酸苯酯。在(TC下搅拌所得混合物45分钟并在室温下保温16小时。加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取反应混合物。干燥和蒸发萃取物。剩余物与二乙醚一起研磨并过滤，得到0.068g(65%)为白色粉末的纯产物。Mp:193-195。C。R画1H(CDCI3;200MHz)5(ppm):8.72(d,2H);8.22(brs,1H);8.04(d，2H);7.50-7.35(m,2H);7.30-7.08(m,3H);7.12(s,1H);4.89-4.70(m,1H);3.92(t,2H);2.35-1.80(m,4H)。实施例5(表1的化合物l4)(+A)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺5.1(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9陽基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮与实施例l(步骤1.3)中描述的方法类似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照类似于专利DE2705582中描述的方法制备)代替3-(吡啶_4-基)-3-氧代丙酸乙酯，得到为白色粉末的化合物。Mp.:279.9-280.9。C。R画1H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.21(s,1H);8.75(d,1H);8.01-7.81(m，4H);7.52(d，1H);7.19(s,1H);5.58-5.40(m,1H);4.26-4.09(m,1H);3.89-3.68(m,1H);2.48-2.02(m,4H.)。5.2(+/-)9-氨基-2-嘧啶-4-基匿6,7,8，9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-4腸酉同与实施例l(步骤1.4)中描述的方法类似，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶_4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4}1-吡啶并[1,2-3]嘧啶-9-基)-lH-异吲咮-l,3(2H)-酮，得到为棕色粉末的化合物。Mp.:111-113°CR薩1H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.29(s，1H);8.99(d,1H);8.43(d,1H);7.18(s,1H);4.02-3.75(m,3H);2.25(brs;2H);2.23-1.75(m,3H);1.74-1.48(m，1H)。5.3(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺与实施例K步骤1.5)中描述的方法类似，使用(+/-)9-氨基-2-嘧啶_4-基-6,7，8,9-四氢-41-吡啶并[1，2-&]嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7，8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp:249-251°C。R画1H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);9.02(d,1H);328.96(brs,1H);8.18(d,1H);7.83(d,1H);7.58-7.43(m,1H);7.28-7.14(m,2H);7.07(t,1H);5.26-5.08(m,1H);4山.3.75(m,2H);3.88(s,3H);2.26-2.44(m,1H);2.18-1.69(m,3H)。实施例6(表1的化合物42)(_)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺用手性制备性HPLC(CHIRALCELOD-I20pm350x80mm),经曱醇/二氯甲烷/二异丙基乙基胺/庚烷混合物洗脱来分离196mg(0.476mmol)(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(表1的化合物29),得到95mg为游离碱形式的纯产物。Mp:174-176°C。[a]D20=-46.9°C(c=0.387,DMSO)。R画^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.15(d,1H);9.05(d,1H);8.25(d,1H);7.90(d，1H);7.35(s,1H);7.3(s，1H);7.15(d,1H);5.20(m,1H);4.U5(m,2H);3.35(s,3H);2.44-1.80(m,4H)。实施例7(表1的化合物43)(+)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺用手性制备性HPLC(CHIRALCELOD-I20pm350x80mm),经甲醇/二氯曱烷/二异丙基乙基胺/庚烷混合物洗脱来分离196mg(0.476mmol)(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(表1的化合物29),得到100mg游离碱形式的纯产物。Mp:175隱177。C，[a〗D20=+42.5°C(c=0.287,DMSO)。R固！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.15(d,1H);9.05(d,1H);8.25(d，1H);7.90(d，1H);7.35(s,1H);7.3(s,1H);7.15(d,1H);5.20(m，1H);4.1w.85(m,2H);3.35(s,3H);2.44-1.80(m,4H)。实施例8(表2的化合物1)(+/_)4-氯-2-曱氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氲-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺8.12-(2-甲氧基-4,5-二氬-3H-吡咯-3-基)-异吲哚-l,3-二酮与实施例l(步骤l.l)中描述的方法类似，使用2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-异吲哚-l,3-二酮(按照类似于(Heterocycles(1996)，42(2),537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5)，417-20)中描述的方法制备)代替3-邻苯二甲酰亚胺基哌啶-2-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp.:139-141°CR画&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):7.95-7.70(m,4H);5.20(dd,1H);3.90-3.50(m，5H);2.50-2.10(m，2H)。8.22-(2-氨基-4，5-二氢-3H-吡咯-3-基)-异吲哚-l，3-二酮盐酸盐(l:1)与实施例l(步骤1.2)中描述的方法类似，使用2-(2-甲氧基-4,5-二氢-3H隱吡咯-3-基)-异吲哚-l,3画二酮代替2隱(2画曱氧基-3，4,5,6-四氲吡啶-3画基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp.:121-123。C。R顧&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25-8.80(brs,3H);7.95-7.70(m,4H);5.65(dd，1H);3.90-3.50(m,2H);2.50-2.20(m,2H)。8.32-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-异吲咮-l,3-二酮与实施例l(步骤1.3)中描述的方法类似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照与专利DE2705582中描述的方法类似制备)代替3-(吡啶_4-基)-3-氧代丙酸乙酯并使用2-(2-氨基-4,5-二氲-3H-吡咯-3-基)-异吲哚-1,3-二酮，得到为白色粉末的化合物。Mp.:180-182°CR画!H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.85(d,1H);8.01-7.80(m,5H);7.25(s,1H);5.90(dd,1H);4.40-3.90(m,2H);2.80-2.60(m,2H)。8.48-氨基陽2-嘧啶隱4-基-7,8-二氢-6H陽p比咯并[l,2-a]嘧啶匿4画酉同与实施例l(步骤1.4)中描述的方法类似，使用2-(4-氧代-2-嘧咬-4-基_4,6,7,8-四氢-他咯并[1,2-司嘧啶-8-基)-异吲哚-1,3-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-异吲咮-1,3(20-二酉同，得到为棕色粉末的化合物。Mp.:187隱189。C。R画^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,1H);7.30(s,1H);4.30(dd,1H);4.20-3.70(m,2H);2.00-1.70(m,2H)。8.5(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6乂8-四氢-口比咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺与实施例l(步骤1.5)中描述的方法类似，使用8-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8-二氲-6H-吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,24]嘧啶-4-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp:237-239。C。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.35(s,1H);9.02(d，1H);8.96(brd,1H);8.20(d,1H);7.80(d，1H);7.35-7.20(m,2H);7.15(dd,1H);5.55(dd,1H);4.20-3.80(m,5H);2.60-2.20(m,2H)。实施例9(表3的化合物2)(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氲嘧啶并[U-a]氮杂罩-10-基)苯甲酰胺9.12-(7-甲氧基-3,4，5,6-四氢-2H-氮杂萆-6-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮与实施例l(步骤l.l)中描述的方法类似，使用a-氨基-s-己内酰胺单盐酸盐(可商购获得)代替3-邻苯二甲酰亚胺基哌啶-2-酮，得到为黄色油的化合物。R画&(CDC13;200MHz)S(ppm):7.92-7.66(m,4H);5.10(d,1H);3.90-3.70(m,1H);3.50(s,3H);3.40-3.30(m,1H);2,70-2.50(m,1H);2.1(m,1H)1.90-1.20(m,4H)。9.22-(2-亚氨基氮杂环庚烷-3-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮盐酸盐(1:1)与实施例l(步骤1.2)中描述的方法类似，使用2-(7-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-氮杂萆-6-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮代替2-(2-甲氧基-3,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-lH-异吲哚-l，3(2H)-二酮，得到为白色粉末的化合物。Mp.:120匿122。C。R画1H(CDCB;200MHz)5(ppm):9.40(brs,1H);8.70(brs,1H);8.20-7.60(m,4H);5.28(brt，1H);3.90-3.40(m,3H);2.30-1.30(m,5H)。9.3(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂罩一iO-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮与实施例l(步骤1.3)中描述的方法类似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照类似于专利DE2705582中描述的方法制备)代替3-(吡啶_4-基)-3-氧代丙酸乙酯，并使用2-(2-亚氨基氮杂环庚烷-3-基)-lH-异吲哚-1,3(211)-二酮盐酸盐(1:1),得到为白色粉末的化合物。Mp.:250-252。C。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);8.60(d，1H);8.00(m,3H);7.40(m,1H);7.20(m,2H);4.70(d,2H);3.50(m,2H);2.00-1.50(m,4H);1.3(m,1H)。9.4(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4(6H)隱酉同与实施例l(步骤1.4)中描述的方法类似，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶_4-基-4,6,7，8,9,10-六氬嘧啶并[1,2^]氮杂萆-10-基)-1!1-异吲哚-1,3(211)-二酮代替(+/-)2-(4匿氧代-2腸口比啶陽4-基-6,7,8,9-四氪-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9陽基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮，得到为棕色粉末的化合物。Mp.:157陽159。C。R函工H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,1H);7.20(s，1H);5.00-4.80(m,1H);4.25(d,1H);3.80-3.60(dd，1H);2.00-1.20(m,6H)。9.5(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺与实施例K步骤1.5)中描述的方法类似,使用(+/-)10-氨基-2-嘧啶_4-基-7,8)9,10-四氢嘧啶并[1，2-司氮杂萆-4(611)-酮代替(+/-)9-氨基-24匕啶—4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp:324-326。C。R顧]H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.32(m,2H);9.05(d,2H);8.25(d，1H);8.00(t,1H);7.30(s,1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20-1.80(m,5H);1.30(m,1H)。实施例10(表3的化合物15)(+)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺用手性制备性HPLC(CHIRALCELOD-CSP50x250),经乙醇洗脱来分离143mg(0.35mmol)(+/-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氢嘧啶并[1,2-&]氮杂罩-10-基)苯甲酰胺(表3的化合物N°2),得到0.033g游离碱形式的纯产物，tR:9.0mm。Mp:241.7°C.[a]D20=+4.6°(c=0.167,DMSO)。5(ppm):9.32(m,2H);9.05(d，2H);8.25(d,1H);8.00(t,1H);7.30(s,1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20-1.80(m,5H);1.30(m,1H)。实施例1U表3的化合物16)(_)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6,7,8，9,10-六氲嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺用手性制备性HPLC(CHIRALCELOD-CSP50x250),经乙醇洗脱来分离143mg(0.35mmol)(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[1,2力]氮杂簟-10-基)苯曱酰胺(表3的化合物N°2),得到0.035g游离石咸形式的纯产物，tR:7.1mm。Mp:232.7-233.2°C。[a]D20=-5.3°(c=0.135,DMSO)。5(ppm):9.32(m,2H);9.05(d,2H);8.25(d,1H);8.00(t，1H);7.30(s，1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20-1.80(m,5H);1.30(m,1H)。实施例12(表1的化合物47)(+/_)4-氯-2-曱氧基-N-(屮甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺12.12-(2-曱氧基-3-甲基-3,4,5,6-四氳吡啶-3-基)-lH-异吲哚-l，3(2N)-二酮与实施例l(步骤l.l)中描述的方法类似，使用2-(3-曱基-2-氧代哌啶隱3画基)画1H-异吲哚隱1，3(2H)画二酮(按照类似于LiebigsA腿lenderChemie(1987),(7),647-8。ArchivderPharmazie(Weinheim，Germany)(1989),322(8),499-505(Heterocycles(1996),42(2),537-42,Enantiomer(2001),6(5),275-279,Synthesis(1991),(5),417-20)中描述的方法制备)代替3-邻苯二甲酰亚胺基哌啶-2-酮，得到为黄色油的化合物。R画&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):7.80(m,4H);3.40(m,4H);2.30-2.10(m,1H);1.90-1.70(m,5H)1.65-1.40(m,2H)。12.22-(2-氨基-3-曱基-3,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-m-异吲哚-l,3(2H)-二酮盐酸盐(l:1)与实施例l(步骤1.2)中描述的方法类似，使用2-(2-甲氧基-3-曱基-3，4,5,6-四氢吡啶-3-基)-lH-异吲哚-1,3(2H)-二酮代替2-(2-曱氧基-3,4,5,6-四氲吡啶-3-基)-1:-异吲哚-1,3(211)-二酮，得到为白色粉末的化合物。Mp.:165-167。C。R画&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):7.70-7.10(m,4H);3.20-3.00(m,2H);2.40-2.20(m,1H);1.80-1.60(m,3H),1.20(s,3H)。12.3(+/-)2-(1-曱基-5画氧代-7画嘧啶-4画基陽1,2,3,4,4^5画六氢萘画1-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮与实施例l(步骤1.3)中描述的方法类似，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(按照类似于专利DE2705582中描述的方法制备)代替3-(吡啶一4-基)-3-氧代丙酸乙酯并使用2-(2-氨基-3-曱基-3,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-lH-异。引咮-l,3(2H)-二酮盐酸盐(l:1),得到为白色粉末的化合物。Mp.:184陽186。C。R画&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);8.80(d,1H);8.00(d,2H);7.80(m,4H);7.20(s,1H);4.30-4.10(dt,1H);3.80-3.60(m,1H);2.50(m,1H);2.15(s,3H),2.10-1.80(m,2H)。12.4(+/-)5陽氨基画5-甲基-3-嘧啶-4-基-6,7,8,8a-四氢萘-l(5H)-酉同与实施例l(步-骤1.4)中描述的方法类似，使用(+/-)2-(l-曱基-5-氧代隱7-嘧咬-4-基-1,2,3,4,4^5-六氢萘-1-基)-:^-异吲哚-1,3(21"1)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-lH-异吲咮-l,3(2H)-二酮，得到为棕色粉末的化合物。Mp.:138-140°C。RMN&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.25(s,1H);9.00(d，1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00-3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10-1.70(m，3H);1.45(s,3H)。12.5(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-p比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺与实施例K步骤1.5)中描述的方法类似，使用(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶_4-基-6,7,8，8&-四氲萘-1(5印-酮代替(+/-)9-氨基-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp:192隱194。C。R画^(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.80(brs,1H);8.20(d,1H);7.50(d，1H);7.20(d,1H);7.15(s,1H);7.05(dd,1H);4.40-4.20(brd,1H);3.90(s,3H);3.70-3.50(m,1H);2.50(m，1H);2.20-1.90(m,3H);1.70(s，3H)。实施例13(表1的化合物48)(+)4-氯-2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺用手性制备性HPLC(CHIRALCELOD-CSP20(im250x50mm),经异丙醇/庚烷洗脱来分离480mg(1.13mmol)(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(表1的化合物47)，得到181mg游离碱形式的纯产物。Mp:181.7°C。[a]D20=+132.4°(c=0.2618，DMSO)。R画&(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.30(s，1H);9.00(d,1H);8.80(brs，1H);8.20(d,1H);7.50(d,1H);7.20(d，1H);7.15(s,1H);7.05(dd，1H);4.40-4.20(brd,1H);3.90(s,3H);3.70-3.50(m,1H);2.50(m,1H);2.20-1.90(m,3H);1.70(s,3H)。C:\DocumentsandSettings\ts000\LocalSettings\TemporaryInternetFiles\Content.IE5\GB5ZUAZD\CABXIQX7.pngMp.:187-189°C。R固&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):8.70(d,2H);8.00(d,2H);7.00(s，1H);4.40-4.20(m,1H);3.90-4.10(m,1H);3.90-3.60(m,1H);2.60-2.30(m,1H);1.70-2.00(m,IH)。15.3(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2』比啶-4-基-4,6,7,8-四氬-处咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺与实施例l(步骤1.5)中描述的方法类似，使用8-氨基-2-p比啶-4-基-7,8-二氲-6H-吡咯并[1，2-a]嘧啶4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7,8，9-四氢-411-吡啶并[1，2^]嘧啶-4-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp:303-305。C。R画H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):8.90(d,1H);8.70(d,2H);8.00(d,2H);7.80(d，1H);7.25(s,1H);7.15-6.90(m,2H);5.50(m,1H);4.20(m,1H);3.95-3.70(m，4H);2.60(m,1H);2.20(m,1H)。实施例16(表3的化合物19)(+/_).4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氲嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺16.1(+/-)2-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂罩-lO-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮与实施例K步骤1.3)中描述的方法类似，使用3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯，和使用2-(2-亚氨基氮杂环庚烷-3-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮盐酸盐(l:1),得到为白色粉末的化合物。Mp.:250-252。C。R固H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.40(d,2H);8.00-7.80(m,4H);7.50(d,2H);7.08(s,1H);5.65(brd,1H);5.10(brd,1H);3.75(m，1H);2.80-2.3(m,1H);2.10-1.70(m,4H);1.4(m,1H)。16.2(+/-)10-氨基-2-吡啶-4-基-7,8,9,10-四氲嘧啶并[l,2-a]氮杂罩-4(6H)隱酮与实施例l(步骤1.4)中描述的方法类似，使用(+/-)2-(4-氧代-2-他啶41-4-基-4,6,7,8，9，10-六氲嘧啶并[1,2-司氮杂萆-10-基)-111-异吲哚-1,3(2印-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-他啶并[1,2-&]嘧啶-9-基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮，得到为棕色粉末的化合物。Mp.:181-183。C。R顧！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):8.70(d,2H);8.10(d,2H);7.50(d,2H);7.10(s,1H);4.90(brd,1H);4.25(d,1H);3.75(ddd,1H);2.00-1.70(m,2H);1.60-1.20(m4H)。16.3(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8)9,10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂蕈-10-基)苯甲酰胺与实施例l(步骤1.5)中描述的方法类似,使用(+/-)10-氨基-2-外匕啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[1,2-3]氮杂簟-4(6印-酮代替(+/-)9-氨基-2』比啶-4-基-6,7,8,9-四氲-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp:218-220。C。R画！H(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(d，1H);8.80(d，2H);8.00(m,3H);7.20-6.85(m,3H);5.40(m,1H);5.00(m，1H);3.95(s,3H);3.65(m,1H);2.25-1.15(m,6H)。实施例17(表1的化合物51)(+)4_氟-2-甲氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-6乂8,9-四氢-4H』比啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺用手性制备性HPLC(DaicelCHIRALCELOD-H20|im50x220mm),经乙醇洗脱来分离0.556§(1.420111101)(+/-)4-氟-2-曱氧基-:^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺，得到0.162g游离碱形式的纯产物。Mp:〉240。C。[a]D20=+54.7°(c=0.321,DMSO)。R画]H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.40(s,1H);9.05(d，1H);8.90(d,1H);8.20(d，1H);7.90(dd,1H);7.25(s,1H);7.10(dd,1H);6.90(ddd,1H);5.15(m，1H);4.00(m,2H);3.90(s,3H);2.30(m,1H);2.10(m,2H);1.80(m,1H)。实施例18(表1的化合物52)(_)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺用手性制备性HPLC(DaicelCHIRALCELOD-H2(^m50x220mm),经乙醇洗脱来分离0.556g(1.42mmol)(+A)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺，得到0.174g游离石咸形式的纯产物。Mp:〉240°C。[a]d20=-53.9。(c=0.231,DMSO)。RMN(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.40(s,1H);9.05(d,1H);8.90(d,1H);8.20(d,1H);7.90(dd，1H);7.25(s,1H);7.10(del，1H);6.卯(ddd,1H);5.15(m,1H);4.00(m,2H);3.90(s，3H);2.30(m,1H);2.10(m,2H);1.80(m,1H)。实施例19(表3的化合物25)(+)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂罩-10-基)苯甲酰胺19.1(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆隱4(6H)-酉同用手性制备性HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20pm50x220mm)，经乙醇洗脱来分离20g(77.73mmol)9.4(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氬嘧啶并[1,2-3]氮杂萆-4(6印-酮(实施例9的化合物9.4),得到9.05g游离石成形式的纯产物。Mp.:117.8°C。[(x]d20=画59.76。(c=0.619,DMSO)。R画！H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.3(s，1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s，1H);5.0-4.8(m,1H);4.25(d，1H);3.8-3.6(dd,1H);2.0-1.2(m,6H)。19.2(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂簟-10-基)苯曱酰胺与实施例l(步骤1.5)中描述的方法类似，使用(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8，9,10-四氩嘧啶并[1,2^]氮杂萆-4(6!1)-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp.:210-212°C。[a]D20=+8.99°(c=0.403,DMSO)。R固H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.47(bd,1H);9.40(s，1H);8.90(d，1H);8.20(m,2H);7.55(s,1H);7.10(m,2H);7.15(d，1H);5.50(m,2H);4.00(s,3H);3.55(m,1H);2.50(bd,1H);2.20(m,2H);1.80-1.40(m,3H)。实施例20(表3的化合物26)(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9)10-六氲嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺20.1(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆—4(6H)陽酉同用手性制备性HPLC(DaicelCHIRALPACKAD20pm50x220mm),经乙醇洗脱来分离20g(77.73mmol)(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1,2-汰]氮杂萆-4(60-酮，得到9.17g游离碱形式的纯产物。Mp.:118°C.[ct]D20=+59.97°(c=0.691,DMSO)。R画丄H(DMSO-d6;200MHz)5(ppm):9.3(s,1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s,1H);5.0-4.8(m,1H);4.25(d,1H);3.8-3.6(dd,1H);2.0-1.2(m,6H)。20.2(-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺与实施例l(步骤1.5)中描述的方法类似，使用(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氲嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-4(6/7)-酮代替(+A)9-氨基-2-他啶_4-基-6,7，8，9-四氢-411-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮，得到为白色粉末的化合物。Mp.:212-214°C。[a]D20=-8.8°(c=0.510,DMSO)。R國&(DMSO-d6;200MHz)S(ppm):9.47(bd,1H);9.40(s,1H);8.卯(d,1H);8.20(m,2H);7.55(s,1H);7.10(m,2H);7.15(d,1H);5.50(m,2H);4.00(s,3H);3.55(m,1H);2.50(bd,1H);2.20(m，2H);1.80-1.40(m,3H)。在表l中给出了用于举例说明本发明的、上述(I)化合物的一列化学结构和物理数据。这些化合物已经按照实施例的方法制得。在表中，m和o代表l,Ph代表苯基，Me代表曱基，(旋光)指光学异构化合物的左旋或优选性质。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>表i<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>在表2中给出了用于举例说明本发明的、上述(I)化合物的一列化学结构和物理数据。这些化合物已经按照实施例的方法制得。在表中，m和o代表1，(旋光)指光学异构化合物的左旋或优选性质。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>在表3中给出了用于举例说明本发明的、上述(I)化合物的一列化学结构和物理数据。这些化合物已经按照实施例的方法制得。在表3中，m代表l，o代表2，(旋光)指光学异构化合物的左旋或优选性质。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>试-验例本发明的药物对GSK3卩的抑制活性可以使用两个不同的方案。在第一个方案中在GSK3p(总反应体积100微升)存在下，在25mMTris-HCl,pH7.5,0.6mMDTT,6mMMgCl2，0.6mMEGTA,0.05mg/mlBSA緩冲液中，于室温下培养7.5jtiM预磷酸化的GS1肽和10pM的ATP(含有300,000cpm的33P-ATP)1小时。在第二个方案中在GSK3卩存在下，在80mMMes-NaOH，pH6.5,1mM醋酸Mg,0.5mMEGTA,5mM2-巯基乙醇，0.02%Tween20,10%甘油緩冲液中，于室温下培养4.1jiM预磷酸化的GS1肽和42|LiM的ATP(含有260,000cpm的33P-ATP)。将抑制剂溶解在DMSO(在反应介质中溶剂的最终浓度，1%)。用IOO微升的下述溶液使反应停止用25g多磷酸(85%205)、126ml85%H3P〇4、加至500ml的H20制成溶液，然后在4吏用前稀释为1:100。之后将反应混合物的等分试样转移至WhatmanP81阳离子交换过滤器中并用上述溶液漂洗。用液相闪烁能谱计确定结合了的33P放射性。磷酸化的GS-1肽具有下列序列NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH(Woodgett,J.R.(1989)AnalyticalBiochemistry180,237-241。本发明的化合物的GSK3卩抑制活性表达为IC5。，作为说明，表1和表2化合物的IC5o的范围为0.1纳摩尔-3微摩尔浓度。例如，表1的化合物33显示的IC5Q为a005pM。制剂实施例(1)片剂用普通方法混合下列成分，并使用常规装置进行压缩。实施例1的化合物30mg结晶纤维素60mg玉米淀粉100mg乳糖200mg硬脂酸镁4mg(2)软胶嚢用普通方法混合下列成分，并填充在软胶嚢中。实施例1的化合物30mg橄榄油300mg卵磷脂20mg(1)胃肠外制剂用普通方法混合下列成分以制备容纳在1ml安瓿中的注射剂实施例1的4b合物3mg氯化钠4mg注射用蒸馏水1ml工业实用性本发明的化合物具有GSK3(3抑制活性，可以用作药物的活性成分，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3卩活性引起的疾病，更尤其是神经变性疾病。权利要求1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>Y代表两个氢原子、一个硫原子、一个氧原子或一个d—2烷基和一个氢原子；Z代表一个键、一个氧原子、一个被氢原子或Cw烷基取代的一个氮原子、一个硫原子、一个任选地被一个或两个选自C"烷基、羟基、C"烷氧基、d—2全卣代烷基或氨基取代的亚甲基；Rl代表2、3或4-吡咬环或2、4或5-嘧啶环，该环任选地,皮d-6烷基、d—6烷氧基或卤素原子取代；R2代表苯环或萘环；该环任选地被1-4个选自下列的取代基取代6烷基、C3—7环烷基、C3-7环烷基-Cw烷基、卣素原子、C^—2全卤代烷基、d.3卣代烷基、羟基、任选地被C3-5环烷基取代的d-6烷氧基、d.2全卣代烷氧基、d—6烷基磺酰基、硝基、氦基、氨基、d—6单烷基氨基或Cm二烷基氨基、乙酰氧基或氨基磺酰基；R3代表氢原子、Cw烷基或卤素原子；R4代表氢原子或Cw烷基；R5代表氲原子、任选地被l-4个选自卤素原子、苯基、羟基或C"烷氧基的取代基取代的d—6烷基；R6代表氢原子、d—6烷基或卤素原子；R7代表氲原子或Cw烷基;和n代表0-3;m代表0-1;o代表0-2。2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合#巾物，其中Rl代表未取代的4-吡咬环或未取代的4-嘧咬环。3.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，其中Rl代表3-或4-吡啶环，或者代表4-或5-嘧啶环；该环任选地:故C!-2烷基、Cw烷氧基或卤素原子取代；R2代表苯环或萘环；该环任选地被1-4个选自下列的取代基取代Cw烷基、C3—5环烷基、Cw环烷基-d-4烷基、卤素原子、Cw卤代烷基、羟基、任选地被C3—5环烷基取代的Cw烷氧基、Cw全卣代烷氧基、d-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、Cm单烷基氨基或C2—6二烷基氨基；R3代表氢原子、d-3烷基或卣素原子；R4代表氲原子或Cw烷基；R5代表氢原子、d—3烷氧基羰基或任选地被l-4个选自卣素原子、苯基、羟基或Cw烷氧基取代的Cw烷基；R6代表氢原子、Cw烷基或卣素原子；R7代表氪原子或Cw烷基；Y代表两个氢原子、一个氧原子或一个d—2烷基和一个氢原子；Z代表一个键、一个氧原子、一个被氬原子或d-3烷基取代的氮原子、一个任选地被一个或两个选自下列的基团取代的亚甲基Cw烷基、羟基、Cw烷氧基、d—2全卤代烷基或氨基；n4义表0-3;m^表0-l;oJ戈表l-2。4.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，其中Rl代表未取代的4-吡啶环或4-嘧啶环；R2代表苯环或萘；该环任选地被1-4个选自下列的取代基取代Cw烷基、Cw全卣代烷基、Cs—4环烷基、C3-4环烷基-d—3烷基、鹵素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、任选地被(33-4环烷基取代的Cw烷氧基、d_2全卣代烷氧基或d-3烷基磺酰基；R3代表氢原子或卣素原子；R4代表氢原子；R5代表氢原子；R6代表氢原子、d—6烷基；R7代表氢原子；Y代表两个氢原子或一个氧原子；Z代表一个键、一个氧原子、一个任选地被氢原子取代的氮原子;n代表0陽1;m代表0-1以及o代表1-2。5.式(m)代表的的嘧啶酮衍生物，其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和o与才艮据4又利要求1的式(I)化合物中的定义相同。6.根据权利要求1的嘧。定酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物，其选自.(+/_)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-41^-吡啶并[1,2力]嘧啶-9-基)苯曱酰胺.(+/_)2-甲氧基^-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-他啶并[1,2-3]嘧啶-9-基)-2-苯乙酰胺.(+/_)(4-氧代-2-p比啶-4-基-6;7,8,9-四氢-4H-"比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)氨基甲酸苯基酯(+/_)N-(4-氟苯基)-N，-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)脲.(+/_)N-(4隱氧代-2-口比咬-4-基-6,7,8,9-四氲陽4H隱口比啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-N'-苯基脲.(+/-)9-[(2-甲氧基千基)氨基]-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氳-4H-吡啶并[1,2-a〗嘧啶-4-酉同.(+/_)3-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)4-异丙氧基-N-(4-氧代-2-处啶-4-基-6乂8,9-四氲-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)2-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)4-氟-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7，8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)3-氰基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)2-氯-5-氟-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺〈+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)4-氟-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8，9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶_9-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺<+/-)4-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-3-(三氟曱基)苯甲酰胺.(+/_)N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-2-(三氟曱基)苯曱酰胺(+/-)2-氯-4-氟-5-硝基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7,8,9-四氬-4H-口比咬并[l,2-a]嘧咬陽9隱基)苯甲酰胺-(+/_)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-p比啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)_2-萘甲酰胺.(+/-)3-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)2,6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺<+/-)3-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2隱a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)2-氟-6-甲氧基-:^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氢-411-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)4_氟_2-曱氧基_>^-(4-氧代-2-口比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4^1-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)4-氯-2-曱氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8，9-四氲-4!1-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺〈+/陽)2-乙氧基-^(4-氧代-2隱他啶-4画基-6,7,8,9-四氢-411陽吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶_9-基)-2-曱氧基苯曱酰胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基^-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4!1-吡啶并[1,2^]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)^(4画氧代陽2-魂啶-4画基誦6,7,8，9-四氢-4^吡啶并[1,2-&]嘧啶-9画基)-2-(三氟曱氧基)苯曱酰胺.(+/-)2-异丙氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)2-(环丙基甲氧基)-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)4-氨基刁-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代J-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/_)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氪-411-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)2-(环丙基甲氧基)^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氢-4H-外匕啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺.(+/_)N-(4陽氧代画2-嘧啶隱4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9隱基)-2-萘曱酰胺'(+/-)3-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8，9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/—)4-氨基-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟曱基-苯甲酰胺(+/-)5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氲-4!1-吡咬并[1,2^]嘧啶-9-基)苯曱酰胺-(+/-)2,3-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氬-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6JO四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+/-)5-溴-2-甲氧基-^(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8，9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)氨基]羰基}苯基酯(+/-)2-羟基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)4-氯J-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡咬并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+)4-氯-2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H画吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(画)4-氯-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H陽吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺.(+/-)4-氯-2-曱氧基^-曱基^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯曱酰胺(+)4-氟-2-甲氧基->!-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-411-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氲-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)苯甲酰胺(+/-)5-氯-2-曱氧基-^(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺(+/-)4-氟-2-甲氧基^-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-411-吡啶并[1,24]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺'(+/-)2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-4-三氟曱基-苯曱酰胺.(+/-)2-氟-6-曱氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7,8,9-四氢4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8，9-四氬-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺(+/-)5-溴-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氢-411-吡啶并[1,24]嘧啶-9-基)-苯曱酰胺.(+/_)_4-二曱基氨基-2-曱氧基-N-(9-曱基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6,7，8,9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺-(+/-)-2,4-二甲氧基^-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基)-苯甲酰胺(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氲-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺.(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7,8-四氢-吡咯并[l，2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺(+/-)S-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8-四氢-p比咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯曱酰胺.(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶4-基-4力；7,S-四氲-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8-四氢-吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-基)-苯甲酰胺。(+/-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氪嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺.(+/-)4-氟-2-曱氧基-N(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7，8,9,10-六氢嘧啶并[U-a]氮杂箪-10-基)苯曱酰胺(+/-)5-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8，9，10-六氢嘧咬并[1,2-a]氮杂簟-10-基)苯甲酰胺(+/-)4-氨基-5-氯-2-曱氧基^-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺(+/-)4-氨基-2-甲氧基—N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲嘧啶并[1，2-a]氮杂簟-10-基)苯甲酰胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氳嘧啶并[1,2-a]氮杂罩-10-基)苯曱酰胺(+/-)5-(氨基磺酰基)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氲嘧啶并[l，2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺(+/-)2-羟基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲嘧啶并[l,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺.(+/-)5-溴-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺.(+/-)2,4-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8，9,10-六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氳嘧啶并[l,2-a]氮杂罩-10-基)氨基]羰基}苯基酯(+/-)2,3-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8,9,10-六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺.(+/-)2,5-二曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺(+)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺(-)4-氟-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7，8,9,10-六氬嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺(+/-)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4，6,7，8,9,10-六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺(+/-)5-溴-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-口比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺(+/-)4-氟-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-。比啶-4-基-4,6，7,8,9,10-六氲嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺.(+/-)2-曱氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氲嘧啶并[1,2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺.(+/_)5-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[1,2-a]氮杂簟-10-基)苯曱酰胺.(+/_)4-氨基-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-他啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氲嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)苯甲酰胺.(+/-)醋酸2-([(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8，9,10-六氲嘧啶并[l,2-a]氮杂簟-10-基)氨基]羰基}苯基酯.(+/-)2,4-二曱氧基-N-(4-氧代-2-p比啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺.(+)4-氯-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4)6,7,8,9,10-六氬嘧啶并[1，2-a]氮杂罩-10-基)苯曱酰胺.(-)4-氯-2-曱氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂萆-10-基)苯曱酰胺7.—种药物，其包含作为活性成分的选自根据权利要求1的式(I)代表的嘧。定酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物的物质。8.GSK3(3抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物。9.根据权利要求1-3的化合物用于制备用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物的用途。10.根据权利要求1-3的化合物用于制备用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物的用途。11.根据权利要求8的用途，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森病、t蛋白病、威尔森病、亨廷顿病、朊病毒病、血管性痴呆、急性中风、外伤性损伤、脑血管突发病、脑髓外伤、脊髓外伤、肌萎缩性侧索硬化、外周神经病、视网膜病或青光眼。12.根据权利要求1-4的化合物用于制备用于预防和/或治疗下列疾病的药物的用途非胰岛素依赖型糖尿病、月巴胖、疟疾、两极性疾病、精神分裂症、骨质疏+>症、秃头症或癌。13.根据权利要求10的用途，其中癌为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细月包白血病、病毒诱导的肺瘤。疮的药物的用途。14.根据权利要求1-3的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗由癌4匕疗所i秀导的中性白细^^减少。全文摘要式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐，或其溶剂化物或其水合物其中Y代表两个氢原子、一个硫原子、一个氧原子或一个C_1-2烷基和一个氢原子；Z代表键、氧原子、被氢原子或C_1-3烷基取代的氮原子、硫原子、任选地被一个或两个选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；R1代表2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，该环任选地被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤素原子取代；R2代表苯环或萘环；该环任选地被1-4个选自下列的取代基取代C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、卤素原子、C_1-2全卤代烷基、C_1-3卤代烷基、羟基、任选地被C_3-5环烷基、C_1-2全卤代烷氧基、C_1-6烷基磺酰基、硝基、氰基、氨基、C_1-6单烷基氨基或C_2-12二烷基氨基、乙酰氧基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷氧基；R3代表氢原子、C_1-6烷基或卤素原子；R4代表氢原子或C_1-6烷基；R5代表氢原子、任选地被1-4个选自卤素原子、苯基、羟基或C_1-6烷氧基的取代基取代的C_1-6烷基；R6代表氢原子、C_1-6烷基或卤素原子；R7代表氢原子或C_1-6烷基；和n代表0-3；m代表0-1；o代表0-2。本发明还涉及一种包含作为活性成分的所述衍生物或其盐的药物，其用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。文档编号A61K31/519GK101312971SQ200680043522公开日2008年11月26日申请日期2006年11月21日优先权日2005年11月21日发明者A·洛黑德,F·斯洛温斯基,M·萨迪,N·彻雷泽,P·亚伊彻申请人:赛诺菲-安万特;田边三菱制药株式会社