专利名称：可在体内降解成孔的磷酸钙骨水泥的制备方法
技术领域：
本发明属于医用骨水泥材料制备技术领域，特别涉及磷酸钙多孔骨水泥复合材料制备方法。
背景技术：
固化磷酸钙骨水泥具有在常温或人体生理环境温度下原位固化、固化体结构和成份与自然骨矿物相结构和成分相似、手术中可任意塑型、能填充各种形状的骨缺损等特点，可广泛应用于骨折固定、骨缺损修复、齿科与颌面外科修复及药物载体等临床范围，是骨修复和硬组织替代材料领域研究的热点。
普通磷酸钙骨水泥材料虽然也具有一定的孔隙率，但由于孔隙尺度为纳米级或亚微米级，缺少促使骨组织生长的大孔，不但骨细胞不能长入，连组织液也难以渗入，材料在体内的降解吸收过程是逐层进行的，因而吸收率低，降解缓慢，阻碍了新骨组织的生成和重建。唐佩福将碳酸氢钠加入碳酸化羟基磷灰石骨水泥的固化液中，制备多孔骨水泥材料，固化体中70微米以上的大孔率可达40％，孔径主要分布在160～390微米范围，抗压强度约为6兆帕，骨内植入16周后，新骨生长面积占原骨缺损面积的35％。(见《多孔碳酸化羟基磷灰石骨水泥的实验研究》[博士学位论文]北京中国人民解放军总医院，2002)。在上述研究中，虽然骨水泥材料孔隙率增加，提高了材料的体内降解速度和成骨能力，但未能解决孔径和孔隙率增加所带来的材料强度降低的问题。其抗压强度仅为普通微孔磷酸钙骨水泥的十分之一左右，只能用于不承载或承载力很低的骨缺损部位的修复，严重限制了该材料的应用范围。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述多孔磷酸钙骨水泥制备方法的不足，提供一种可在体内降解成孔的磷酸钙骨水泥的制备方法。本发明根据壳聚糖材料在体内降解速度比磷酸钙骨水泥材料快的特点，将壳聚糖微球与磷酸钙骨水泥复合，具有可体内降解成孔、初期强度高、后期降解速度快的特点。
本发明的可在体内降解成孔的磷酸钙骨水泥的制备方法，包括以下步骤(1)将α型磷酸三钙、磷酸二氢钙和碳酸钙粉末按摩尔比α型磷酸三钙∶磷酸二氢钙∶碳酸钙＝(8～12)∶(1～2)∶(3～5)在无水乙醇介质中球磨混合，80～100℃烘干，制备磷酸钙骨水泥骨相粉末；(2)在1000毫升去离子水或蒸馏水中加入氯化钠8.00～24.00克，碳酸氢钠0.35～1.01克，氯化钾0.23～0.69克，磷酸氢二钾0.23～0.69克，氯化镁0.31～0.93克，氯化钙0.28g～0.84克，硫酸钠0.07～0.21克，三羟甲基氨基甲烷6.06～18.18克，配制模拟体液，并用盐酸溶液将模拟体液的PH值调到7.2～7.4；(3)将壳聚糖微球用去离子水清洗烘干后，置于玻璃容器中，加入步骤(2)配制的模拟体液，并使壳聚糖微球完全浸没在模拟体液中，在温度36～38℃，湿度60～90％的条件下，浸泡处理2～20天，期间每隔24～48小时，倒去陈液，更换相同浓度的新鲜模拟体液；(4)将步骤(3)浸泡处理后的壳聚糖微球，用去离子水或蒸馏水清洗后，在80～100℃烘干；(5)将步骤(4)烘干后的壳聚糖微球与步骤(1)制备的固相粉末按体积比(5～50)∶(95～50)混合，配制壳聚糖微球和磷酸钙骨水泥复合粉末。
(6)用分析纯以上级的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠试剂和去离子水或蒸馏水配制0.2～1.0摩尔浓度的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠等摩尔浓度的缓冲溶液；(7)在步骤(6)配制的等摩尔浓度的缓冲溶液中按每1000毫升溶液0.2～1.0摩尔的比例，分别添加等摩尔浓度分析纯以上级的碳酸氢钠和海藻酸钠试剂，配制固化液；(8)将步骤(5)配制的固相复合粉末与步骤(7)配制的固化液按固液比(0.5～3)1配制复合骨水泥浆料。
上述步骤(8)配制的骨水泥浆料可直接用注射器注入骨缺损部位使用。
也可注入模具中，在温度36～38℃，湿度80～95％的条件下固化1～6小时，然后置于步骤(2)配制的模拟体液中，在温度36～38℃下浸泡处理2-10天，取出后用去离子水或蒸馏水清洗干净，80～100℃烘干备用。
本发明的特点体内降解成孔，骨水泥初期强度高，后期降解速度快，有利于新骨组织生长。
利用壳聚糖在体内降解比磷酸钙骨水泥快的特点，将壳聚糖微球与磷酸钙骨水泥复合，制备可体内降解成孔的磷酸钙骨水泥复合材料。普通多孔磷酸钙骨水泥材料，由于存在大量孔隙，强度较低。在壳聚糖微球与磷酸钙骨水泥复合材料中，初期凝固后，固化体中只有微孔，且孔隙率低，强度较高。随着壳聚糖微球在体内的降解，复合材料中大孔增多，孔隙率增加，从而实现采用体内降解成孔的方法制备磷酸钙骨水泥复合材料的目的。壳聚糖微球与磷酸钙骨水泥复合材料植入体内后，由于壳聚糖微球降解较快，可在磷酸钙骨水泥基体中逐渐形成与微球尺寸大小相应的孔隙，骨细胞能够在孔内生长，有利于材料的血管化，并保证营养向材料内部组织供给，从而促进新骨组织的生长和自体骨的重建。
本发明制备的壳聚糖微球与磷酸钙骨水泥复合材料，主要用于骨缺损修复和骨组织工程支架材料，也可做为齿科修复材料。使用时，可将调制好的浆料，直接用注射器注入骨缺损部位，也可将浆料注入模具中固化成型后，再植入骨缺损部位。
具体实施例方式
实施例1(1)将α型磷酸三钙、磷酸二氢钙和碳酸钙粉末按摩尔比α型磷酸三钙∶磷酸二氢钙∶碳酸钙＝8∶1∶3在无水乙醇介质中球磨混合，80℃烘干，制备磷酸钙骨水泥固相粉末；(2)在1000毫升去离子水或蒸馏水中加入氯化钠8克，碳酸氢钠0.35克，氯化钾0.23克，磷酸氢二钾0.23克，氯化镁0.31克，氯化钙0.28克，硫酸钠0.07克，三羟甲基氨基甲烷6.06克，配制模拟体液，并用0.5摩尔浓度的盐酸溶液将模拟体液的PH值调到7.2；(3)将壳聚糖微球用去离子水清洗烘干后，置于玻璃容器中，加入步骤(2)配制的模拟体液，并使壳聚糖微球完全浸泡在模拟体液中，在温度36℃，湿度60％的条件下，浸泡处理2天，期间每隔24小时，倒去陈液，更换相同浓度的新鲜模拟体液；(4)将步骤(3)浸泡处理后的壳聚糖微球，用去离子水或蒸馏水反复清洗后，在80～100℃烘干；(5)将步骤(4)烘干后的壳聚糖微球与步骤(1)制备的固相粉末按体积比5∶95混合，配制壳聚糖微球和磷酸钙骨水泥复合粉末；(6)用分析纯磷酸二氢钠、磷酸氢二钠试剂和去离子水或蒸馏水配制0.3摩尔浓度的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠等摩尔浓度的缓冲溶液；(7)在(6)配制的等摩尔浓度的缓冲溶液中按每1000毫升溶液0.2摩尔的比例，分别添加分析纯碳酸氢钠和海藻酸钠试剂，配制固化液；(8)将步骤(5)配制的固相复合粉末与步骤(7)配制的固化液按固液比0.5∶1配制复合骨水泥浆料。
将步骤(8)配制的骨水泥浆料直接用注射器注入骨缺损部位。
实施例2(1)将α型磷酸三钙、磷酸二氢钙和碳酸钙粉末按摩尔比α型磷酸三钙∶磷酸二氢钙∶碳酸钙＝12∶2∶5在无水乙醇介质中球磨混合，100℃烘干，制备磷酸钙骨水泥骨相粉末；(2)在1000毫升去离子水或蒸馏水中加入氯化钠24克，碳酸氢钠1.01克，氯化钾0.69克，磷酸氢二钾0.69克，氯化镁0.93克，氯化钙0.84克，硫酸钠0.21克，三羟甲基氨基甲烷18.18克，配制模拟体液，并用1摩尔浓度的盐酸溶液将模拟体液的PH值调到7.4；(3)将壳聚糖微球用去离子水清洗烘干后，置于玻璃容器中，加入步骤(2)配制的模拟体液，并使壳聚糖微球完全浸泡在模拟体液中，在温度38℃，湿度90％的条件下，浸泡处理20天，期间每隔48小时，倒去陈液，更换相同浓度的新鲜模拟体液；(4)将步骤(3)浸泡处理后的壳聚糖微球，用去离子水或蒸馏水反复清洗后，在80～100℃烘干；(5)将步骤(4)烘干后的壳聚糖微球与步骤(1)制备的固相粉末按体积比50∶50混合，配制壳聚糖微球和磷酸钙骨水泥复合粉末。
(6)用分析纯磷酸二氢钠、磷酸氢二钠试剂和去离子水或蒸馏水配制1摩尔浓度的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠等摩尔浓度的缓冲溶液；(7)在(6)配制的等摩尔浓度的缓冲溶液中按每1000毫升溶液1摩尔的比例，分别添加分析纯碳酸氢钠和海藻酸钠试剂，配制固化液；(8)将步骤(5)配制的固相复合粉末与步骤(7)配制的固化液按固液比3∶1配制复合骨水泥浆料。
(9)将步骤(8)配制的骨水泥浆料注入模具中，在温度36～38℃，湿度80～95％的条件下固化1-6小时，然后置于步骤(2)配制的模拟体液中，在温度36～38℃下浸泡处理2-10天，取出后用去离子水或蒸馏水清洗干净，80～100℃烘干备用。
权利要求
1.一种可在体内降解成孔的磷酸钙骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将α型磷酸三钙、磷酸二氢钙和碳酸钙粉末按摩尔比α型磷酸三钙∶磷酸二氢钙∶碳酸钙＝(8～12)∶(1～2)∶(3～5)在无水乙醇介质中球磨混合，80～100℃烘干，制备磷酸钙骨水泥骨相粉末；(2)在1000毫升去离子水或蒸馏水中加入氯化钠8.00～24.00克，碳酸氢钠0.35～1.01克，氯化钾0.23～0.69克，磷酸氢二钾0.23～0.69克，氯化镁0.31～0.93克，氯化钙0.28g～0.84克，硫酸钠0.07～0.21克，三羟甲基氨基甲烷6.06～18.18克，配制模拟体液，并用盐酸溶液将模拟体液的PH值调到7.2～7.4；(3)将壳聚糖微球用去离子水清洗烘干后，置于玻璃容器中，加入步骤(2)配制的模拟体液，并使壳聚糖微球浸没在模拟体液中，在温度36～38℃，湿度60～90％的条件下，浸泡处理2～20天，期间每隔24～48小时，倒去陈液，更换相同浓度的新鲜模拟体液；(4)将步骤(3)浸泡处理后的壳聚糖微球，用去离子水或蒸馏水清洗后，在80～100℃烘干；(5)将步骤(4)烘干后的壳聚糖微球与步骤(1)制备的固相粉末按体积比(5～50)∶(95～50)混合，配制壳聚糖微球和磷酸钙骨水泥复合粉末。(6)用分析纯以上级的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠试剂和去离子水或蒸馏水配制0.2～1.0摩尔浓度的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠等摩尔浓度的缓冲溶液；(7)在步骤(6)配制的等摩尔浓度的缓冲溶液中按每1000毫升溶液0.2～1.0摩尔的比例，分别添加分析纯以上级的等摩尔浓度的碳酸氢钠和海藻酸钠试剂，配制固化液；(8)将步骤(5)配制的固相复合粉末与步骤(7)配制的固化液按固液比(0.5～3)∶1配制复合骨水泥浆料。
2.如权利要求1所述的可在体内降解成孔的磷酸钙骨水泥的制备方法，其特征在于，还包括(9)将步骤(8)得到的复合骨水泥浆料注入模具中，在温度36～38℃，湿度80～95％的条件下固化1～6小时，然后置于步骤(2)配制的模拟体液中，在温度36～38℃下浸泡处理2-10天，取出后用去离子水或蒸馏水清洗干净，80～100℃烘干备用。
全文摘要
本发明涉及一种可在体内降解成孔的磷酸钙骨水泥的制备方法，属于医用骨水泥材料制备技术领域，本方法包括将α型磷酸三钙、磷酸二氢钙和碳酸钙粉末制备磷酸钙骨水泥骨相粉末；在配制好的模拟体液中加入壳聚糖微球后，清洗烘干后，再与固相粉末混合配制壳聚糖微球和磷酸钙骨水泥复合粉末。用缓冲溶液分别添加碳酸氢钠和海藻酸钠试剂配制固化液；将固相复合粉末与固化液配制复合骨水泥浆料。本发明具有可体内降解成孔、初期强度高、后期降解速度快的特点，使用时，可将调制好的浆料，直接用注射器注入骨缺损部位，也可将浆料注入模具中固化成型后，再植入骨缺损部位。
文档编号C04B2/00GK1736928SQ20051009298
公开日2006年2月22日 申请日期2005年8月26日 优先权日2005年8月26日
发明者董利民, 王晨, 昝青峰, 刘锐, 李兆新, 田杰谟 申请人:清华大学