专利名称：用作免疫抑制剂的2,4－二氨基嘧啶化合物的制作方法
发明的领域本发明涉及T-细胞介导的细胞过程的治疗性调节。T-细胞(″胸腺衍生″的细胞)决定着许多细胞介导的免疫功能，并且间接地通过刺激B-细胞促使抗体的产生。T-细胞膜含有许多受体和促进T-细胞活化的辅助蛋白分子，同时将T-细胞分化为各种亚型，T-细胞还和其它细胞或细胞组分相互作用。
虽然T-细胞介导的免疫应答通常是很有利的，但是在某些情况下它抑制或者调节通过活化的T-细胞介导的免疫应答。重要的实例是器官，组织或细胞移植，其中主要是对移植(同种移植或异种移植)的免疫应答的抑制。另一些实例包括治疗过敏反应，自体免疫疾病及包括炎症的疾病。因为T-细胞与如此多的免疫介导过程有关，这些过程通常包括重复使用各种T-细胞蛋白及信号传输功能，因此仅仅调节某些T-细胞功能，而不有害地影响其它需要的细胞过程是困难的。本发明涉及一类治疗性化合物，这些化合物选择性地干扰在T-细胞活化期间出现的某些显著的症状，因此可以选择性地调节免疫应答。
已经报道的进展T-细胞在识别抗原(通常是外来的大分子)的应答中进行分化和增生，以便完成各种细胞介导的免疫过程。这种识别抗原及随后T-细胞中功能的和形态学的变化称为活化作用。在分化的T-细胞完成的功能是(1)杀死病毒感染的自身细胞，(2)杀死外来细胞，(3)活化能够吞食外来质粒(例如细菌和病毒)的其它细胞(例如巨噬细胞)，然后加工其大分子以表达并且活化其它T-细胞，(4)抑制B-细胞和T-细胞对抗原的免疫应答，例如这可以对已经建立免疫耐受性起作用，(5)活化其它T-细胞，和(6)一旦它们本身被抗原活化，帮助B-细胞应答外来抗原，以便产生抗体。在某些情况下上述效应通过T-细胞和它们的靶物直接接触实现，在另一些情况下，T-细胞分泌各种物质(一般称为淋巴因子)，以便活化在一定距离上的靶细胞，或者可包括以上两种机理。
如上所述，自体免疫疾病，抑制排斥，过敏反应和炎症代表疾病状态，其中抗原-特定的T-细胞的不希望的活化作用对于诱导和推进不希望的临床状态是必然出现的。例如通过T-细胞某些淋巴因子(如ν-干扰素)的必然释放可以使巨噬细胞不仅迁移到传染部位或组织危险点，而且可以释放其它可溶性因子，后者缓慢地触发不希望的炎症(例如推迟类型的 过敏反应)。因此期待有大的治疗价值的在特定情况下或特定的下游信号传输情况下干扰T-细胞活化作用的药物化合物，参见例如J.H.Hanke，等Inflammation Research，44，pp.357-371，1995。
T-细胞通过称为TcR的膜糖蛋白受体识别抗原，TcR在结构和序列方面部分地类似于B-细胞抗体。表达两个蛋白类的遗传因素毫无疑问是共同的原因。一般来说T-细胞仅仅以加工的形式在其它细胞的表面识别它们代表的抗原。如同抗体产生B-细胞，每个个别的远祖T-细胞仅仅识别在被加工的抗体中的特定的氨基酸或糖序列和/或其它分子结构(称为表位)。上述抗体的结构对于抗体通常是唯一的。对抗体的这种特定的识别允许对广泛范围的外来大分子进行应答，并且是机理的必然特征，因此对自身分子的免疫应答通常被防止。
由于抗体结合到T-细胞表面，在细胞膜和T-细胞内必然出现许多情况，以便完成其活化作用。如Hanke等人的综述，T-细胞的活化包括其它细胞膜糖蛋白，例如CD4，CD8，CD3和CD28与TcR结合，以及上述蛋白中的酪氨酸残基的磷酰化作用(参见C.H.June等，Journal of Immunology，144，pp.1591-1599(1990)，和D.B.Strauss等，Cell，70，pp.585-593，1992)。酪氨酸残基的磷酰化作用通过称为蛋白酪氨酸激酶(PTKs)的一类酶完成，已经证明磷酰化作用被酪氨酸激酶抑制，可以调节T-细胞的活化作用，并且调节许多T-细胞介导的免疫过程(例如参见C.H.June等，Proceedings of the National Academy ofSciences，USA，87，pp.7722-7726，1990)。因此通过选择性抑制特定的PTKs调节T-细胞的活化作用有特殊的意义。
但是在膜边界和细胞质蛋白中的酪氨酸残基的磷酰化作用是一般的机理。在许多信号传输途径中起重要的作用，不仅限于免疫体系。例如在应答结合生长因子如表皮生长因子(EGF)，血小板衍生的生长因子(PDGF)，神经生长因子(NGF)和胰岛素时发生酪氨酸的磷酰化。确定大量细胞过程的存在依赖于酪氨酸的磷酰化作用，因此很明显抑制T-细胞活化和/或其后的免疫系统的信号传输情况的优选化合物应该设计为仅仅抑制一个(或者至多是少数)酪氨酸激酶，以避免干扰广泛范围的其它细胞代谢途径。
因为个别抑制剂化合物的特殊性，实际上不能对所有的酪氨酸激酶进行试验，并且确实许多激酶还没有被发现，最好的办法是提供对于特定的酪氨酸激酶有高度特异性的化合物。J.H.Hanke等人提供了公知的与T-细胞活化有关的酪氨酸激酶蛋白的一般论述(1995)。与调节T-细胞活化作用有关的酪氨酸激酶(PTKs)包括(a)Ick(56,000MW蛋白质，也称为p56ICK)，它与TcR配合物结合，属于src-激酶家族；(b)fyn，它也是src-激酶家族；(c)Zap-70和syk，它和src-激酶共享有限的同源性；(d)itk激酶，它可以和CD28受体结合；及(e)csk-类激酶，它可以反向调节其它PTKs的功能。
大量证据支持了和T-细胞活化作用中的Ick有关，并且建议抑制Ick活性是治疗干预的重要之点。D.B.Strauss等人(1992)确定了突变体Jurkat细胞(JcaM1)，受体刺激后它不能显示出钙水平的增加，缺少功能性Ick酪氨酸激酶的表达。T.J.Molina等人(Nature，357，pp.161-164，1992)通过在鼠的胚胎干细胞中进行同源性重组得到Ick的无效突变。缺少Lck-的鼠有明显的胸腺萎缩，并且检验了少数CD4+，CD8+，或CD4+/CD8+胸腺细胞；另外F.D.Goldman等人(Journal of Clinical Investigation，102，pp.421-429，1998)报道了具有SCID(严重的混合免疫缺陷)的婴儿患者表型，其中p59fyn和ZAP-70激酶以正常的水平表达，虽然注意了Ick水平有明显的降低。另外，缺少由Ick基因外显子7提供的激酶编码区域的交替剪接的Ick转录物从所述患者中被鉴定。
许多科学文献报道了调节T-细胞介导的免疫功能的化合物，和/或能够抑制受体和非受体类型中的酪氨酸激酶(PTKs)的化合物。例如公开的国际专利文献WO98/54156和WO98/54157记载了喹啉和喹喔啉化合物，其能够抑制血小板衍生的生长因子PTK和/或Ick，并且用于影响T-细胞活化和生长。另外WO97/40019公开了5-氨基吡唑化合物，其用作Ick选择性抑制剂。公开的WO98/11095记载了取代的2-嘧啶胺化合物及它们作为蛋白激酶如ZAP-70，蛋白激酶C和Ick的抑制剂的用途。上述化合物可以用于包括免疫系统或细胞过度生长的疾病或症状。其它公开包括WO99/24035，WO98/41525，WO97/19065，WO98/28281和WO98/18782。
本发明提供药物化合物，所述化合物用于治疗包括不适当的T-细胞活化导致的临床疾病。特别是公开了Ick酪氨酸激酶的高度专一的抑制剂。
发明概述本发明提供如下式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物 其中A独立地选自CH或NX选自以下组中的-CH2-，-O-，-NH-，(C1-C6)烷基氨基-，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基-，(C1-C6)烷基羰基氨基-，(C1-C6)烷基磺酰基氨基-，苯基磺酰基氨基-，羰基，-NH-C(O)-，-N(C1-C6)烷基-C(O)-，-S(O)y-，其中y是0，1或2，和；在(CH2)n-中的n是1，2或3；R′选自以下组中的基团(C6-C10)芳基-，(C1-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(R4)亚磺酰基-，(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基，(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基氨基羰基-(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基羰基-，(C6-C10)芳基氧羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基氧羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基氧羰基-，(R4)羰基-，(R4)氧羰基-，(R4)氨基羰基-，(C6-C10)芳基(R4)羰基-，(C6-C10)芳基(R4)氧羰基-，(C6-C10)芳基(R4)氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)羰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)氧羰基-，和(C1-C9)杂芳基(R4)氨基羰基-；其中R4选自以下的组(a)(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，或(C2-C6)炔基-，其中烷基-，链烯基-和炔基-可以任选地被以下基团取代羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)芳基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)芳基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚乙基)(C1-C6)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-；(b)(C3-C10)环烷基-，其中环烷基可以任选地被以下基团取代羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-；或
(c)(C3-C10)杂环烷基-，其中的烷基可以任选地被以下基团取代羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-；及其中R′中的所述任何(C6-C10)芳基-或(C1-C9)杂芳基可以任选地被1-5个以下基团取代(a)氘，羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羧基，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基-，氨基(C1-C6)酰基-，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C1-C6)烷基-，(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C6-C10)芳基-，(C1-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳基芳基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C3-C10)环烷基-，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-，(C3-C10)杂环烷基-，(C3-C10)杂环烷基(C1-C6)烷基-，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基硫杂(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基-；(b)R5OCO(C1-C6)烷基-，其中R5选自以下组中的H，(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基-；或(c)R6(Co-C6)烷基-，其中R6选自以下组中的基团哌嗪基-，(C1-C6)酰基哌嗪基-，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)杂芳基哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C1-C9)z杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，吗啉代-，(C1-C6)酰基吗啉代-，(C6-C10)芳基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基吗啉代-，(C1-C6)烷基吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，硫吗啉代-，(C1-C6)酰基硫吗啉代-，(C6-C10)芳基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基硫吗啉代-，(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，哌啶子基-，(C1-C6)酰基哌啶子基-，(C6-C10)芳基哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基哌啶子基-，(C1-C6)烷基哌啶子基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶子基-，吡咯烷基-，(C1-C6)酰基吡咯烷基-，(C6-C10)芳基-吡咯烷基-，(C1-C9)杂芳基-吡咯烷基-，(C1-C6)烷基吡咯烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)吡咯烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吡咯烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基-，(C1-C6)烷基氨基(C6-C10)芳基-，和((C1-C6)烷基2氨基(C1-C6)酰基-；R2表示1-4个取代基，每个独立地选自基团(a)到(f)的成员(a)氘，卤素，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)(烷基)2氨基-，氰基烷基-，(C3-C10)环烷基-，(C3-C10)杂环烷基-，(C3-C10)环烷氧基-，(C1-C6)烷基硫-，(C1-C6)烷基亚磺酰基-，(C1-C6)烷基磺酰基-，氨基-CO-NH-，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷基氨基CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基-，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基-，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-，羧基，羧基(C1-C6)烷基-，羧基(C1-C6)烷氧基-，苄氧羰基(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷基氨基-CO-，(C1-C6)酰基氨基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基-，(C1-C6)烷氧基酰基-，(C1-C6)烷基氨基酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基酰基-，氨基(C1-C6)酰基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基羰基氨基-，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基-，三卤甲基-，三卤甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基二卤，-C亚甲基-，(C1-C3)烷基(二卤亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C3-C6)环烷基-，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-，羟基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基羰基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基-，(C1-C6)烷基磺酰基氨基-，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)CO(C1-C6)烷基-；(b)(C6-C10)芳基-，(C1-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基磺酰基-，(C-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(R4)亚磺酰基-，(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(C5-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C1芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基羰基-，(C6-C10)芳基氧羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基氧羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基氧羰基-，(R4)羰基-，(R4)氧羰基-，(R4)氨基羰基-，(C6-C10)芳基(R4)羰基-，(C6-C10)芳基(R4)氧羰基-，(C6-C10)芳基(R′)氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(R)羰基-，(C5-C9)杂芳基(R4)氧羰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)氨基羰基-，其中R4如上述定义，并且其中任何所述的(C6-C10)芳基-或(C1-C9)杂芳基-R2基可以任选地被1-5个独立地选自以下组的基团取代(i)羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羧基，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基-，氨基(C1-C6)酰基-，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C1-C6)烷基-，(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C6-C10)芳基-，(C1-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C3-C10)环烷基-，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-，(C3-C10)杂环烷基-，(C3-C10)杂环烷基(C1-C6)烷基-，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基-；(ii)R5OCO(C1-C6)烷基-，其中R5选自以下组H，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基-；(iii)R6(C2-C6)烷基-其后R6选自以下组哌嗪基，(C1-C6)酰基哌嗪基-，(C6-C10)芳基哌嗪基-，(C5-C9)杂芳基哌嗪基-，(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，吗啉代-，(C1-C6)酰基吗啉代-，(C6-C10)芳基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基吗啉代-，(C1-C6)烷基吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，硫吗啉代-，(C1-C6)酰基硫吗啉代-，(C6-C10芳基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基硫吗啉代-，(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，哌啶子基-，(C1-C6)酰基哌啶子基-，(C6-C10)芳基哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基哌啶子基-，(C1-C6)烷基哌啶子基-，(C6-C10)芳基(C-C6)哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶子基-，吡咯烷基-，(C1-C6)酰基吡咯烷基-，(C6-C10)芳基吡咯烷基-，(C1-C9)杂芳基吡咯烷基，(C1-C6)烷基吡咯烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吡咯烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吡咯烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基-，(C1-C6)烷基氨基(C6-C10)芳基-，和((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-；(c)R7，或R7Y-，其中R7选自以下组哌嗪基-，(C6-C10)芳基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基哌嗪基-，(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，吗啉代-，(C6-C10)芳基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基吗啉代-，(C1-C6)烷基吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，硫吗啉代-，(C6-C10)芳基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基硫吗啉代-，(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，哌啶子基-，(C6-C10)芳基硫哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基硫哌啶子基-，(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，吡咯烷基，(C6-C10)芳基硫吡咯烷基，(C1-C9)杂芳基硫吡咯烷基，(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，以及Y如果存在的话选自以下组(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基，氨基，氧，硫，亚磺酰基，磺酰基，卤素(C1-C6)烷基-，和羟基(C2-C6)烷基-；(d)ZR8，其中R8选自以下组哌嗪基-，(C6-C10)芳基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基哌嗪基-，(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，吗啉代-，(C6-C10)芳基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基吗啉代-，(C1-C6)烷基吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，硫吗啉代-，(C6-C10)芳基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基硫吗啉代-，(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，哌啶子基-，(C6-C1芳基硫哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基硫哌啶子基-，(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，吡咯烷基，(C6-C10)芳基硫吡咯烷基，(C1-C9)杂芳基硫吡咯烷基，(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，并且Z选自以下组(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，氨基，氧，硫，亚磺酰基，磺酰基，卤素(C1-C6)烷基-，和羟基(C2-C6)烷基-；(e)两个或多个R2，当在连位时连在一起形成一个或多个4，5，6或7个原子的环，选自以下组苯基-，萘基-，呋喃基-，噻吩基-，噻唑基-，吡唑基-，异噻唑基-，噁唑基-，异噁唑基-，吡咯基-，三唑基-，四唑基-，咪唑基-，1，3，5-噁二唑基-，1，2，4-噁二唑基-，1，2，3-噁二唑基-，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基-，1，2，4-噻二唑基-，吡啶基-，嘧啶基-，哌嗪基-，哒嗪基-，1，2，4三嗪基-，1，2，3-三嗪基-，1，3，5-三嗪基-，吡唑并[3，4-b]吡啶基-，噌啉基-，喋啶基-，嘌呤基-，6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚基-，苯并[b]噻吩基-，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基，苯并噁唑基-，苯并噻唑基-，苯并异噻唑基-，苯并异噁唑基-，苯并咪唑基-，硫杂萘基-，异硫杂萘基-，苯并呋喃基-，异苯并呋喃基-，异吲哚基-，吲哚基-，中氮茚基-，吲唑基-，异喹啉基-，喹啉基-，二氮杂萘基-，喹喔啉基-，喹唑啉基-，苯并xazinyl-，以及其中所述的环任选被一个或多个以下组的基团取代(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，氨基-，卤素-，羟基-，羧基-，硫1-，硝基-，氰基-，磺酸基-，卤素(C1-C6)烷基-，和羟基(C2-C6)烷基-；以及(f)两个或多个R2当在连位时连接一起形成个或多个3，4，5，6或7个原子的环，选自以下组(i)含有0-2个不饱和键的(C3-C10)环烷基-，选自以下组环丙基-，环丁基-，环戊基-，环己基-，环庚基-，环丙烯基-，环丁烯基-，环戊烯基-，环己烯基-，环庚烯基-，1，3环丁二烯基-，1，3-环戊二烯基-，1，3-环己二烯基-，1，4-环己二烯基-，1，3环庚二烯基-，1，4-环庚二烯基-，双环[3.2.1]辛烷-，双环[2.2.1]庚烷，不饱和的降冰片-2-烯等，其中所述的环任选被以下组基团取代羟基-，卤素-，氨基-，三氟甲基-，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基-，硝基-，羧基-，硫羟基-，磺酰基-，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，卤素(C1-C6)烷基-或硝基(C1-C6)烷基-；和(ii)选自以下组的(C3-C10)杂环烷基吡咯烷基-，四氢呋喃基-，二氢呋喃基-，四氢吡喃基-，吡喃基-，硫吡喃基，氮丙啶基-，环氧乙烷基-，亚甲基二氧基-，异噁唑烷基-，1，3-噁唑烷-3-基-，异噻唑烷基-，1，3-噻唑烷-3-基-，1，2-吡唑烷-2-基-，1，3-吡唑烷-1-基-，哌啶基-，硫吗啉基-，1，2-四氢噻嗪-2-基-，1，3-四氢噻嗪-3-基-，四氢噻二嗪-，吗啉基-，1，2四氢哒嗪-2-基-，1，3-四氢哒嗪-1-基-，四氢氮杂庚因基，哌嗪基-，苯并吡喃基-，苯并二氢吡喃基-，上述环可以被以下组的基团取代羟基-，卤素-，氨基-，三氟甲基-，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基-，硝基-，羧基-，硫羟基-，磺酰基-，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，卤素(C1-C6)烷基-或硝基(C1-C6)烷基-；其中任何(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C3-C10)环烷基-或(C3-C10)杂环烷基-含有，或者上述1-4个任选的R2取代基表示可以任选地被以下组的基团取代氘-，羟基-，氨基-，三氟甲基-，氰基-，硝基-，羧基-，(C1-C4)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)烷基-(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，(C3-C10)环烷基-，(C3-C10)杂环烷基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，硝基(C1-C6)烷基-，和(C1-C6)酰基氨基；以及，R3代表环碳原子上的一个或多个任选的取代基，当X是-CH2-时包括X上的取代基，当X是-CH2-时，选自以下组(C1-C6)烷基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，氘，和氟。
按照本发明，关于由下式表示的式(I)化合物的结构部分 优选的实例包括如以下表示的1，2，3，4四氢喹啉；1，2，3，4-四氢喹喔啉；3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(也称为2-氧-1，2，3，4-四氢喹喔啉)；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；2，3-二氢-1H-吲哚；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪，其结构如下 上述六个结构式的优选实例包括6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉；4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉；8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉；8-氯-1，2，3，4-四氢喹啉，7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉；6-苄基氧-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉；6，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉；1，2，3，4-四氢喹喔啉；1-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉；6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；3，4-二氢-2H苯并[1，4]噁嗪；5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚；1，2，3，4-四氢喹喔啉；和3，3二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚。
在本发明的另一实施方案中，以下结构式 定义为例如2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，3]三嗪；6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3d][1，2，3]三嗪；1，4，5，7-四氮杂茚满；1，4，6，7-四氮杂茚满；6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3c]哒嗪；2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2c]哒嗪；6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪；6，7-二氢-5H-嘧啶并[4，5b][1，4]噁嗪；5，6，7，8-四氢-喋啶；1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪；1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪；1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；5，6，7，8-四氢-吡嗪并[2，3-c]哒嗪；5，6，7，8四氢-喋啶；1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]哒嗪；5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-c]哒嗪；1，2，3，4-四氢-吡嗪并[2，3-b]吡嗪；5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-e][1，2，4]三嗪；5，6，7，8-四氢-吡嗪并[2，3-e][1，2，4]三嗪；5，6，7，8四氢-吡嗪并[2，3-d][1，2，3]三嗪；5，6，7，8-四氢-吡嗪并[2，3-d][1，2，3]三嗪；2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘；2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，6-二氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂萘；7，8-二氢-6H-5-氧杂-1，2，8-三氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，6，7-四氮杂萘；6，7-二氢-5H-8-氧杂-1，2，5-三氮杂-萘；3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，8-三氮杂-萘；7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噁嗪；6，7-二氢-5H-嘧啶并[4，5b][1，4]噁嗪；6，7-二氢-5H-8-氧杂-1，2，3，5-四氮杂-萘；6，7-二氢-5H-8-氧杂-1，2，4，5-四氮杂-萘；7，8-二氢-6H-5-氧杂-1，2，3，8-四氮杂-萘；6，7二氢-5H-8-氧杂-1，2，4，5-四氮杂-萘；2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪；2，3-二氢-1H-4-硫杂-1，6-二氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-硫杂-4，6-二氮杂萘；3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪；7，8-二氢-6H-5-硫杂-1，2，8-三氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-硫杂-4，6，7-三氮杂萘；6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，5-氮杂-萘；6，7-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]噻嗪；7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4b][1，4]噻嗪；3，4-二氢-2H-1-硫杂-4，5，8-氮杂-萘；6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，4，5四氮杂-萘；7，8-二氢-6H-5-硫杂-1，2，4，8-四氮杂-萘；7，8-二氢-6H-5-硫杂-1，2，3，8-四氮杂-萘；6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，3，5-四氮杂-萘；5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，2-d]嘧啶；1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-d]哒嗪；5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，2-e][1，2，4]三嗪；5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-e][1，2，4]三嗪；5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪；和5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d][1，2，3]三嗪。
优选一个或多个取代基R2选自以下组(a)(C1-C6)烷基-，(C1-C6)炔基(alkynl)-，(C1-C6)烷氧基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，氨基-，氰基，和卤素-；和
(b)苄基氧-，苯基磺酰基-，苯基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基磺酰基，和(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，它们任选被一个或多个选自以下组的基团取代(C1-C6)烷基-，(C2-C6)炔基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，和卤素。
按照本发明的实践，优选的R′实例包括(C6-C10)芳基-，和(C1-C9)杂芳基-，其中所述R′任选地被一个或多个独立地选自以下组的基团取代羟基，卤素，氨基，(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，(C1-C6)炔基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，羧基-，(C1-C6)烷氧基羰基-，(C1-C6)酰氧基-，和(C1-C6)酰基氨基-。
在本发明优选的实施方案中，R′是选自以下组的(C1-C9)杂芳基吡啶基-，吲唑基-，吲哚基-，1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，噻吩基-，噁唑基-，2H-吡唑基-，1H-吡唑基-，异噁唑基-，噻唑基(fix，名称)，和异噻唑基-，并且任选被一个或多个独立地选自以下组的基团取代羟基-，卤素-，氨基-，(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，(C1-C6)炔基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，羧基-，(C1-C6)烷氧基羰基-，(C1-C6)酰氧基-，和(C1-C6)酰基氨基-。
在另一优选的实施方案中R′是任选地被1-5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自羟基-，卤素-，氨基-，(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，(C1-C6)炔基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基-，(C1-C6)酰氧基-，和(C1-C6)酰基氨基-。
R′特别优选的实例包括3，4，5-三甲氧基苯基-；2，3-二甲基1H-吲哚-5-基；3，4-二氢-2H-喹啉-1-基；和6-吗啉4-基-吡啶-3-基。
本发明优选的化合物包括(a)1-[(2-苯氨基)-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；(b)1-[2-[(4-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉；(c)1-[2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉；(d)1-[2-[(1H-indazole-5-基)]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；(e)1-[2-[(4-phen氧苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉；(f)1-[2-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉；(g)1-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉；
(h)1-[2-[(4，N-苯基氨基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉；(i)[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(6-吗啉代-4-基-吡啶-3-基)-胺；(j)5-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；(k)(2，3-二甲基-1 H-吲哚-5-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)嘧啶-2-基]-胺；(I)[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺；(m)(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶2-基]-胺；(n)(4-氟-3-甲基-苯基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；(o)(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；(p)4-苄基-N3-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基J-1H-吡唑-3，5-二胺；(q)[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺；和(r)[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(5-甲基-1H吡唑-3-基)-胺。
本发明其他优选的化合物还包括[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(6-吡咯烷基-1-基-吡啶-3-基)-胺；(1-环戊基-1H-吲哚-6-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-噁唑-4-基-胺；(3，4-二氯-苯基)-[4-(6-甲基-3，4二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；和[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)嘧啶-2-基]-异噻唑-3-基-胺。
本发明其它优选的化合物包括2-({5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-甲基氨基)-乙醇；N-{5-[4-(3-氧-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；3-氯-N-[4-(4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-嘧啶-2-基]苯甲酰胺；噻嗪4-基)-嘧啶-2-基]-噁唑-4-基-胺；N-[4-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺；[4-(5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺；6-甲氧基-1-[2-(哒嗪-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮；2-{5-[4-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙醇；(2H-吡唑-3-基)-[4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；1-[4-(3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；1-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-嘧啶-2-基]-3-(2-乙氧-乙基)-脲；[4-(3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯；3-氰基-N-[4-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂庚因-1-基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺；异噁唑-4-基-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂庚因-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3，4-二氯-苯基)-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]硫氮杂庚因-5-基)-嘧啶-2-基]胺；(6-氮丙啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；N2-环丙基-N5-[4-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2，5-二胺；和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[4-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)嘧啶-2-基]-酰胺。
本发明化合物和药物组合物包括式(I)化合物的所有构象异构体(例如顺反异构体，无论是否包括双键)。本发明化合物还包括式(I)化合物的所有旋光异构体(例如对映异构体和非对映异构体)以及外消旋体，非对映异构体和上述异构体的混合物。本发明还涉及式(I)化合物的互变异构体及立体异构体，以及任何上述形式的混合物。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的酸的加成盐，用于制备上述本发明碱性化合物的药学上可接受酸的加成盐的酸是形成非毒性酸加成盐的酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸性磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸性柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡糖二酸盐，苯甲酸盐，甲基磺酸盐，乙基磺酸盐，苯基磺酸盐，对甲苯磺酸盐和二羟基萘酸盐(例如1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸)盐)。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐。可用于制备式(I)化合物的药学上可接受碱加成盐的碱是和式(I)化合物(它本身是酸性的)形成非毒性碱加成盐的碱。所述非毒性碱的盐包括但是不限于药学上可接受的阳离子，例如碱金属阳离子(如钾和钠)，碱土金属阳离子(如钙和镁)，铵或水溶性胺的加成盐如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)盐，以及低级烷基铵和药学上可接受的有机胺的其它碱性盐。
本发明还包括同位素标记化合物，它们和式(I)化合物相同，但是其中一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然界通常发现的原子量或质量数的原子代替。可以加入到本发明化合物中的同位素的例子包括H，C，N，O，P，F，Cl的同位素，例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的同位素的本发明的化合物，其前药，所述化合物及前药的药学上可接受的盐全部属于本发明的范围。本发明的某些同位素标记的化合物，例如含有放射性同位素3H及14C的化合物可以用于药物和/或底物的组织分布试验。容易制备及鉴定的氚3H和C-14即14C同位素是特别优选的。而且由于较高的代谢稳定性，例如增加体内半衰期及减少使用剂量，使用较重的同位素如氘即2H的取代能够获得的某些治疗优点，因此在某些情况下是优选的。本发明式(I)的同位素标记化合物及前药通常能够按照Schemes和以下实施例和制备实施例中公开的方法制备，即使用容易得到的同位素标记试剂代替非同位素标记的试剂。
在本发明的实践中，优选的哺乳动物患者是人类，但是本发明也可以广泛地用于治疗其它哺乳动物，例如农场动物或宠物。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物患者疾病的药物组合物，其中通过向下调节T-细胞介导的免疫应答达到治疗效果，所述组合物包括有效量的式(I)化合物及药物载体。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物移植排斥的药物组合物，所述组合物包括有效量的式(I)化合物及药物载体。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物自体免疫疾病的药物组合物，所述组合物包括有效量的式(I)化合物及药物载体。
本发明涉及治疗哺乳动物炎症疾病的药物组合物，所述组合物包括有效量的式(I)化合物及药物载体。
本发明涉及治疗哺乳动物过敏反应疾病的药物组合物，所述组合物包括有效量的式(I)化合物及药物载体。
本发明涉及治疗哺乳动物T-细胞白血病和T-细胞淋巴瘤的药物组合物，所述组合物包括有效量的式(I)化合物及药物载体。
本发明涉及治疗哺乳动物疾病的药物组合物，其中治疗可以通过抑制T-细胞活化作用或所述活化结果达到，所述组合物包括有效量的式(I)化合物及药物载体。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物移植排斥的方法。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物自体免疫疾病的方法。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物过敏反应疾病的方法。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物炎症疾病的方法。
本发明涉及抑制哺乳动物患者T-细胞介导的免疫应答，其中通过维持所述免疫功能在正常范围对哺乳动物有利。
上述方法的实践中使用含有式(I)化合物和药物载体的本发明药物组合物给药。
本发明的另一实施方案包括使用式(I)化合物，或任何上述化合物的药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物，其以药学上可接受的形式给药，并且可以结合一种或几种有抗炎作用或本身能够调节哺乳动物免疫系统的一个或多个成分或过程的制剂。
定义按照本发明的实践，通常使用以下定义。
使用的术语“治疗”是指逆转，减轻和抑制过程，或者预防该术语所指的疾病或上述疾病的一个或多个症状。使用的术语“治疗作用”和上述“治疗”含义相同。
术语“移植”是指移植细胞，组织，器官或器官的部分，术语“移植”还指通常和移植的细胞，组织及器官有关的大分子，无论是和细胞内或细胞膜有关的或本质上是和细胞外有关。在这方面，特别有兴趣的大分子类型是指与移植组织细胞外基质有关的大分子，T-细胞介导的对所述大分子的免疫应答可导致移植整体失败。“移植”包括同种移植和异种异种。
使用的术语″烷基″除了另外说明以外，包括直链，支链或环状部分的饱和的一价烃基，或其结合。同样术语″链烯基″和″炔基(alkynl)″是指直链，支链或环状部分的烃基，其中分别有至少一个双键或至少一个三键。上述定义也适用于当烷基，链烯基或炔基存在于其它基团中如烷氧基或烷基胺中时。
使用的术语″烷氧基″包括O-烷基基团，其中″烷基″定义如上。
使用的术语″卤素″除了另外说明以外，包括氟，氯，溴或碘。
术语″芳基″除了另外说明以外，包括从单环或双环(C6-C10)芳香烃化合物的环碳原子上除去氢基得到的有机基团。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中除了另外说明以外，每个任选的取代基的选择与任何其它任选取代基的选择无关，任选取代基的数量优选0-3，更优选0-2。应该知道优选的取代基数量部分地决定于合成条件。代表性的芳基是苯基和萘基。
使用的术语″杂芳基″除了另外说明以外，包括从单环或双环(C1-C9)芳香杂环化合物的环原子上除去氢基得到的有机基团，所述的环原子在所述化合物中是未被取代的。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中除了另外说明以外，每个任选的取代基的选择与任何其它任选取代基的选择无关，任选取代基的数量优选0-3，更优选0-2。应该知道优选的取代基数量部分地决定于合成条件。代表性的杂芳基包括呋喃基-，噻吩基-，噻唑基-，吡唑基-，异噻唑基-，噁唑基-，异噁唑基-，吡咯基-，三唑基-，四唑基-，咪唑基-，1，3，5噁二唑基-，1，2，4-噁二唑基-，1，2，3-噁二唑基-，1，3，5-噻二唑基-，1，2，3-噻二唑基-，1，2，4-噻二唑基-，吡啶基-，嘧啶基-，吡嗪基-，哒嗪基-，1，2，4-三嗪基-，1，2，3-三嗪基-，1，3，5-三嗪基-，吡唑并[3，4-b]吡啶基-，噌啉基-，喋啶基-，嘌呤基-，6，7-二氢-5H[1]4-氮茚基-，苯并[b]噻吩基-，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基-，苯并噁唑基-，苯并噻唑基-，苯并异噻唑基-，苯并噁唑基-，苯并咪唑基-，硫杂萘基-，异硫杂萘基-，苯并呋喃基-，异苯并呋喃基-，异吲哚基-，引哚基-，中氮茚基-，吲唑基，异喹啉基-，喹啉基-，二氮杂萘基-，喹喔啉基-，喹唑啉基-，苯并噁嗪-，等等。
使用的术语″环烷基″除了另外说明以外，包括从单环(C3-C10)环烷基化合物的环碳原子上除去氢基得到的有机基团，环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中除了另外说明以外，每个任选的取代基的选择与任何其它任选取代基的选择无关，任选取代基的数量优选0-3，更优选0-2。应该知道优选的取代基数量部分地决定于合成条件。代表性的环烷基-包括环丙基-，环丁基-，环戊基-，环己基-，环庚基-，环丙烯基-，环丁烯基-，环戊烯基-，环己烯基-，环庚烯基-，1，3-环丁二烯基-，1，3-环戊二烯基-，1，3环己二烯基-，1，4-环己二烯基-，1，3-环庚二烯基-，1，4-环庚二烯基-，双环[3.2.1]辛烷基-，双环-[2.2.1]庚烷基-，以及从它们形成的不饱和的降冰片-2-烯基。因此术语环烷基-也包括有一个或两个双键的环链烯基。
使用的术语″杂环烷基″除了另外说明以外，包括从单环(C3-C10)杂环烷基化合物的环原子上除去氢基得到的有机基团。杂环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中除了另外说明以外，每个任选的取代基的选择与任何其它任选取代基的选择无关，任选取代基的数量优选0-3，更优选0-2。应该知道优选的取代基数量部分地决定于合成条件。代表性的杂环烷基包括吡咯烷基-，四氢呋喃基-，二氢呋喃基-，四氢吡喃基-，吡喃基-，硫吡喃基-，氮丙啶基-，环氧乙烷基-，亚甲二氧基-，苯并吡喃基-，异噁唑烷基-，1，3-噁唑烷-3-基-，异噻唑烷基-，1，3-噻唑烷-3-基-，1，2-吡唑烷-2-基-，1，3-吡唑烷基-1-基-，哌啶基-，硫吗啉基-，1，2-四氢噻嗪-2-基-，1，3-四氢噻嗪-3-基-，四氢噻二嗪基-，吗啉基-，1，2-四氢二嗪-2-基-，1，3-四氢二嗪-1-基-，四氢氮杂庚因基-，哌嗪基-，和苯并二氢吡喃基-。
和使用的术语″芳基″，″杂芳基″，″环烷基″及″杂环烷基″有关，术语″任选取代的″是指其上可以连接一个或多个化学或药学上可接受的官能基。上述取代基的性质适于生产，储存或适于本发明的化合物作为药物，或者至少基本上不影响它们的药物活性。上述适当的取代基由本领域的技术人员决定。合适取代基的典型实例包括，但是不限于羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羧基，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，硝基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基-，氨基(C1-C6)酰基-，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C1-C6)烷基-，(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C6-C10)芳基-，(C5-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-(C3-C10)环烷基-，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-，(C3-C10)杂环烷基-，(C3-C10)杂环烷基(C1-C6)烷基-，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，和((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基。
本发明以及其他方案在本发明的详细说明中阐明，如下所述。
本发明的详细说明发明的实施从广义上说本发明涉及识别通过向下调节T-细胞介导的免疫应答得到治疗效果的疾病。根据有关的临床状态，向下调节的免疫应答可以是正常的或非正常的，或者是有利的。在本发明的优选实施方案中，T-细胞介导过程的治疗调节是在哺乳动物患者中的通过使用化合物给药达到，所述化合物干扰或者调节T细胞的活化作用和/或从所述活化作用产生的其它T-细胞的功能。一般来说，这种症状和T-细胞的抗原(包括自体抗原)有关。
T-细胞介导的免疫应答涉及如迟缓类型的过敏反应，肿瘤细胞或表达病毒抗原的细胞的溶解，抵抗细胞内病原体，过敏性接触皮炎，同种移植或异种异种排斥，对宿主反应的移植排斥，某些自体免疫疾病和各种类型的过敏反应。因此当治疗合适时，预防T-细胞活化对于细胞介导的免疫是介入的主要之点。
为了说明本发明，本发明的实践可以治疗的临床疾病能够分为以下三个主要类型
(1)预防移植排斥，其中细胞，组织或器官(或其一部分)移植到患者体内，必须防止对于移植的正常的和适当的免疫应答；(2)治疗各种疾病，其中“正常的”免疫系统作用直接或间接导致不希望的临床表现，例如环境导致的危险炎症和过敏；及(3)特征是全部或部分自体免疫疾病的各种病症，其中免疫应答对身体的组织调节。
本发明可以用于所有的疾病，临床疾病等等，讨论如下。
当然，比上述类型之一更多的许多疾病状态或临床症状的特定复杂性质是与特殊情况有关的。必须强调指出上述类型是任意的或仅仅是描述性的。例如对于胰岛素依赖型(青少年/I型)糖尿病(参见以下)，疾病开始时治疗最好以预防自体免疫为特征，但是在疾病后期免疫抑制是以保护移植的胰β细胞为目的。
另外的类型涉及抑制对治疗性大分子的免疫应答，使用大分子对患者给药，其中所述大分子对于患者是外来物。其实例包括基因治疗表达的蛋白质和共价改性的蛋白质，例如PEG化的蛋白质。应该指出偶尔免疫应答甚至对于下述蛋白质也会出现，这些蛋白质和患者自身基因组编码的蛋白质有相同氨基酸序列。在这些情况下蛋白质可以在体内水平上表达，或者以非典型的或以和其它大分子非典型结合的方式表达，或者免疫应答对于以未知的原因存在。
为了详细说明类型，适于防止T-细胞活化作用的环境的实例和/或向下调节T-细胞介导的免疫应答的实例如下。
(1)同物种个体之间的器官，组织和细胞移植(同种移植)是重要的医疗方法，经常没有别的方法代替，因为肾，心脏，骨髓，肺或肝的复杂功能不能复制。不幸的是个体之间的移植经常以移植排斥告终。例如假如给体皮肤的同种抑制放在受体患者切除的位置，移植首先成功地形成血管和增生，但是很短时间以后(约7-10天)，部位通常严重发炎，被移植的皮肤枯萎并且脱落。从同一个给体重复移植会遭到更迅速的排斥。众所周知该症状由移植抗原介导，抗原包括糖蛋白(MHC，在人体中也称为人HLA)的巨大组织相容性络合物，约以20个基因表达。当在细胞表面表达时，在其抗原-特定的受体TcR上，HLA蛋白产物在将抗原的肽片段表达为T-细胞中将起重要的作用。HLA糖蛋白极可怕地从个体变异到个体，当被受体的T-细胞识别时，会出现对给体组织的完全排斥。用T-细胞活化干扰，将使各种移植方法成功地进行。
异种移植也遭到排斥。这种移植的重要的实例包括灵长动物-人体和猪-人体移植，并且包括许多器官和组织，包括但是不限于心脏，心脏瓣膜，肾，皮肤，胰腺，等等。
(2)众所周知抗原能够激发具有一定强度的炎症应答，它不必与循环的抗体水平有关，迟缓型的过敏性(DTH)反应是所述应答的实例，其中激活T细胞质粒。
一般说来炎症是局部损伤或其它非正常情况的保护性应答，包括血管，在血管中循环的细胞及相关的组织。炎症应答的早期一般从充血，浮肿及循环的白血细胞着边开始。白血细胞(包括吞噬白细胞和淋巴细胞)然后在血管壁的内皮细胞之间渗透，并且进入组织内。水和蛋白质渗漏至危害的区域(浮肿)也使抗体进入，促进有毒物质和碎片洗出，允许防卫的白细胞(包括吞噬细胞)和感染因子直接接触。局部炎症应答也和包括发烧及循环白细胞数量的增加的体系变化有关。
大量的外来细胞成分参与炎症应答。在这方面要述及补偿体系。补偿体系由约25-30个蛋白质组成，其中某些在血浆中循环，某些在膜的边缘，某些补偿蛋白质以一定的序列粘结到靶细胞的抗原-抗体络合物上促进细胞溶解。另外一些补偿蛋白质促进从身体内清除抗体-抗原络合物，其它的防止细胞溶解或过度发炎，而其它补偿蛋白的肽片段刺激炎症。
活化的补偿蛋白(以及它们的片段)的特定促炎症活性包括从肥大细胞中释放色胺和其它血管作用的介体，以便增加在感染部位上毛细管的渗透；吸引多型核的白细胞和巨噬细胞到炎症部位和增加其活性；溶解革兰氏阴性菌并且危害很多其它类型靶细胞(包括携带外来抗原的自身细胞)的膜；促进巨噬细胞和淋巴细胞通过抗原-抗体络合物粘合到摄入的靶细胞(如细菌和病毒或自身细胞)的表面。
免疫体系，补偿体系和炎症的一般关系在本领域很好地识别。例如已知CD4+T-细胞可以释放淋巴因子如ν干扰素，它刺激巨噬细胞释放在感染部位增加炎症的物质，破坏侵入的病原体。因此很明显炎症应答和细胞介导的免疫过程反映了一套复杂相关的机理，它可以应答损伤和感染。不幸上述复杂体系的组合路径偶尔以和身体相反的方式起作用，防碍了对疾病状态的适当应答或者实际上引起疾病状态本身，其结果使本发明化合物的特性具有治疗价值。
根据本发明的实践可以治疗的特殊的炎症疾病包括牛皮癣和肠胃的炎症如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
其它类型的不适当的免疫应答包括抗体介导的(中间类型)过敏反应(也经常称为变态反应)的过程(一般包括IgE抗体)。一般说来变态反应和过敏反应可以定义为被抗原诱发的改变的状态，其中病理学反应能够通过暴露于抗原或结构类似物质激发。代表性的实例包括哮喘，枯草热，寻麻疹，婴儿湿疹，特异性皮炎和肠胃紊乱。活化的T-细胞也属于这些非适当的免疫应答。
(3)大量的疾病状态包括环境因素，其中个体产生抗体和活性的T-细胞，抵抗他们自己的蛋白质或细胞。除了自忍耐的一般原理，上述环境因素是很重要的，自身-分子不触发免疫应答。大量的机理被认定是对自体-抗原的自体免疫应答能够触发。自体-抗原可以代表自体-蛋白，自体-蛋白在产生核蛋白以后被变性或修饰，因此暴露新的表位(免疫识别范围，通常是短的肽或糖的序列)，后者被处理，被抗原-表达的细胞加工，使适合于受体T-细胞。甲状腺功能丧失及其甲状腺慢性炎症(Hashimoto疾病)可能包括这种自体免疫途径。其它甲状腺病理学，甲状腺炎，继之以甲状腺亢进，可以通过细胞表面受体对甲状腺刺激激素的免疫识别进行解释，但是一般结果是任何结合识别细胞的抗体都得到它们的刺激，而不死亡。
同样自体免疫应答可以抵抗自体抗原的改变分布而确定。例如来自器官的自体抗原仅仅在严重受伤以后暴露，免疫介导的炎症(见下)可能增长，并且延长主要的应答。存留的病毒感染也可以触发自体免疫类疾病。对于宿主通常是抗体结合病毒粒子而不中和它们，可能是得到的病毒-抗体络合物经过一定时间产生看来是抗-自体的抗体。另外还可以认为某些称为Supressor细胞(Ts)的T-细胞可以抑制对特定自体-抗体的免疫应答。保护性的产生上述T-细胞可以活化自体反应的T-细胞，其作用需要通过治疗介入抑制。
最后许多最广泛和严重的自体免疫疾病在抗基因模仿现象方面可能有其它们自身的原因。感染细菌或病毒的抗原表位(免疫识别范围)可能和在哺乳动物的蛋白中的类似结构的主体(例如肽序列)极相似。因此免疫应答对于侵入的病原体的结构特征是特定的，也可能不幸运地触发相同的或几乎相同的自体蛋白的大分子结构单元。
某些病毒的感染在统计学上是和重的肌无力发作及胰岛素依赖型糖尿病(青少年/I型)有关。在I型糖尿病中产生胰岛素的胰腺β细胞(小岛)选择性地被破坏。人体的疾病看来似乎依赖于活化的CD4+T-细胞，并且和患者体内特定的HLA等位基因的遗传存在有关(例如DR3或DR4同合子和DR4/DR3杂合子具有收缩染疾病高的可能性)。虽然准确的β细胞自体抗原和自体抗原表位是未知的，Coxsackie B病毒蛋白的同源性被怀疑。但是认为在有特定HLA等位基因的敏感个体中，病毒抗原T-细胞表达不幸导致了β细胞表面蛋白被免疫系统的交叉识别，使全部β细胞种群逐渐死亡。
因此作为I型疾病的进程，患者变为胰岛素依赖型的。但是对于I型疾病的敏感的诊断学的方法本领域是了解的，并且危险患者是处于长期免疫抑制的过程中，以防止自体免疫疾病的发作(因此保护存活的产生胰岛素的胰腺细胞)。当没有产生胰岛素的细胞存活时(完全的I型疾病)，疾病可能通过抑制胰腺小岛细胞治疗。在这种情况下，本发明的方法作为防止抑制排斥是最有特征的。
类风湿关节炎的起因和进程看来和I型糖尿病有共同的特点。在类风湿关节炎中包封连接部位的滑膜遭到了淋巴细胞，巨噬细胞和其他细胞很明显的侵入。和对照人群比较，类风湿关节炎患者倾向于频繁地表达DR4，DR1和DRw10 HLA单倍型，看来是自身肽被特定的表面HLA分子表达为可接受T细胞对于疾病的发展是主要的。因此抑制产生的T细胞活化和明显的症状对于治疗性介入是重要的策略。本发明方法能够治疗的其它免疫疾病包括狼疮(包括系统的红斑狼疮和狼疮肾炎)，普通的天庖疮(其中可识别的自身-抗体在表皮细胞中被发现)，血小板紫癜(其中起作用的血小板水平落到了极低的水平)和多发性硬化症(脱髓鞘作用活性是由神经系统被病毒感染引起，并且和T-细胞接触时带入了适当的抗原)。
本发明提供高度特异性的T-细胞Ick酪氨酸激酶抑制剂，使用本发明的化合物给药可以干扰T-细胞的活化作用及其后明显的症状，因此在上述定义的细胞介导免疫应答中提供了介入的有效方法。
本发明还提供治疗或预防T-细胞白细胞和T-细胞淋巴细胞和其它T-细胞癌的方法，无论受感染的细胞主要是循环的或是非循环的。在本发明的实施方案中，有关的T-细胞不必被活化。
本发明还提供治疗早老性痴呆及其综合症的各种病理学方法。
药物制剂碱性的本发明化合物和各种无机酸和有机酸可以形成各种盐，虽然所述的盐必须是对于动物给药是药学上可接受的，但是实际上经常希望最初从反应混合物中分离出的本发明化合物是药学上不可接受的盐，然后简单地使用碱性试剂处理转化为游离碱化合物，随后转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐很容易制备，例如用基本上等当量的选择的无机酸或有机酸在含水溶剂或合适的有机溶剂中处理上述碱性化合物，溶剂例如是甲醇或乙醇。小心蒸发溶剂即可以得到固体的盐。所需的酸加成盐也可以通过往溶液中加入适当的无机酸或有机酸从游离碱的有机溶剂溶液中沉淀出来。
酸性的本发明化合物使用药学上可接受的各种阳离子可以形成碱盐，这种盐的实例包括碱金属盐和碱土金属盐，特别是钠和钾盐。它们可以使用常规的技术制备。作为试剂用于制备本发明药学上可接受的碱盐的碱是和本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的碱。上述无毒碱盐包括从上述药学上可接受的阳离子如钠，钾，钙和镁得到的碱盐。上述盐通过使用含有所需的药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物容易地制备，然后将得到的溶液蒸发至干，优选在减压下蒸发。另外它们也可以通过将酸性化合物的低级醇溶液和所需的碱金属醇盐一起混合制备，然后用和上述同样的方法将得到的溶液蒸发至干。在任何情况下优选使用化学计量的试剂，以便保证完全反应及获得所需最终产品的最大产率。
使用一种或几种药学上可接受的载体以常规的方法可以制备本发明的组合物。因此本发明的活性化合物可以配制成口服给药，颊部给药，鼻内给药，非肠道给药(例如静脉给药，肌内或皮下给药)或直肠给药形式，或者配制成吸入或吹入的适当给药形式。本发明的活性化合物还可以制成缓释给药的制剂。
对于口服给药，药物组合物例如可以采用片剂或胶囊的形式，使用药学上可接受的赋形剂通过常规方法制备。赋形剂例如有黏合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷基酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如滑石或氧化硅)；崩解剂(例如玉米淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以使用本领域公知的方法包衣。口服给药的液体制剂例如可以是溶液，糖浆或悬浮液，或者它们可以是干的产品，使用前用水或其它适当的赋形剂制成液体制剂。这种液体制剂可以使用药学上可接受的添加剂使用常规的方法制备，所述添加剂如悬浮剂(例如山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水赋形剂(例如杏仁油，油状的酯或乙醇)；和防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。
对于颊部给药，组合物可以是常规方法制备的片剂或锭剂。
本发明的活性化合物可以制成注射用的非肠道给药制剂，包括使用常规的插入导管或灌输方法给药的制剂。注射制剂以单位剂量形式存在，例如安培或多剂量容器，其中加入防腐剂。这种组合物可以是在油或含水赋形剂中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。另外活性成分可以是粉末形式，使用前用合适的赋形剂如无菌无热源的水配制成液体制剂。
本发明的活性化合物还可以配制成直肠给药的组合物，例如栓剂或滞留的灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可油或甘油酯的灌肠剂。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物通常是以乳液或悬浮液的形式从有泵的喷雾容器中给药，药剂被患者压出或泵出，或者以气雾剂的形式从压缩容器或喷雾器中给药，要使用合适的挥发剂如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在压缩气雾剂的情况下，剂量单位通过阀门确定以提供计量。压缩容器和喷雾器含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入或吹入的胶囊和药筒(例如由凝胶制备)可以配制成含有本发明化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在口服，非肠道给药或颊部给药时，对于治疗上述疾病(例如类风湿关节炎)的成年人建议的本发明活性化合物的剂量平均为每单位剂量0.1-1000mg的活性成分，可以每天给药1-4次。
治疗上述疾病(例如哮喘)的气雾剂对于成年人的剂量优选范围是使每一计量的剂量或每次气雾剂喷出含有20μg-1000μg的本发明化合物。气雾剂的总日剂量在0.1mg-1000mg范围内。可以每天数次给药例如2，3，4或8次，每次给药1，2或3个剂量。
可以确认的给药精确剂量，方法或时间由本领域的技术人员确定，并且依赖于许多因素，包括治疗化合物的活性，制剂的性质，靶组织的性质和位置及具体患者疾病的特殊性。
式(I)化合物能够以药学上可接受的形式单独给药，或者和一种或多种其它调节哺乳动物免疫系统的或抗炎的药剂一起给药。所述其它药剂包括但是不限于环孢菌素A(例如Sandimmune；或Neoral；)，雷帕霉素FK506(藤霉素)，leflunomide，CD40L Ab，甲氨嘌呤，FTY720，脱氧斯泼耐林(deoxyspergualin)及其类似物，霉酚酸盐(例如Cellcept)，硫唑嘌呤(例如Imuran)，daclizumab(例如Zenapax0)，OKT3(例如Orthocolone)，AtGam，阿司匹林，acctaminphen，布洛芬，萘普生，吡氧噻嗪和抗炎的类固醇(例如强的松龙和地噻米松)。上述药剂能够以相同或不同的给药途径，以同样的部分或分别的剂量形式给药，并且按照标准的药物学实践以相同或不同的方案给药。
作为实例FK506(藤霉素)的口服剂量在手术后的第一个48小时为0.10-0.15mg/kg体重/12小时，剂量通过测定血清藤霉素水平监控制。
环孢菌素A(Sandimmune口服或静脉制剂，或Neoral，口服乳液或胶囊)的口服剂量在手术后的48小时为5mg/kg体重/12小时，剂量通过测定血液中的环孢菌素A水平控制。
按照本领域普通的技术熟练的人员公知的方法，本发明化合物能够配制成缓慢释放给药的制剂。这种制剂的实例记载于US3,538,214，US4,060,598，US4,173,626，3,119,742和3,492,397。另外本发明的化合物能够用通过肠道(包括例如渗透体系)提供连续剂量的技术配制成制剂，记载于US4,612,008中。
本发明化合物的合成以下反应图解说明本发明化合物的制备方法。图解I 图解II
一般的反应条件通常来说本发明化合物以两步方法制备。首先化合物4的活性氮原子(以上箭头所指的)在碱性条件下通过对2，4-二氯嘧啶(化合物3)的4-氯基团进行取代，形成化合物2。在第二步中将化合物2一般在酸性催化剂存在下用胺处理得到化合物1，其中胺的氮原子代替嘧啶的2-氯原子。
化合物3和4的反应最好在碱性条件下进行，适当的条件的实例包括使用三烷基胺如三乙基胺在醇溶剂如乙醇中回流。如上所述2，4-二氯嘧啶的4-氯基团在形成化合物2中选择性地被取代。
随后使用胺处理化合物2，得到作为产品的化合物1。选择适当的胺取决于所需产品的结构。反应溶剂的选择可以促进胺的溶解和其后的反应。例如当胺是苯胺或取代的苯胺时，胺可以在催化剂量的HCl存在下溶解在丙酮/水溶液中，然后例如在50℃加热18小时。THF/水的混合物也可以提供溶剂组合和通常有用的反应条件。适合任何特定胺的反应条件很容易确定。
本发明的某些化合物用反应图解II所示的两步方法制备，其中第一步是化合物4的活性氮原子在碱性条件下通过对2-氨基-4-氯嘧啶(化合物5)的4-氯基团进行取代，形成化合物6。在第二步反应中任选在叔胺如三乙胺存在下将化合物6用合适的试剂如酰基化或磺酰基化试剂处理，得到化合物1。合适的酰基化试剂包括但是不限于酰氯，磺酰氯如芳基或杂芳基磺酰氯，氨基甲酰基氯，氯甲酸酯，及异氰酸酯；或者在合适的偶合剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下于合适的溶剂如THF中使用羧酸进行酰基化反应。在此方面应该理解酰基化试剂的选择是为了获得通式I中的R1。
化合物3(2，4-二氯嘧啶)和化合物5(2-氨基-4氯嘧啶)容易制备或买到。
化合物4容易制备或买到，并且可以含有一个或多个任选的取代基R2及一个或多个任选的取代基R3(当然R3基连接在环碳原子上(如果X是亚甲基，包括在X上)，如以下指出的。 化合物4的代表性的环结构包括1，2，3，4-四氢喹啉；1，2，3，4-四氢喹喔啉；3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(2-氧-1，2，3，4-四氢喹喔啉)；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(3，4-二H-2H-苯并(1，4)噁嗪-6-醇)；2，3-二氢-1H-吲哚和3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪，分别表示如下 其中R2和R3是H的结构式4a-4f化合物可以买到。市场上容易买到的其它化合物包括7-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；5-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉；7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮；6-甲氧基-2，3-二氢-1H-喹啉4-酮；2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚；2，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚；5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚；5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚；5-甲基亚磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚；5-甲基磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚；和2，3-二氢苯并噻唑。
对于结构式4化合物，其它合成方法包括(1)合成2，3-二氢-1H-吲哚环系的方法公开于E C.Taylor等，Tetrahedron，43，p.5145(1987) (2)合成3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮环系的方法公开于R.W.Holley，等，J.A.Chem.Soc.，74，p.3069，1952和R.E；TenBrink，J.Med.Chem.37，p.758，1994 (3)合成1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘环系的方法公开于C.E.Neipp等，Tetrahedron Letters，38，p.7499，1997 (4)合成6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]氮杂庚因的方法公开于E.M.Hawes等，Tetrahedron 10，p.39，1973 (5)合成5，6，7，8-四氢吡啶并{2，3-d]嘧啶环系的方法公开于S.Kobayashi，Bull.Chem.Soc.Jpn.，46，p.2835，1973，并且包括6-戊内酰胺和甲酰胺的反应 (6)合成5，6，7，8-四氢吡咯并[2，3-d]嘧啶环系的方法公开于S.Kobayashi，Bull.Chem.Soc.Jpn.，46，p.2835，1973，并且包括γ-丁内酰胺和甲酰胺的反应 (7)许多吡啶并吡啶可以买到，使用公知的还原方法还原为相应的环状胺，如记载于N.Ikekawa，等，Chem.Pharm Bull.，6，p.408，1958W.L.F.Armarego，J.Chem.Soc.(C)，VIOL？，p.377，1967，和H.Rapoport等，J.Orq.Chem.，28，p.1753，1963，例如 1，2，3，4-四氢-[1，6]二氮杂萘 1，2，3，4-四氢-[1，5]二氮杂萘 1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘 1，2，3，4-四氢-[1，7]二氮杂萘(8)许多环状酰胺和二酰胺可以买到，并可将它们用氢化锂铝或其它本领域公知的合适的还原剂还原，可以得到相应的胺，例如 如上所述，优选的R2基团包括卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基和苄基氧，例如含有这些取代基的反应图解I和II中的化合物4可以买到或容易合成。
另外当化合物4是1，2，3，4-四氢喹喔啉(4b)时，它的环氮原子可以被(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基或苯基磺酰基等取代，在这种情况下，完成所有其它化学反应以后再连接这个取代基可能是优选的，例如使用(C1-C6)烷基溴，(C1-C6)烷基磺酰氯或苯基磺酰氯。
本发明用以下实施例说明。
实施例实施例1 1-[(2-苯氨基)-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的制备6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉(33.7mmol)加入到2，4-二氯嘧啶(33.5mmol)和三乙基胺(37mmol)于EtOH(62mL)中的混合物中。将反应混合物回流3小时，冷却到室温，挥发物通过旋转蒸发除去，存留的固体用EtOAc/H2O萃取。合并EtOAc层，用MgSO4干燥，过滤，挥发物通过旋转蒸发除去，存留的固体从EtOAc/己烷中重结晶，得到化合物6，1-(2-氯-嘧啶-4-基)-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。[′H-NMR(DMSO-d6)8.87(d，J＝6，1H)7.28(d，J＝8，1H)7.04(s，1H)7.00(d，J＝8，1H)6.93(d，J＝6，1H)3.79(m，2H)2.65(m，2H)1.85(m，2H)；m/z260(M+1)]。2，4-二氯嘧啶的4-氯基团选择性地被取代。 然后用适当的胺(此时是苯胺)处理化合物8，得到产品7，其中嘧啶的2-氯原子被所需的取代基取代。将苯胺(0.173mmol)加入到于3mL丙酮/水/盐酸(10∶15∶0.2)中的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉(0.154mmol)中，于50℃加热1 8小时，将反应混合物冷却到室温，过滤沉淀的固体，从乙酸乙酯中重结晶，得到1-[(2-苯氨基)-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉。[′H-NMR(DMSO-d6)7.95(d，J＝8，1H)7.54(d，J＝8，2H)7.35(m，3H)7.14(m，1H)7.08(m，2H)6.60(d，J＝8，1H)3.91(m，2H)2.67(m，2H)2.28(s，3H)1.93(m，2H).m/z317(M+1)]。
在以下实施例2-8中，除了选择适当的胺在嘧啶环的2-氯位反应以外，合成方法十分类似。
实施例2 1-[2-[(4-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉′H-NMR(DMSO-d6)7.96(d，J＝7，1H)7.53(m，4H)7.31(d，J＝8 1H)7.09(s，1H)7.07(d，J＝7 1H)6.60(d，J＝8，1H)3.90(m，2H)2.66(m，2H)2.28(s，3H)1.91(m，2H).m/z395，397(M+1)实施例3 1-[2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉′H-NMR(DMSO-d6)7.88(b，1H)7.41(d，J＝8，2H)7.30(d，J＝8，1H)7.09(s，1H)7.06(d，J＝8，1H)6.95(d，J＝8，2H)6.55(d，J＝8，1H)3.89(m，2H)3.74(s，3H)2.67(m，2H)2.28(s，3H)1.91(m，2H).m/z347(M+1)实施例4 1-[2-[(1H-吲唑-5-基)]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉′H-NMR(DMSO-d6)9.11(s，1H)8.17(s，1H)7.95(d，J＝6，1H)7.84(s，1H)7,49(d，J＝8，1H)7.35(d，J＝8，1H)7.27(d，J＝8，1H)6.99(s，1H)6.96(d，J＝8，1H)6.34(d，J＝7，1H)3.83(m，2H)2.64(m，2H)2.22(s，3H)1.85(m，2H).m/z357(M+1)实施例5 1-[2-[(4-苯氧苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉′H-NMR(DMSO-d6)9.20(s，1H)7.94(d，J＝8，1H)7.71(d，J＝9 2H)7.31(m，2H)7.24(d，J＝8，1H)7.03(t，J＝8，1H)6.98(s，1H)6.95(d，J＝8 1H)6.90(m，4H)6.37(d，J＝7，1H)3.83(m，2H)2.64(m，2H)2.22(s，3H)1.85(m，2H).m/z409(M＝1)实施例6 1-[2-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉m/z377(M+1)实施例7 1-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉m/z407(M+1)实施例8 1-[2-[(4，N-苯基氨基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉m/z408(M+1)实施例9 [4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(6-吗啉代-4-基-吡啶-3-基)-胺m/z 403(M+1)实施例10 5-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3二氢-苯并咪唑-2-酮m/z 373(M+1)实施例11 (2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺m/z 384(M+)实施例12 [4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺m/z 321(M+1)实施例13 (6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)嘧啶-2-基]-胺m/z 348(M+1)实施例14 (4-氟-3-甲基-苯基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺m/z 349(M+1)实施例15 (5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺m/z 347(M+1)实施例16 4-苄基-N％3 &-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶2-基]-1H-吡唑-3，5-二胺实施例17 [4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺m/z 338(M+1)实施例18 [4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺m/z321(M+1)式(I)化合物向下调节免疫系统功能的能力用以下实施例说明。
实施例19 化合物短期完整细胞试验，和抑制剂Ick，ZAP-70及itk酶比较本试验测定由受刺激的T-细胞分泌的白细胞介素-2(IL-2)，然后通过公知的激动剂(在TcR)，抗-CD3和抗-CD28抗体结合到该细胞。PTK-抑制化合物防止下游信号和防止靶细胞被抑制T-细胞多肽的磷酰化而活化，T-细胞多肽对于下游信号事件是必须的(随后结合TcR)，另外它由抗原结合产生。
在本试验中，Jurkat细胞用候选药保温1小时，然后用提供在可恢复磁珠上的抗-CD3和抗-CD28抗体激发。激发18小时以后，通过免疫试验检查上清液中的白细胞介素2。
试验中使用的试剂如下(a)用于绵羊-抗小鼠IgG(Dynal Co.，product No.110.02)涂敷的DynabeadsM-450；(b)抗-CD3单克隆抗体如″OKT3″，当交联时它能够通过T-细胞受体配合物发信号；(c)抗-CD28单克隆抗体，当交联时它能够通过T-细胞受体配合物发信号；(d)RPMI介质(Gibco)；(e)补偿的RPMI，在其中加入10％胎牛血清，非基础氨基酸(Gibco#00467，最终浓度是储备液浓度的1/100)、足够的青霉素/链霉素及任选％(w/w)的L-谷酰胺；(f)人体IL-2试验kit，(R&D Systems，目录No.D2050)；(g)二甲基亚砜(DMSO)，Sigma Chemical Co.，目录No.D2650；(h)96穴平底盘(Costar，目录No.3596)；和(i)96-穴聚丙烯盘(U-bottom，Costar Catalog No.3365)。
通过将6微克抗-CD28抗体和120微克抗-CD3抗体加入到在1ml体积的补偿RPMI溶液中的4×108珠中制备Dynabeadst，然后于室温1-3小时，同时轻轻摇动。充分复合的珠用1ml RPMI介质洗涤3次，稀释到珠密度在补偿RPMI中为2.5×107/ml。将珠于4℃储存，意识到人体CD3和CD28糖蛋白表面抗原可以表位，单克隆抗体能够抵抗后者产生，并且具有足够的亲和力使试验平稳地进行。通常优选抗体的KA约10-8或更低。其它抗-人体CD3和抗-CD28抗体是本领域公知的或者可以买到。
试验前必须制备药物稀释盘，将试验化合物在96穴聚丙烯盘中用1/2log稀释液从960mmol连续稀释到960mmol(重复三次)。稀释溶液含有DMSO，其浓度在稀释期间保证使试验化合物维持在9.6％DMSO(v/v)，试验本身被DMSO抑制，并且使DMSO浓度恒定是重要的。
试验的原始记录如下在典型的试验中，5微升的试验化合物(在最终稀释的盘中浓度范围是960mmol-960mmol)从最终稀释盘转移到Jurkat细胞试验盘(96-穴平底盘)，使用补偿的RPMI稀释到最终体积150微升。
得到的稀释液1-30的最终DMSO浓度是0.32％(v/v)。1.25×105Jurkat细胞被加入到每一穴中(通过125微升的补偿的RPMI介质，其中含有细胞的密度在1×106/ml内)。将细胞用试验抑制化合物于37℃保温1小时。
保温以后将20微升充分复合的珠悬浮液(在补偿的RPMI中珠密度为2.5×107/ml)加入到每一试验穴中(结果使用了5×105珠/穴)，保温于37℃继续18小时。将每一穴中的上清液转移到96-穴V-型底盘中，以便使细胞和珠沉淀。上清液用人体IL-2kit(R&D，#D2050)按照本文的说明检查白细胞介素-2。
在被Ick ZAP-70和itk PTK酶抑制引起的T-细胞活化抑制或者它们的任何结合之间，试验没有特别的区别，但是可以用于筛选有希望的化合物。数据使用多项式回归法确定，用MACRO程序进行分析。IC50值小于约5M是优选的。
实施例20 筛选抑制Ick酶激酶活性的免疫抑制化合物在以下试验中试验化合物的潜力以IC50值确定，即在试验条件下抑制50％Ick磷酰化活性所需的化合物浓度。在本试验中Ick底物是″PGT″，聚(glu-tyr)钠盐，试验中使用以下试剂(a)DMSO(Sigma，目录No.D2650)；(b)Dulbecco′s介质，用PBS稀释为1∶1(Sigma，目录No.14190-136)；(c)Tween-20去污剂(Sigma，目录No.P1379)；(d)牛血清白蛋白(Sigma，目录No.A-7030)；(e)ATP(Sigma，目录No.A5394)；(f)PGT(Sigma，目录No.P-0275)；(g)Nunc Maxisorp盘(Van Waters & Rogers，目录No.62409-004)；(h)Ick-GST酶(Ick/谷胱甘肽-S-转移酶的融合蛋白，从Baculovirus媒介物体系表达，在谷胱甘肽亲和柱上提纯)；(i)含有缓冲液的盘(100，μg/ml PGT，PBS中)；(j)阻断缓冲液(3％牛血清白蛋白，在PBS中)；(k)磷酰化缓冲液(50mM Hepes，pH7.4，125mM NaCI，24mM MgCl2)；(l)试验缓冲液(0.3μM ATP，在缓冲液(k)中)；(m)洗涤缓冲液(0.05％Tween-20，在PBS中)；(n)为了检查抗体，抗-磷酰化抗体及PY-20，作为辣根过氧化酶(″HRP″)偶联物(ICN目录No.69-151-1)被提供；(o)TMB Microwell过氧化酶底物(Kirkegaard and Perry，目录No.50-7605)；(p)停止溶液(0.09M H2SO4)；和(q)96-穴聚丙烯盘(Costar，U-bottom，目录No.3365)试验化合物在盘中连续稀释将试验化合物溶解在DMSO(100％)中制成10mM的储备液，在该代表性的方案中，每一96-穴聚丙烯药物稀释盘含有三种化合物，它们被连续稀释8次，每次稀释使用四个稀释因子。稀释在50％DMSO中进行，进行连续稀释，重复三次。
稀释液1以前，试验化合物是250μM(将5μl的10mM化合物加入到195μl50％的DMSO中)。由此开始进行连续四倍的稀释。例如稀释液2由混合25μl稀释液1和75μl 50％DMSO制备，稀释液3由混合25μl稀释液2和75μl50％DMSO制备，等等。因此连续的四倍稀释制成250μM，62.5μM，15.6μM，3.9μM，0.98μM，0.24μM，0.06μM和0.015μM的稀释液。因此对于试验化合物1连续稀释从穴A(1-3)，到A(4-6)，到A(7-9)，到A(10-12)，到B(1-3)，到B(4-6)，到B(7-9)，到B(10-12)。对于试验化合物2连续稀释从穴C(1-3)，到C(4-6)，到C(7-9)，到C(10-12)，到D(4-6)，到D(10-12)，到E(1-3)，到E(4-6)。对于试验化合物3连续稀释从穴E(7-9)，到E(10-12)，到F(1-3)，到F(4-6)，到F(7-9)，到F(10-12)，到G(1-3)，到G(4-6)。另外穴D(1-3)和D(7-9)仅仅含有50％DMSO(没有化合物)，作为阳性或阴性对照。盘中的所有其它穴G(7-12)和H(1-12)不被使用。当得到的试验化合物样品(5μl)从药物稀释盘转移到试验盘的穴中时，完成了另外的25倍稀释(见下)，每一含有120μl的试验化合物。这样本试验中的试验化合物浓度是10μM，2.5μM，0.625μM，0.156μM，0.039μM，0.0098μM，0.0024μM，and 0.0006μM。进行上述准备后，试验如下进行。
Maxisorp试验盘使用含100μl盘涂敷缓冲液涂敷，覆盖以防止蒸发，于37℃保温过夜。应注意使用的PGT浓度是饱和的，经保温过夜以后，试验盘用洗涤缓冲液(350μl/每次淋洗)洗涤3次。
从试验化合物盘中，将5μl的试验化合物溶液样品被加入到合适穴中，再将100μl的试验缓冲液加入到每一穴中(在试验前将ATP加入到磷酰化缓冲液中制备试验缓冲液)，最后根据滴定法测定的适当数量的LCK加入到每一容积为20μl的穴中(通常LCK的数量应该接近线性应答范围的上限，即约80％)，将有样品的试验盘于室温轻轻摇动30分钟(不必覆盖)，将盘再用洗涤缓冲液洗涤3次。
往每一盘的穴中加入150μl阻断缓冲液，阻断于37℃进行30分钟，在此期间，摇动盘子，并且覆盖以防止蒸发，盘再用洗涤缓冲液洗涤3次。
在阻断缓冲液中将检测的抗体储备液稀释为1∶2000，将其50μl加入到每一穴中，再摇动盘子(室温，25分钟)，但是不必覆盖，用洗涤缓冲液将穴重复洗涤3次50μl的TMB微穴过氧化酶底物(Microwell Peroxidase Substrate)被加入到每一穴中，出现蓝色(约105分钟)，阳性对照的直到OD值(450mm)约1.0。在此点上50μl的停止溶液被加入到每一穴中，盘子在读盘器上(Softmax Pro)于450nm处被读数。
ICso值通过多项式回归方法确定，使用MACRO程序进行分析，ICso值小于约3μM是优选的。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物 其中每一个A独立地选自CH或NX是选自以下组的基团-CH2-，-O-，-NH-，(C1-C6)烷基氨基-，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基-，(C1-C6)烷基羰基氨基-，(C1-C6)烷基磺酰基氨基-，苯基磺酰基氨基-，羰基，-NH-C(O)-，-N(C1-C6)烷基-C(O)-，-S(O)y-，其中y是0，1或2，以及(CH2)n中的n是1，2或3；R′是选自以下组的基团(C6-C10)芳基-，(C1-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(R4)亚磺酰基-，(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基氨基羰基-(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基羰基-，(C6-C10)芳基氧羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳氧基羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳氧基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳氧基羰基-，(R4)羰基-，(R4)氧羰基-，(R4)氨基羰基-，(C6-C10)芳基(R4)羰基-，(C6-C10)芳基(R4)氧羰基-，(C6-C10)芳基(R4)氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)羰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)氧羰基-，和(C1-C9)杂芳基(R4)氨基羰基-；其中R4是选自以下组的基团(a)(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，或(C2-C6)炔基-，其中的烷基-，链烯基-和炔基-任选地被以下基团取代羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-；(b)(C3-C10)环烷基-，其中的环烷基任选地被以下基团取代羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-；或(c)(C3-C10)杂环烷基-，其中的杂环烷基-任选地被以下基团取代羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-；以及其中R′中的所述任何(C6-C10)芳基-或(C1-C9)杂芳基-可以任选地被1-5个以下基团取代(a)氘，羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羧基，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基-，氨基(C1-C6)酰基-，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C1-C6)烷基-，(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C6-C10)芳基-，(C1-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C3-C10)环烷基-，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-，(C3-C10)杂环烷基-，(C3-C10)杂环烷基(C1-C6)烷基-，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基-；(b)R5OCO(C1-C6)烷基-，其中R5选自H，(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基-；或者(c)R6(C0-C6)烷基-，其中R6选自以下组的基团哌嗪基，(C1-C6)酰基哌嗪基-，(C6-C10)芳基哌嗪基-，(C5-C9)杂芳基哌嗪基-，(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，吗啉代-，(C1-C6)酰基吗啉代-，(C6-C10)芳基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基吗啉代-，(C1-C6)烷基吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，硫吗啉代-，(C1-C6)酰基硫吗啉代-，(C6-C10)芳基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基硫吗啉代-，(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C6-C10))芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，哌啶子基-，(C1-C6)酰基哌啶子基-，(C6-C10)芳基哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基哌啶子基-，(C1-C6)烷基哌啶子基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶子基-，吡咯烷基-，(C1-C6)酰基吡咯烷基-，(C6-C10)芳基吡咯烷基-，(C1-C9)杂芳基-吡咯烷基-，(C1-C6)烷基吡咯烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)吡咯烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吡咯烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基-，(C1-C6)烷基氨基(C6-C10)芳基-，和((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-；R2代表1-4个任选的取代基，每个独立地选自(a)-(f)的基团(a)氘，卤素，羟基，羧基，氨基，三氟甲基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)(烷基)2氨基-，氰基烷基-，(C3-C10)环烷基-，(C3-C10)杂环烷基-，(C3-C10)环烷氧基-，(C1-C6)烷基硫-，(C1-C6)烷基亚磺酰基-，(C1-C6)烷基磺酰基-，氨基-CO-NH-，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-，(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷基氨基CO-NH-，(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基-，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基-，((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-，羧基，羧基(C1-C6)烷基-，羧基(C1-C6)烷氧基-，苄基氧羰基(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷基氨基-CO-，(C1-C6)酰基氨基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基-，(C1-C6)烷氧基酰基-，(C1-C6)烷基氨基酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基酰基-，氨基(C1-C6)酰基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基羰基氨基-，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基-，三卤甲基-，三卤甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基二卤素亚甲基-，(C1-C3)烷基(二卤素亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C3-C6)环烷基-，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-，羟基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基羰基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基-，(C1-C6)烷基磺酰基氨基-，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)CO(C1-C6)烷基-；(b)(C6-C10)芳基-，(C1-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基磺酰基-，(R4)亚磺酰基-，(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基(R4)亚磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10)芳基(C5-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基(R4)磺酰基-，(C6-C10芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，(C6-C10)芳基羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基羰基-，(C6-C10)芳基氧羰基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基(C6-C10)芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基氧羰基-，(C6-C10)芳基(C1-C9)杂芳基氧羰基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C9)杂芳基氧羰基-，(R4)羰基-，(R4)氧羰基-，(R4)氨基羰基-，(C6-C10)芳基(R4)羰基-，(C6-C10)芳基(R4)氧羰基-，(C6-C10)芳基(R4)氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)羰基-，(C5-C9)杂芳基(R4)氧羰基-，(C1-C9)杂芳基(R4)氨基羰基-，其中R4定义如上，以及其中任何所述的(C6-C10)芳基-或(C1-C9)杂芳基-R2基可以被1-5个独立地选自以下的基团取代(i)羟基，卤素，氨基，三氟甲基，羧基，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基，硝基，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，或硝基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基-，氨基(C1-C6)酰基-，氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C3-C10)环烷基(C-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C1-C6)烷基-，(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-，(C6-C10)芳基-，(C1-C9)杂芳基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基-，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C3-C10)环烷基-，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基-，(C3-C10)杂环烷基-，(C3-C10)杂环烷基(C1-C6)烷基-，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氧(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基-，哌嗪基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基-，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基-，氨基(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基-，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基-；(ii)R5OCO(C1-C6)烷基-其中R5选自H，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基-；(iii)R6(C2-C6)烷基-，其中R6选自哌嗪基，(C1-C6)酰基哌嗪基-，(C6-C10)芳基哌嗪基-，(C5-C9)杂芳基哌嗪基-，(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，吗啉代-，(C1-C6)酰基吗啉代-，(C6-C10)芳基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基吗啉代-，(C1-C6)烷基吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，硫吗啉代-，(C1-C6)酰基硫吗啉代-，(C6C10)芳基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基硫吗啉代-，(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，哌啶子基-，(C1-C6)酰基哌啶子基-，(C6-C10)芳基哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基哌啶子基-，(C1-C6)烷基哌啶子基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶子基-，吡咯烷基-，(C1-C6)酰基吡咯烷基-，(C6-C10)芳基吡咯烷基-，(C1-C9)杂芳基吡咯烷基-，(C1-C6)烷基吡咯烷基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吡咯烷基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吡咯烷基-，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基-，(C1-C6)烷基氨基(C6-C10)芳基-，和((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-；(c)R7，或R7Y-，其中R7选自哌嗪基-，(C6-C10)芳基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基哌嗪基-，(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C6-C10)芳基(C1C6)烷基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，吗啉代-，(C6-C10)芳基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基吗啉代-，(C1-C6)烷基吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，硫吗啉代-，(C6-C10)芳基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基硫吗啉代-，(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，哌啶子基-，(C6-C10)芳基硫哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基硫哌啶子基-，(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，吡咯烷基，(C6-C10)芳基硫吡咯烷基，(C1-C9)杂芳基硫吡咯烷基，(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，以及Y如果存在的话，选自(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，氨基，氧，硫，亚磺酰基，磺酰基，卤素(C1-C6)烷基-，和羟基(C2-C6)烷基-；(d)ZR8，其中R8选自哌嗪基-，(C6-C10)芳基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基哌嗪基-，(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基-，吗啉代-，(C6-C10)芳基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基吗啉代-，(C1-C6)烷基吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-6)烷基吗啉代-，硫吗啉代-，(C6-C10)芳基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基硫吗啉代-，(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吗啉代-，哌啶子基-，(C6-C10)芳基硫哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基硫哌啶子基-，(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫哌啶子基-，吡咯烷基，(C6-C10)芳基硫吡咯烷基，(C1-C9)杂芳基硫吡咯烷基，(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，(C1-C9)杂芳基(C1-C6)烷基硫吡咯烷基，以及Z选自(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，氨基，氧，硫，亚磺酰基，磺酰基，卤素(C1-C6)烷基-，和羟基(C2-C6)烷基-；(e)两个或多个R2，当在连位时连接在一起形成4，5，6或7个原子的一个或多个环，选自苯基-，萘基-，呋喃基-，噻吩基-，噻唑基-，吡唑基-，异噻唑基-，噁唑基-，异噁唑基-，吡咯基-，三唑基-，四唑基-，咪唑基-，1，3，5-噁二唑基-，1，2，4-噁二唑基-，1，2，3-噁二唑基-，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基-，1，2，4-噻二唑基-，吡啶基-，嘧啶基-，哌嗪基-，哒嗪基-，1，2，4三嗪基-，1，2，3-三嗪基-，1，3，5-三嗪基-，吡唑并[3，4-b]吡啶基-，噌啉基-，喋啶基-，嘌呤基-，6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚基-，苯并[b]噻吩基-，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基，苯并噁唑基-，苯并噻唑基-，苯并异噻唑基-，苯并异噁唑基-，苯并咪唑基-，硫杂萘基-，异硫杂萘基-，苯并呋喃基-，异苯并呋喃基-，异吲哚基-，吲哚基-，中氮茚基-，吲唑基-，异喹啉基-，喹啉基-，二氮杂萘基-，喹喔啉基-，喹唑啉基-，苯并噁嗪基-，并且所述的环任选被一个或多个以下基团取代(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，氨基-，卤素-，羟基-，羧基-，硫羟基-，硝基-，氰基-，磺酸基-，卤素(C1-C6)烷基-，和羟基(C2-C6)烷基-；以及(f)两个或多个R2当在连位时连接在一起形成3，4，5，6或7个原子的环，选自(i)(C3-C10)环烷基-，其含有0-2个不饱和键，选自环丙基-，环丁基-，环戊基-，环己基-，环庚基-，环丙烯基-，环丁烯基-，环戊烯基-，环己烯基-，环庚烯基-，1，3环丁二烯基-，1，3-环戊二烯基-，1，3-环己二烯基-，1，4-环己二烯基-，1，3环庚二烯基-，1，4-环庚二烯基-，双环[3.2.1]辛烷-，双环[2.2.1]庚烷，由它们形成的不饱和的降冰片-2-烯等，其中所述的环任选地被以下基团取代羟基-，卤素-，氨基-，三氟甲基-，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基-，硝基-，羧基-，硫羟基-，磺酰基-，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，卤素(C1-C6)烷基-或硝基(C1-C6)烷基-；以及(ii)(C3-C10)杂环烷基-，选自吡咯烷基-，四氢呋喃基-，二氢呋喃基-，四氢吡喃基-，吡喃基-，硫吡喃基，氮丙啶基-，环氧乙烷基-，亚甲二氧基-，并噁唑烷基基，-1，3-噁唑烷基-3-基-，异噻唑烷基-，1，3-噻唑烷基-3-基-，1，2-吡唑烷基-2-基-，1，3-吡唑烷基-1-基-，哌啶基-，硫吗啉基-，1，2-四氢噻嗪-2-基-，1，3-四氢噻嗪-3-基-，四氢噻二嗪基-，吗啉基-，1，2四氢二嗪-2-基-，1，3-四氢二嗪-1-基-，四氢氮杂庚因基-，哌嗪基-，苯并吡喃基-，苯并二氢吡喃基-，其中所述的环任选地被以下基团取代羟基-，卤素-，氨基-，三氟甲基-，羟基(C2-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基-，硝基-，羧基-，硫羟基-，磺酰基-，(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基-，卤素(C1-C6)烷基-或硝基(C1-C6)烷基-；其中任何(C1-C6)烷基-，(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C3-C10)环烷基-或(C3-C10)杂环烷基-，它们是或含有所述的1-4个任选的R2取代基，任选地被以下基团取代氘-，羟基-，氨基-，三氟甲基-，氰基-，硝基-，羧基-，(C1-C4)烷氧基-，(C1-C6)酰氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，(C1-C6)烷基-(C2-C6)链烯基-，(C2-C6)炔基-，(C1-C6)酰基氨基-，(C3-C10)环烷基-，(C3-C10)杂环烷基-，氰基(C1-C6)烷基-，三氟甲基(C1-C6)烷基-，硝基(C1-C6)烷基-，和(C1-C6)酰基氨基；以及R3表示环碳原子上的一个或多个任选的取代基，当X是-CH2-时包括X上的取代基，选自(C1-C6)烷基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，氘，和氟。
2.按照权利要求1的化合物，其中由下式表示的结构部分 是1，2，3，4-四氢喹啉；1，2，3，4-四氢喹喔啉；3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；2，3-二氢-1H-吲哚；或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪。
3.按照权利要求2的化合物，包括选自以下的结构6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉；4-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉；8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；6-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉；8-氯-1，2，3，4-四氢喹啉；7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉；6-苄基氧-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉；6，7-二甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉；1，2，3，4-四氢喹喔啉；1-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉；6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]-噁嗪；5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚；和3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚。
4.按照权利要求1的化合物，其中R′是选自以下的(C1-C9)杂芳基-吡啶基-，吲唑基-，吲哚基-，1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，噻吩基-，噁唑基-，2H-吡唑基-，1H-吡唑基-，异噁唑基-，噻唑基，及异噻唑基-；并且任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代羟基-，卤素-，氨基-，(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，三卤甲基-，(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，羧基-，(C1-C6)烷氧基羰基-，(C1-C6)酰氧基-，和(C1-C6)酰基氨基-。
5.按照权利要求1的化合物，其中R′是任选地被1-5个独立地选自以下基团取代的苯基羟基-，卤素-，氨基-，(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷氧基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，(C1-C6)炔基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基-，(C1-C6)酰氧基-，和(C1-C6)酰基氨基-。
6.按照权利要求1的化合物，其中R′选自3，4，5-三甲氧基苯基-；2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基；3，4-二-氢-2H-喹啉-1-基；和6-吗啉代-4-基-吡啶-3-基。
7.按照权利要求1的化合物，其中一个或多个取代基R2选自(a)(C1-C6)烷基-，(C1-C6)炔基-，(C1-C6)烷氧基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，氨基-，氰基，和卤素-；以及(b)苄基氧-，苯基磺酰基-，苯基氨基羰基-，(C1-C9)杂芳基磺酰基-，和(C1-C9)杂芳基氨基羰基-，任选地被一个或多个选自以下的基团取代(C1-C6)烷基-，(C2-C6)炔基-，三卤(C1-C6)烷基-，优选三氟甲基-，(C1-C6)烷氧基-，(C1-C6)烷基氨基-，((C1-C6)烷基)2氨基-，和卤素。
8.按照权利要求1的化合物，其中一个或多个取代基R3选自(C1-C6)烷基-，三卤(C1-C6)烷基-，氘，和氟。
9.按照权利要求8的化合物，其中R3是三氟甲基。
10.按照权利要求1的化物，选自(a)1-[(2-苯氨基)4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；(b)1-[2-[(4-溴苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；(c)1-[2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；(d)1-[2-[(1H-吲唑-5-基)]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；(e)1-[2-[(4-苯氧苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；(f)1-[2-[(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉；(g)1-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉；(h)1-[2-[(4，N-苯基氨基苯基)氨基]-4-嘧啶基]-6-甲基-1，2，3，4四氢喹啉；(i)[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(6-吗啉代-4-基-吡啶-3-基)-胺；(j)5-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮；(k)(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]胺；(l)[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)胺；(m)(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；(n)(4-氟-3-甲基-苯基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；(o)(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；(p)4-苄基-N 3-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-1H-吡唑3，5-二胺；(q)[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺；和(r)[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
11.按照权利要求1的化合物，选自(a)[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-(6-吡咯烷基-1-基-吡啶-3-基)-胺；(b)(1-环戊基-1H-吲哚-6-基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；(c)[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-噁唑-4-基-胺；(d)(3，4-二氯-苯基)-[4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；和(e)[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)嘧啶-2-基]-异噻唑-3-基-胺。
12.按照权利要求1的化合物，选自(a)2-({5-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-甲基氨基)-乙醇；(b)N-{5-[4-(3-氧-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；(c)3-氯-N-[4-(4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-嘧啶-2-基]苯甲酰胺；(d)[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-嘧啶-2-基]-噁唑-4-基-胺；(e)N-[4-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺；(f)[4-(5，6-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-嘧啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺；(g)6-甲氧基-1-[2-(哒嗪-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮；(h)2-{5-[4-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基]-吲哚-1-基}-乙醇；(i)(2H-吡唑-3-基)-[4-(7-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]胺；(j)1-[4-(3，4-二氢-2H-[1，5]二氮杂萘-1-基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-脲；(k)1-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-嘧啶-2-基]-3-(2-乙氧基-乙基)-脲；(l)[4-(3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯；(m)3-氰基-N-[4-(7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂庚因-1-基)-嘧啶-2-基1-苯甲酰胺；(n)异噁唑-4-基-[4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]二氮杂庚因-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；(o)(3，4-二氯-苯基)-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]硫氮杂庚因-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；(p)(6-吖丙啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2-基]-胺；(q)N2-环丙基-N5-[4-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-2，5-二胺；和(r)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸[4-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)嘧啶-2-基]-酰胺。
13.按照权利要求1的化合物，其中X是亚甲基。
14.按照权利要求1的化合物，其中下式结构 包括2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；2，3二氢-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d][1，2，3]三嗪；6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d][1，2，3]三嗪；1，4，5，7-四氮杂-茚满；1，4，6，7-四氮杂茚满；6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-c]哒嗪；2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪；6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-c]哒嗪；6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪6，7-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]噁嗪；5，6，7，8-四氢-喋啶；1，2，3，4四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪；1，2，3，4-四氢-吡啶并[3，4-b]吡嗪；1，2，3，4-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；5，6，7，8四氢-吡嗪并[2，3-c]哒嗪；5，6，7，8-四氢-喋啶；1，2，3，4-四氢吡嗪并[2，3-d]哒嗪；5，6，7，8-四氢-吡嗪并[2，3-c]哒嗪；1，2，3，4-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪；5，6，7，8-四氢-吡嗪并[2，3-e][1，2，4]三嗪；5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-e][1，2，4三嗪；5，6，7，8-四氢-吡嗪并[2，3-d][1，2，3]三嗪；5，6，7，8四氢-吡嗪并[2，3-d][1，2，3]三嗪；2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘；2，3二氢-1H-4-氧杂-1，6-二氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，6-二氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5-二氮杂萘；7，8-二氢-6H-5-氧杂-1，2，8-三氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，6，7-三氮杂萘；6，7-二氢-5H-8-氧杂-1，2，5-三氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，8-三氮杂萘；7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4b][1，4]噁嗪；6，7-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]噁嗪；6，7-二氢-5H-8-氧杂-1，2，3，5-四氮杂-萘；6，7-二氢-5H-8-氧杂-1，2，4，5-四氮杂-萘；7，8-二氢-6H-5-氧-1，2，3，8-四氮杂-萘；6，7-二氢-5H-8-氧杂-1，2，4，5-四氮杂-萘；2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪；2，3-二氢-1H-4-硫杂-1，6-二氮杂萘；3，4二氢-2H-1-硫杂-4，6-二氮杂萘；3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪；7，8二氢-6H-5-硫杂-1，2，8-三氮杂萘；3，4-二氢-2H-1-硫杂-4，6，7-三氮杂萘；6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，5-三氮杂萘；6，7-二氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]噻嗪；7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪；3，4-二氢-2H-1-硫杂-4，5，8-三氮杂萘；6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，4，5-四氮杂-萘；7，8-二氢-6H-5-硫杂-1，2，4，8-四氮杂萘；7，8-二氢-6H-5-硫杂-1，2，3，8-四氮杂-萘；6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，3，5-四氮杂-萘；5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，2-d]嘧啶；1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪；5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-b]吡嗪；5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，2-e][1，2，4]三嗪；5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-e][1，2，4]三嗪；5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪；和5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d][1，2，3]三嗪。
15.含有有效量的权利要求1化合物和药物载体的药物组合物。
16.按照权利要求15的药物组合物，用于治疗或预防哺乳动物的疾病，其中的治疗效果通过调节T-细胞介导的细胞过程达到。
17.按照权利要求15的药物组合物，用于治疗或预防哺乳动物的移植排斥。
18.按照权利要求15的药物组合物，用于治疗或预防哺乳动物的自体免疫疾病。
19.按照权利要求15的药物组合物，用于治疗或预防哺乳动物的炎症疾病。
20.按照权利要求15的药物组合物，用于治疗或预防哺乳动物的过敏反应疾病。
21.按照权利要求15的药物组合物，用于治疗哺乳动物的T-细胞白血病或T-细胞淋巴瘤。
22.按照权利要求15的药物组合物，用于治疗哺乳动物的疾病，其中的治疗受抑制T-细胞活化或所述活化的结果的影响。
23.按照权利要求15的药物组合物，其中还含有调节哺乳动物免疫系统的其它药剂或抗炎剂。
24.按照权利要求15的药物组合物，用于治疗哺乳动物的疾病或病症，所述疾病或病症选自哮喘，枯草热，寻麻疹，婴儿湿疹，特异反应皮炎和其它过敏疾病，包括抗体介导的(中间类型)过敏反应，移植排斥，牛皮癣，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，狼疮，多发性硬化症，类风湿关节炎，I型糖尿病，自体免疫甲状腺疾病，T-细胞恶性瘤，包括T-细胞白血病和T-细胞淋巴瘤，和早老性痴呆。
25.按照权利要求15的药物组合物，用于抑制哺乳动物的酪氨酸激酶Lck。
26.按照权利要求15的药物组合物，其中所述的化合物以其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物被提供。
27.抑制哺乳动物蛋白质酪氨酸激酶Lck的方法，包括将有效量的权利要求15的组合物对哺乳动物给药。
28.权利要求27的方法，其中单独给药或结合一种或多种调节哺乳动物免疫应答的药剂或抗炎剂一起给药。
29.治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病选自哮喘，枯草热，寻麻疹，婴儿湿疹，特异反应皮炎和其它过敏疾病，包括抗体介导的(中间类型)过敏反应，移植排斥，牛皮癣，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，狼疮，多发性硬化症，类风湿关节炎，I型糖尿病，自体免疫甲状腺疾病，T-细胞恶性瘤，包括T-细胞白血病和T-细胞淋巴瘤，和早老性痴呆，包括使用有效量的权利要求15的药物组合物对哺乳动物给药治疗所述的疾病。
30.治疗或预防哺乳动物移植排斥的方法，包括给药有效量的权利要求15的药物组合物。
31.治疗或预防哺乳动物自体免疫疾病的方法，包括给药有效量的权利要求15的药物组合物。
32.治疗或预防哺乳动物炎症疾病的方法，包括给药有效量的权利要求15的药物组合物。
33.治疗或预防哺乳动物过敏反应疾病的方法，包括给药有效量的权利要求15的药物组合物。
全文摘要
本发明提供式(I)新的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物或水合物，其中每一个A独立地选自CH或N；X选自以下组的基团－CH
文档编号C07D417/14GK1402720SQ00816506
公开日2003年3月12日 申请日期2000年11月9日 优先权日1999年11月30日
发明者托德·A·布鲁门科普, 艾琳·E·米勒, 埃里克·J·罗斯坎普 申请人:辉瑞产品公司