专利名称：聚(5－取代基－1,4－二氧六环－2－酮)及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)及其制备方法和用途。
本发明提供的技术方案是，聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)，其结构式为 R＝CH2Ph or Hn＝2，3，......100本发明还提供了上述聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)的制备方法以5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮和苄氯为原料反应制得5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮。然后在5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮中加入引发剂后在80～180℃、真空或氮气保护条件下使其发生本体开环聚合，将得到的混合物用三氯甲烷溶解，过滤后滤液在甲醇中重沉淀，得到的白色固体干燥后即得聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)(PBDON)。
上述引发剂为辛酸亚锡或异丙醇铝或异丁醇铝。
5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮与引发剂之间的物质的重量之比为250～2000∶1。
聚合时间为12～48小时。
聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)(PHDON)的制备方法，将聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)通过钯炭催化氢化去除苄基保护基得到聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)。
我们在现有的聚对二氧六环酮主链上引入侧链羟基以提高它的亲水性，从而加快其降解速度。这一工作的重要意义在于①可通过控制引入官能团的比例来改变聚合物的亲水/疏水性；②通过侧链官能团的引入可以改变聚合物的降解速率，并可通过控制引入官能团的比例来控制降解速率的大小；③可在侧链官能团上键合各种药物，形成药物控释体系。
本发明首次合成了侧链含苄氧甲基的聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)及侧链含羟甲基的聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)，聚合物的结构经红外光谱(FT-IR)，质子核磁共振谱(1HNMR)，碳-13核磁共振谱(13CNMR)证实。与聚对二氧六环酮相比，通过侧链引入刚性较强的苄氧甲基所得聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的玻璃化转变温度从-16℃提高到-5℃。通过侧链引入极性较强的羟基所得聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的亲水性有很大提高，从而可以提高聚合物的降解速率。同时，由于聚合物侧链功能基的存在，可将药物或生物活性物质以共价键的形式引入聚合物，形成高分子药物体系。而且通过改变侧链功能基团，可改变相应聚合物的物理、化学和生物学性质，如提高聚对二氧六环酮的玻璃化转变温度和亲水性，改善其生物相容性和物理机械性能，调节其降解速率等，从而更好地满足其作为生物医用材料特别是植入材料的需要。本发明所涉及的这类聚对二氧六环酮具有可调的生物降解性和较好的释药性能，在药物控制释放和组织工程等领域有很重要的实践意义。
本发明制得的聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)具有以下用途1、改善聚对二氧六环酮的亲水性，提高其降解速率，可用于药物控制释放体系。2、改善聚对二氧六环酮的物理机械性能和玻璃化转变温度，可用于组织工程领域。3、改善聚对二氧六环酮的生物相容性，从而适用于生物医用高分子材料。4、制备生物可降解水凝胶。
5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮的共聚物通过钯炭催化氢化去除苄基保护基得到5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮的共聚物。
吸水率的测定准确称取大约200mg聚合物薄片，干燥至恒重(wd)，然后将其浸在磷酸缓冲溶液(PBS)中，环境的pH为7.4，温度为37℃，8小时后再次称量聚合物薄片的质量(ww)，用下列公式计算聚合物的吸水率吸水率(water absorption)＝[(ww-wd)/wd]。结果(参见图2)表明聚合物的吸水率随着其中5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮(HDON)组分的增加而增加。
结果(参见图3～5)表明，与聚(1，4-二氧六环-2-酮)(PDON)和聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)(PBDON)相比较，聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)(PHDON)具有更快的降解速率。在酸性环境(pH 2.3)和较高温度(60℃)下，聚(1，4-二氧六环-2-酮)、聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)和聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)都显示较快的降解速率。
BSA负载容量的测定将50mg微粒浸入1mL二氯甲烷中再离心分离有机溶剂清液，反复操作三次，残留物溶解在5mL PBS溶液中，用紫外-可见光谱仪在280nm处测定溶液中的BSA含量，从而计算出BSA的实际载药量。表1 负载BSA聚合物微粒的载药量产率载药量a聚合物微粒 聚合物 负载效率b(％)(％) (％)MP-1 PBDON83 4.8 48.5MP-2 PDON 77 6.5 65.7MP-3 P(HDON-co-DON)(12∶88)c75 7.1 71.7a紫外可见光谱仪测定。b实际载药量/理论载药量。cP(BDON-co-DON)通过催化氢化得到侧链含有羟基的聚合物P(HDON-co-DON)体外释药性能将100mg负载BSA聚合物微粒分散在盛有5mL PBS溶液的小锥瓶中，再将其置入恒温(37℃)摇床14天，每两天将瓶中悬浊液离心分离，上层清液用来测定BSA的释放量。
结果(参见图6)表明比较MP-1、MP-2和MP-3，负载BSA聚合物微粒的释药速率随着聚合物亲水性的增加而增加。
权利要求
1.聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)，其结构式为 R＝CH2Ph or H
2.权利要求1所述聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的制备方法，其特征在于以5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮为原料，加入引发剂后在80～180℃、真空或氮气保护条件下使其发生本体开环聚合，将得到的混合物用三氯甲烷溶解，过滤后滤液在甲醇中重沉淀，得到的白色固体干燥后即得聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)。
3.根据权利要求2所述的制备聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的方法，其特征在于引发剂为辛酸亚锡或异丙醇铝或异丁醇铝。
4.根据权利要求2或3所述的制备聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的方法，其特征在于5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮与引发剂之间的物质的重量之比为250～2000∶1。
5.根据权利要求2或3所述的制备聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的方法，其特征在于聚合时间为12～48小时。
6.权利要求1所述聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)的制备方法，其特征在于聚(5-苄氧甲基-1，4-二氧六环-2-酮)通过钯炭催化氢化去除苄基保护基得到聚(5-羟甲基-1，4-二氧六环-2-酮)。
7.权利要求1所述聚(5-取代基-1，4-二氧六环-2-酮)用于药物控制释放体系、组织工程领域、用于制备生物可降解水凝胶及用作生物医用高分子材料。
全文摘要
聚(5－取代基－1,4－二氧六环－2－酮),其结构式为右式:本发明以5－苄氧甲基－1,4－二氧六环－2－酮为单体经开环聚合,合成了含功能化侧基的聚(5－取代基－1,4－二氧六环－2－酮)。通过改变侧链功能基团,可改变相应聚合物的物理、化学和生物学性质,如提高聚对二氧六环酮的玻璃化转变温度和亲水性,改善其生物相容性和物理机械性能,调节其降解速率等,从而更好地满足其作为生物医用材料的需要。本发明可用于药物控释材料及组织工程材料及用于制备生物可降解水凝胶。
文档编号C07C49/255GK1388109SQ02138740
公开日2003年1月1日 申请日期2002年7月2日 优先权日2002年7月2日
发明者卓仁禧, 李明霞, 曲凡歧 申请人:武汉大学