专利名称：制备4－亚硝基取代的芳香胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备4-亚硝基取代的芳香胺的方法，更具体而言，涉及在碱存在下的极性有机溶剂中，通过使酰胺化合物与硝基芳香化合物接触而选择性地制备4-亚硝基取代的芳香胺的方法。
背景技术：
通常，部分地用作染料或染发剂的中间体和抗光剂的4-亚硝基取代的芳香胺，由于它们复杂的制备方法，对它们应用的研究还不是很多。在4-亚硝基取代的芳香胺中，4-亚硝基苯胺用作染料或染发剂的中间体，并常常还原为制备对-苯二胺的原料(USP 6,245,943)。
常规地，4-亚硝基苯胺是通过使苯胺与亚硝酸钠(NaNO2)接触生成N-亚硝基苯胺，然后在酸性条件下N-亚硝基苯胺进行Fischer-Hepp重排而制备的(Tetrahedron，1975，31，1343-9)，或通过使对-亚硝基苯酚与氨或氯化铵(NH4Cl)接触(USP 3,338,966；和J.Chem.Soc.，1955，2049)而制备的。
前一种方法包括在亚硝胺重排步骤中的脱亚硝基化作用，生成含有许多对环境有害的亚硝基化合物的废物。后一种采用4-亚硝基苯酚的方法存在4-亚硝基苯胺的产率非常低的问题，该问题导致4-亚硝基苯胺大规模生产的困难，并因此限制了4-亚硝基苯胺的使用。
最近，已经开发了一种通过氢的亲核芳香取代(NASH)而选择性制备硝基苯胺的方法。例如，在有机碱，氢氧化四甲铵(以下称作“TMA(OH)”)存在下，苯甲酰胺或氰苯与硝基苯接触，生成中间体N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，然后将其分离出并且通过添加水(或者氨)分解生成4-硝基苯胺和安息香酸(或苯甲酰胺)(J.Org.Chem，1993，58(24)，6883-8；USP 5,436,371和5,331,099；和WO 93/24447)。该方法是一种使用NASH，直接胺化硝基苯以两步法制备4-硝基苯胺，也称作“对-硝基苯胺”的方法。
另一种通过使用NASH反应直接胺化制备取代的硝基芳香化合物的相似方法也是已知的(EP 695739；和JP 8040994)。
另外，另一种已知的方法包括使脂肪酰胺，异丁酰胺与苯接触，生成中间体N-(4-硝基苯基)丁酰胺(USP5,331,099)。在该方法中，N-(4-硝基苯基)丁酰胺与氨进行分解或者进行水解生成4-硝基苯胺。
众所周知的，使用NASH反应，酰胺化合物和硝基芳香化合物直接胺化生成4-硝基取代的芳香胺的中间体，该中间体和水或氨分解成4-硝基取代的芳香胺。但是，没有制备4-亚硝基取代的芳香胺的相关文献。
但是，4-亚硝基或4-硝基取代的芳香胺还可以通过直接胺化制成，所述的直接胺化包括使作为一种芳香胺的苯胺而不是酰胺化合物与硝基苯接触，进行NASH反应(J.Am.Chem.Soc.，1992，114(23)，9237-8；和USP 5,117,063)。
如上陈述，包括酰胺化合物和硝基苯之间反应的传统方法是一种两步方法，第一步生成4-硝基取代的芳香酰胺的中间体，然后中间体和氨或水水解成最终产品4-硝基取代的芳香胺。在该方法中，制备4-亚硝基取代的芳香胺的方法是未知的。
发明内容
因此，本发明的发明人研究了一种使用NASH反应，在适当的条件下，通过酰胺化合物和硝基芳香化合物反应制备4-亚硝基取代的芳香胺而没有生成中间体4-亚硝基或4-硝基取代的酰胺的一步方法。
因此，本发明的一个目的是提供一种在碱存在下，使硝基芳香化合物和酰胺化合物接触一步制备4-亚硝基取代的芳香胺和4-硝基取代的芳香胺的具有高选择性和高收率的方法。
为了达到本发明的目的，提供了一种制备4-亚硝基取代的芳香胺的方法，该方法包括在碱存在下，使下式3表示的硝基芳香化合物和下式4表示的酰胺化合物接触，以一步法直接制备下式1表示的主产品4-亚硝基取代的芳香胺和副产品4-硝基取代的芳香胺
式1 其中，Ar为具有一个或至少一个环和包括一个或两个N，O或S杂原子的C4至C16芳香基；X为卤原子，氰基，C1至C4烷基，卤代的C1至C4烷基，C1至C4烷氧基，C1至C4卤代烷氧基，C1至C4烷基磺酰基，或C1至C4烷基硝基；并且n为0至3的整数，其中当n大于1时，X彼此不相同；式2 其中Ar，X和n是如上所定义的；式3 其中Ar，X和n是如上所定义的；和式4 其中R为氢原子，C1至C8烷基，C2至C8链烯基，或C3至C7环烷基，其取代基可以用1至3个卤原子，C1至C4烷基，氨基或C1至C4烷氧基所取代。
由此得到的4-亚硝基和4-硝基取代的芳香胺容易进行正常的加氢反应而生成二胺取代的芳香化合物。
本发明旨在提供一种在无机或有机碱存在下的极性有机溶剂中，由酰胺化合物和硝基芳香化合物以非常高的选择性制备4-亚硝基取代的芳香胺的方法。
在本发明的制备方法中，由式3的硝基芳香化合物和式4的酰胺化合物制成的亚硝基取代的芳香胺由式1表示，并同时生成少量硝基取代的芳香胺(式2)。氧气和空气气氛可以抑制副产品氧化偶氮苯的生成，并因此可以选择性地制备亚硝基取代的芳香胺。
更具体而言，适合作为原料的式3的硝基芳香化合物的实例可以包括硝基苯，3-硝基茴香醚，3-硝基甲苯，2-硝基茴香醚，2-硝基甲苯，间-氯硝基苯，2，3，4-硝基吡啶，和5，6，7-硝基喹啉。
与硝基芳香化合物接触的式4的酰胺化合物的具体实例可以包括脲，乙酰胺，甲酰胺，缩二脲，苯脲和异丁酰胺。
适用于本发明的碱包括无机碱和有机碱。无机碱的具体实例可以包括碱金属氢氧化物，氨基碱金属(alkali metal amides)，碱金属醇盐，和碱金属氢化物。在这些无机碱中，优选的碱金属氢氧化物为氢氧化钠(NaOH)，氢氧化钾(KOH)，和叔丁醇钾(t-BuOK)，优选其为粉末或细颗粒形式。
有机碱的具体实例可以包括氢氧化四烃基铵，且特别优选TMA(OH)。
相转移催化剂和无机碱的使用可以提高反应性。相转移催化剂的具体实例可以包括冠醚和四烷基季铵盐。在这些催化剂中，特别优选的是18-冠醚-6和氯化四甲铵(以下称作“TMA(Cl)”)。
碱与式4的酰胺化合物的摩尔比为1∶0.5至1∶10，优选为1∶1至1∶6。
溶剂的具体实例可以包括极性有机溶剂，例如二甲基亚砜(以下称作“DMSO”)，二甲基甲酰胺(以下称作“DMF”)，N-甲基吡咯烷酮(以下称作“NMP”)，吡啶，二噁烷，和四氢呋喃(以下称作“THF”)。这些溶剂可以单独使用或结合使用。在这些溶剂中，最优选的是DMSO。备选地，酰胺化合物或硝基芳香化合物它本身可以用作溶剂。
溶剂与式4的酰胺化合物的重量比为1∶0.5至1∶50，优选为1∶1至1∶20。
为了提高本发明的产品4-亚硝基取代的芳香胺的选择性，在预定长的时间向用作原料的酰胺化合物中缓慢加入硝基芳香化合物。
式4的酰胺化合物与式3的硝基芳香化合物的摩尔比为1∶1至1∶30，优选为1∶1.5至1∶6。较高的酰胺化合物的比例提高了4-亚硝基取代的芳香胺的选择性，而较高的硝基芳香化合物的比例不仅增加了4-硝基取代的芳香胺的比例而且导致生成副反应产品，副产品4，4’-二硝基二苯胺。因此优选式4的酰胺化合物的量在上述范围内。
真空蒸馏或干燥剂的使用可以用来除去在反应的早期或在反应过程中由反应溶液生成的水。适用于本发明的干燥剂的具体实例可以包括无水碳酸钾，无水硫酸钠，无水硫酸镁，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，和分子筛。但在本发明的制备方法中，水的数量几乎不影响反应，因此使用干燥剂或连续蒸馏除去溶液中的水对产品的产率只造成很少的差别。
适当的反应温度为20至150℃，优选为70至100℃。低于20℃的反应温度降低了反应速度并降低了4-亚硝基取代的芳香胺的选择性，而高于150℃的反应温度增加了副产品的产量，从而使产品的产率恶化。
氮气，氧气或空气可用作本发明的反应气氛。氮气气氛导致副产品氧化偶氮苯的产生，而氧气或空气气氛抑制了氧化偶氮苯的产生并提高了产品产率。
在本发明中，产品采用核磁共振和气相色谱-质谱检定测量法分析和鉴别，并且反应物和产品采用高效液相色谱法(以下称作“HPLC”)在下面的条件下进行定量分析。至于HPLC，使用一种由L-6200智能泵和L-4200紫外-可见光谱测量检测器组成的日立产品，和Cosmosil 5C18(4.6×150mm，填充柱)在254nm下进行测量，色谱洗脱液的展开速度为1ml/min。溶剂梯度洗脱的条件列于表1。
表1
芘是一种用作产品测定的内标物，且作为标准校准测定每种原料的浓度基于芘面积的的面积比率，从而用校正曲线计算产品的摩尔浓度。
实施本发明的最佳方式以下，通过下面的实施例将详细描述本发明，这些实施例并不意欲限制本发明的范围。
实施例1将2.0g(34毫摩尔)的乙酰胺，4.1g(68毫摩尔)的氢氧化钾，10g无水碳酸钾，200mg芘和15ml的DMSO加入到配备有冷凝器和温度计的100ml的反应器中，并且在氧气气氛中搅拌加热混合物。当反应温度达到85℃时，通过滴液漏斗滴加1.4g(11毫摩尔)的硝基苯约10分钟。采用极限报警(extreme caution)以免反应器内的温度可能超过85±4℃。使用HPLC将硝基苯消失的时间点确定为反应的终点。反应2小时以后，将DMSO加入到预定量的反应物中，用乙酸乙酯稀释，然后用HPLC分析。
硝基苯的转化率为100％。根据定量分析，以内标物芘为基础的产品产率，对于4-亚硝基苯胺为61摩尔％和对于4-硝基苯胺为8摩尔％。
1H-NMR([D6]DMSO，130℃)4-亚硝基苯胺13.30(s，2H)，6.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)(在室温下所有信号明显)。
M/z(基质丙三醇，离子形式FAB+)[M+1]+＝123.06比较例1根据公开于USP5,331,099的方法进行本试验以确定产品。与本发明的结果相反，产品被确定为一种酰胺。
更具体而言，1.8g(14毫摩尔)的碱TMA(OH)·5H2O，1.2g(10毫摩尔)的苯甲酰胺和10ml的二甲苯在740mmHg/70℃下进行真空蒸馏，同时在70℃下搅拌，以便用二甲苯蒸馏碱中的水并将它从碱中移走。然后滴加1.2g(10毫摩尔)的硝基苯。反应4小时后，HPLC分析表明获得的N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺基于苯甲酰胺的产率为98％。
实施例2本实施例说明使用不同的酰胺的结果。以实施例1所述的相同的方法进行操作，不同之处在于使用如表2所列的各种酰胺代替乙酰胺。结果列于表2。
表2
实施例3以实施例1所述的相同的方法进行操作，不同之处在于基于乙酰胺的硝基苯的添加量如表3所列是可变的。结果列于表3。
表3
实施例4以实施例1所述的相同的方法进行操作，不同之处在于碱的类型如表4所列是可变的。结果列于表4。
表4
实施例5本实施例涉及一个确定产品产率的变化取决于反应温度的变化的试验。以实施例1所述的相同的方法进行操作，不同之处在于反应温度如表5所列是可变的。结果列于表5。
表5
实施例6以实施例1所述的相同的方法进行操作，不同之处在于溶剂的类型如表6所列是可变的。结果列于表6。
表6
实施例7以实施例1所述的相同的方法进行操作，不同之处在于反应体系是处于氮气或空气气氛中，结果列于表7。
表7
实施例8将2.0g(34毫摩尔)的乙酰胺，4.1g(68毫摩尔)的氢氧化钾，10g无水碳酸钾，200mg芘和15ml的DMSO加入到配备有冷凝器和温度计的100ml的反应器中，并且在氧气气氛中搅拌加热混合物。当反应温度达到85℃时，通过滴液漏斗将1.5g(11毫摩尔)的3-硝基甲苯滴加到混合物中约10分钟。采用极限报警以免反应器内的温度可能超过85±4℃。
反应2小时以后，根据实施例1所述进行后处理。根据定量分析，3-硝基甲苯的转化率为75％，并且单种产品基于3-硝基甲苯的的产率，对于2-甲基-4-亚硝基苯胺为46摩尔％和对于2-甲基-4-硝基苯胺为5摩尔％(2-甲基-4-亚硝基苯胺的HPCL校正值是4-亚硝基苯胺的校正值)。
实施例9将2.0g(34毫摩尔)的乙酰胺，4.1g(68毫摩尔)的氢氧化钾，10g无水碳酸钾，200mg芘和15ml的DMSO加入到配备有冷凝器和温度计的100ml的反应器中，并且在氧气气氛中搅拌加热混合物。当反应温度达到85℃时，通过滴液漏斗将1.7g(11毫摩尔)的3-硝基茴香醚滴加到混合物中约10分钟。采用极限报警以免反应器内的温度可能超过85±4℃。
反应2小时以后，根据实施例1所述的进行后处理。根据定量分析，3-硝基茴香醚的转化率为100％且基于3-硝基茴香醚，各种产品的产率对于2-甲氧基-4-亚硝基苯胺为29摩尔％和对于2-甲氧基-4-硝基苯胺为14摩尔％(2-甲氧基-4-亚硝基苯胺的HPCL校正值是4-亚硝基苯胺的校正值)。
工业适用性如上所述，包括酰胺化合物和硝基芳香化合物在适当的条件下接触没有中间体生成，一步生成4-亚硝基取代的芳香胺的制备方法在经济上是优选的，因为它显著提高了实用性并提供了一种直接制备用作染料和染发剂的中间体并还原为对苯二胺的主要产品4-亚硝基取代的芳香胺的方法。
权利要求
1.一种制备4-亚硝基取代的芳香胺的方法，所述方法包含在碱和溶剂存在下，使下式3表示的硝基芳香化合物和下式4表示的酰胺化合物接触，以一步法直接制备下式1表示的主产品4-亚硝基取代的芳香胺和下式2表示的副产品4-硝基取代的芳香胺式1 其中，Ar为具有至少一个环和包括一个或两个N，O或S杂原子的C4至C16芳香基；X为卤原子，氰基，C1至C4烷基，卤代的C1至C4烷基，C1至C4烷氧基，C1至C4卤代烷氧基，C1至C4烷基磺酰基，或C1至C4烷基硝基；并且n为0至3的整数，其中当n大于1时，X们彼此不相同；式2 其中Ar，X和n如上定义；式3 其中Ar，X和n如上定义；和式4 其中R为氢原子，C1至C8烷基，C2至C8链烯基，或C3至C7环烷基，其取代基可以用1至3个卤原子，C1至C4烷基，氨基或C1至C4烷氧基所取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式3的硝基芳香化合物包括选自硝基苯，2-硝基甲苯，2-硝基茴香醚，3-硝基甲苯和3-硝基茴香醚中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式4的酰胺化合物包括选自甲酰胺，乙酰胺和缩二脲中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应是在50至120℃的温度下进行的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的溶剂包括单独的二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，或DMSO和有机溶剂的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述的碱为选自包括氢氧化钠，氢化钠，氢氧化钾和叔丁醇钾的碱金属中的任何一种，或选自与相转移催化剂结合使用的无机碱，和有机碱，氢氧化四甲铵。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的与无机碱结合使用的相转移催化剂包括氯化四甲铵或18-冠醚-6。
8.根据权利要求1所述的方法，其中基于式4的酰胺化合物，以0.5至10的摩尔比使用所述的碱。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述式4的酰胺化合物与式3的硝基芳香化合物的摩尔比为1∶1至1∶30。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应在选自氮气，氧气和空气的反应气氛中进行。
全文摘要
公开的是一种制备4－亚硝基取代的芳香胺的方法，该方法包括在碱和溶剂存在下，使酰胺化合物和硝基芳香化合物接触，直接制备主产品4－亚硝基取代的芳香胺和副产品4－硝基取代的芳香胺而不生成中间体4－亚硝基或4－硝基取代的酰胺。
文档编号C07C231/08GK1575272SQ02820865
公开日2005年2月2日 申请日期2002年6月21日 优先权日2001年10月31日
发明者朱泳悌, 金镇亿, 元贞妊 申请人:锦湖石油化学株式会社