二羧酸衍生物、其制备和治疗应用的制作方法

专利名称：二羧酸衍生物、其制备和治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的二羧酸衍生物、这些化合物作为药物组合物的应用、包含所述化合物的药物组合物及应用这些化合物和组合物的治疗方法。更体而言，本发明化合物可用于治疗和/或预防过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)介导的状况。
背景技术：
冠状动脉疾病(CAD)是2-型糖尿病和代谢综合征病人(即落在受损的葡萄糖忍受、抗胰岛素性、高甘油三酯血症和/或肥胖的“致命四重奏”范围的病人)死亡的主要诱因。
降低脂血的fibrate和抗糖尿病的噻唑烷二酮分别显示了适度有效的降低甘油三酸酯活性，尽管它们既不够有力也不够有效，还不能单独作为在2-型糖尿病或代谢综合征病人中经常观察到的脂血异常的治疗选择。噻唑烷二酮还有效地降低2-型糖尿病动物模型和人的循环葡萄糖水平。但是，fibrate类化合物对糖血没有有益的效果。对这些化合物的分子作用的研究显示，噻唑烷二酮和fibrate通过活化过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)家族的不同的转录因子，分别导致特定酶和载脂蛋白(二者在调节血浆甘油三酸酯含量方面均有重要作用)的增加的和降低的表达来发挥作用。一方面，fibrate是PPARα激活物，主要在肝脏发挥作用。另一方面，噻唑烷二酮是PPARγ的高亲和力配体，主要对脂肪组织有作用。
脂肪组织在脊椎动物的脂质动态平衡和维持能量平衡方面起中心作用。脂肪细胞在营养过剩阶段中以甘油三酸酯的形式储存能量，并在营养不足时以游离脂肪酸的形式释放能量。白色脂肪组织的发展是贯穿一生的连续辨别过程的结果。很多迹象表明了PPARγ活化在启动和调节这种细胞辨别中的中心角色。在脂肪细胞辨别过程中诱导出数种高度专一的蛋白质，它们中的大部分牵涉到脂质的储存和代谢。PPARγ活化与葡萄糖代谢变化(最显著的是在肌肉中抗胰岛素性的降低)间的精确联系还不清楚。一种可能的联系是通过游离脂肪酸，使得PPARγ的活化在脂肪组织而非肌肉组织中诱导出脂蛋白脂肪酶(LPL)，脂肪酸转运蛋白(FATP)和酰基-CoA合成酶(ACS)。这又显著降低游离脂肪酸在血浆中的浓度，并由于细胞水平上的底物竞争，骨骼肌和其它具有高代谢速率的组织最终由脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，结果降低了抗胰岛素性。
在刺激的脂肪酸β-氧化中涉及PPARα。在啮齿动物中，PPARα介导的脂肪酸代谢中所涉及基因的表达的改变建立在过氧化物酶体增生(一种多向性的细胞响应，主要局限在肝脏和肾中，并且可在啮齿动物中导致肝癌发生)现象的基础上。所述过氧化物酶体增生现象在人体中没有发现。除了在啮齿动物过氧化物酶体增生中的作用外，PPARα还在啮齿动物和人体中参与HDL胆固醇水平的控制。这种作用至少部分地是基于PPARα介导的主要HDL载脂蛋白，即apoA-l和apoA-II的转录调节。Fibrate和脂肪酸的降低血甘油三酸酯作用也涉及PPARα，并且可概括如下(I)由于脂蛋白脂肪酶和apoC-III的变化导致的对剩余颗粒的增加的脂解和清除；(II)通过诱导脂肪酸键合蛋白和酰基-CoA合成酶，刺激细胞的脂肪酸吸收和随后转化为酰基-CoA衍生物；(III)诱导脂肪酸β-氧化路径；(IV)降低脂肪酸和甘油三酸酯合成；和最后的(V)减少VLDL产生。因此，fibrate降低脂血作用的机理包括富甘油三酸酯颗粒的提高的分解代谢和降低的VLDL颗粒的分泌。
最初有报道说，葡萄糖和甘油三酸酯水平的调节不涉及PPARδ的活化(Berger et al.，J.Biol.Chem.，1999，Vol 274，pp.6718-6725)。后来显示，PPARδ的活化在dbldb小鼠中导致增加的HDL胆固醇水平(Leibowitz et al.FEBS letters 2000，473，333-336)。而且，在禁食甘油三酸酯和禁食胰岛素的情况下，当给药到抗胰岛素的中年的肥胖的恒河猴时，PPARδ激动剂引起明显的依赖剂量的血清HDL胆固醇升高，而降低低密度LDL的水平(Oliver et al.PNAS 2001，98，5306-5311)。同一篇文章还显示，PPARδ的活化增加了反向胆固醇转运蛋白ATP结合物A1并诱导出对载脂蛋白A1特异性的胆固醇流出物。综合起来，这些结果暗示PPARδ活化在治疗和预防心血管疾病和状况，包括动脉粥样硬化、高甘油三酯血症和混合的脂血异常中是有用的(PCT申请WO01/00603(Chao等人))。
许多化合物已经被报道可用于治疗高血糖症、高脂血症和高胆固醇血症(U.S.P.5,306,726，PCT申请WO 91/19702，WO95/03038，WO 96/04260，WO 94/13650，WO 94/01420，WO97/36579，WO 97/25042，WO 95/17394，WO 99/08501，WO 99/19313，WO 99/16758和WO 01/00603)。WO 99/63983公开了结合到PPARγ受体上的多结合化合物(multibindingcompound)。
作为单一方法，葡萄糖降低不能克服与2-型糖尿病和代谢综合征有关的大脉管并发症。因此，2-型糖尿病和代谢综合征的新的治疗方法必须既能够降低与这些综合征有关的明显的高甘油三酯血症，又能够缓和高血糖症。
这表明，对显示不同程度的PPARα，PPARγ和PPARδ活化作用的化合物的研究应会导致发现有效降低甘油三酸酯和/或胆固醇和/或葡萄糖的药物，该药物很可能可以用于治疗疾病，例如2-型糖尿病，脂血异常、综合征X(包括代谢综合征，即受损的葡萄糖忍受、抗胰岛素性、高甘油三酯血症和/或肥胖)、心血管疾病(包括动脉粥样硬化)和高胆固醇血症。
定义在本文给出的结构式和整个说明书中，下列术语具有所述的含义本文中使用时，其中n’可以是2-6的术语“C1-n’-烷基”表示具有所述碳原子数的直链或支化的饱和烃链。这样的基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
本文中单独或组合使用时，其中n’可以是4-6的术语“C3-n’-环烷基”表示具有所述碳原子数的饱和的单环烃基。这样的基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文中使用时，其中n’可以是2-6的术语“C1-n’-亚烷基”表示具有所述碳原子数的、二价的、直链或支化的饱和烃链。这样的基团的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚丙基、1，2-亚丁基、甲基-1，2-亚丙基、乙基-1，2-亚丙基等。
本文中使用时，其中n’可以是5-6的术语“C4-n’-亚环烷基”表示具有所述碳原子数的二价饱和单环烃基。这样的基团的实例包括但不限于亚环戊基、亚环己基等。
本文中使用时，其中n’可以是3-6的术语“C2-n’-链烯基”表示具有2至所指定数目的碳原子并具有至少一个双键的、烯属不饱和的支化或直链烃基。这样的基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文中使用时，其中n’可以是3-6的术语“C2-n’-亚链烯基”表示具有2至所指定数目的碳原子并具有至少一个双键的、二价的、烯属不饱和的支化或直链烃基。这样的基团的实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、各亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)、各亚丁烯基异构体(例如-CH2CH＝C(CH3)-和-CH2CH2CH＝CH-)等。
本文中使用时，术语“C4-n’-烯炔基”表示具有4至所指定数目的碳原子并具有至少一个双键和至少一个三键的、不饱和的支化或直链烃基。这样的基团的实例包括但不限于1-戊烯-4-炔、3-戊烯-1-炔、1，3-己二烯-5-炔等，特别优选1-戊烯-4-炔。
本文中使用时，其中n’可以是5-6的术语“C4-n’-亚环烯基”表示具有4至所指定数目的碳原子和至少一个双键的、二价的、不饱和单环烃基。这样的基团的实例包括但不限于亚环己烯基等。
本文中使用时，其中n’可以是4-6的术语“C3-n’-炔基”表示具有2至所指定数目的碳原子并具有至少一个三键的、不饱和的、支化或直链烃基。这样的基团的实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。
本文中使用时，其中n’可以是3-6的术语“C2-n’-亚炔基”表示具有2至所指定数目的碳原子并具有至少一个三键的、二价的、不饱和的、支化或直链烃基。这样的基团的实例包括但不限于亚丙炔基(-CH2C≡C-)、各亚丁炔基异构体(例如-CH2CH2C≡C-和-CH2C≡CCH2-)等。
本文中使用时，其中n’可以是5-9的术语“C4-n’-亚烯炔基”表示具有4至所指定数目的碳原子，并具有至少一个双键和至少一个三键的、二价的、不饱和的、支化或直链烃基。这样的基团的实例包括但不限于亚1-戊烯-4-炔基、亚3-戊烯-1-炔基、亚1，3-己二烯-5-炔基等。
本文中使用时，其中n’可以是4-9的术语“C3-n’-二价不饱和碳链”表示具有3至所指定数目的碳原子，并具有至少一个双键(亚烯基)或至少一个三键(亚炔基)或其组合(亚烯炔基)的、二价的、不饱和的、支化或直链烃基。这样的基团的实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、各亚丙烯基异构体(例如-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)、各亚丁烯基异构体(例如-CH2CH＝C(CH3)-和-CH2CH2CH＝CH-)、亚丙炔基(-CH2C≡C-)、各亚丁炔基异构体(例如-CH2CH2C≡C-，-CH2C≡CCH2-)、亚1-戊烯-4-炔基、亚3-戊烯-1-炔基、亚1，3-己二烯-5-炔基等。
本文中单独或组合使用时，其中n’可以是2-6的术语“C1-n’-烷氧基”是指自由价键来自醚氧的、通过醚氧连接的直链或支化结构。这样的直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。这样的支化烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。
本文中单独或组合使用时，其中n’可以是4-6的术语“C3-n’-环烷氧基”是指自由价键来自醚氧的、通过醚氧连接的、具有所述碳原子数的、饱和的单环烃基。这样的环烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本文中单独或组合使用时，其中n’可以是2-6的术语“C1-n’-烷硫基”是指通过二价硫原子连接的、自由价键来自硫原子并具有1-6个碳原子的、包含C1-6烷基的直链或支化单价取代基。这样的基团的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
本文中单独或组合使用时，其中n’可以是4-6的术语“C3-n’-环烷硫基”是指通过二价硫原子连接的、自由价键来自硫原子的、具有所述碳原子数的、饱和单环烃基。这样的环烷氧基的实例包括但不限于环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
本文使用的术语“芳基”是指芳香族单环或芳香族稠合双环或三环烃基。这样的基团的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、薁基等。
本文使用的术语“亚芳基”是指二价的芳香族单环或二价的芳香族稠合双环或三环烃基(衍生自芳基)。这样的基团的实例包括但不限于亚苯基、亚萘基等。
本文中单独或组合使用时，术语“杂芳基”是指二价取代基，其包含含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环芳香体系或8-10元双环稠合芳香体系，或含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的10-16元三环稠合芳香体系，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喋啶基、嘌呤基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基等。
本文中单独或组合使用时，术语“亚杂芳基”是指二价取代基(衍生自杂芳基)，其包含含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元单环芳香体系或8-10元双环芳香体系，或含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的10-16元三环稠合芳香体系，例如亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚异噻唑基、亚异噁唑基、亚噁唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚吲哚基、亚苯并咪唑基、亚苯并呋喃基、亚喋啶基、亚嘌呤基、亚咔唑基、亚β-咔啉基、亚吖啶基、亚菲咯啉基、亚吩嗪基、亚吩噁嗪基、亚吩噻嗪基等。
本文中使用时，术语“二价多环环系”是指由含有通过单键连接的彼此独立的2-4个芳基或杂芳基环系的多环环系形成的二价基团。具有2至4个相同的芳基环系的这种亚二-、三-和四芳基的实例包括但不限于亚联苯基、亚联萘基、亚三联苯基、亚三联萘基、亚四联苯基、亚四联萘基等。具有2至4个相同的杂芳基环系的这种亚二-、三-和四杂芳基的实例包括但不限于亚联吡啶基、亚联吲哚基、亚三联吡啶基、亚三联吲哚基、亚四联吡啶基、亚四联吲哚基等。具有不相同环系的这种多环环系的实例包括但不限于联苯-吡啶等。
本文中使用时，术语“芳烷氧基”是指被芳香烃取代的C1-6烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基，3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文中使用时，术语“芳烷基”是指被芳香烃取代的、含有1-6个碳原子的直链或支链饱和碳链，例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文中使用的术语“治疗”包括治疗、预防和处理由过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)介导的状况。
某些上面定义的术语在结构式中可能出现一次以上，并且在这种情况下，各术语应被彼此独立地定义。
本文中使用的术语“任选取代的”是指所讨论的基团未被取代，或者被指定的一个或多个取代基取代。当所讨论的基团被一个以上取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。

发明内容
本发明涉及通式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，立体异构体的混合物(包括外消旋混合物)，或多晶形物 其中A是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或亚芳基，其任选被一个或多个卤素取代；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的芳基；或
A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的X上，并且其中A′是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或亚芳基，其任选被一个或多个卤素取代；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的芳基；并且B是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或亚芳基，其任选被一个或多个卤素取代；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的芳基；或B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的Y上，并且其中B′是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中
○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或亚芳基，其任选被一个或多个卤素取代；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的芳基；并且D是H，C1-6-烷基或C3-6-环烷基；并且E是H，C1-6-烷基或C3-6-环烷基；并且L和M独立地是-O-或-S-；并且T是C3-9二价不饱和碳链，任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素或羟基；或●芳基，芳烷氧基或C1-3-烷氧基，其任选被卤素取代；并且U是C3-9二价不饱和碳链，任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素或羟基；或●芳基，芳烷氧基或C1-3-烷氧基，其任选被卤素取代；并且X是亚芳基或亚杂芳基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素或羟基；或●C1-6-烷基，C3-6-环烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代；或Y是亚芳基或亚杂芳基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素或羟基；或●C1-6-烷基，C3-6-环烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代；或Z是亚芳基、亚杂芳基或二价多环环系，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素、氧代或羟基；或
●C1-6-烷基，C3-6-环烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中A是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●甲基，C1-3-烷氧基，C3-6-环烷氧基，或苄氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或任选被一个或多个卤素取代的亚苯基；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中A是亚甲基或亚乙基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●甲氧基或乙氧基；或●NR1R2，其中R1表示氢，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中R3和R4表示苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中A是亚乙基，其任选被乙氧基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的X上，并且其中A′是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的X上，并且其中A′是亚甲基或亚乙基，前述各基团任选被一个或多个选自甲基，甲氧基或乙氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中B是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●甲基，C1-3-烷氧基，C3-6-环烷氧基，或苄氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或任选被一个或多个卤素取代的亚苯基；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中B是亚甲基或亚乙基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●甲氧基或乙氧基；或●NR1R2，其中R1表示氢，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中R3和R4表示苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中B是亚乙基，其任选被乙氧基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的Y上，并且其中B′是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的Y上，并且其中B′是亚甲基或亚乙基，前述各基团任选被一个或多个选自甲基，甲氧基或乙氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中D是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中D是甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中E是H。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中E是甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L是-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中L是-S-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中M是-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中M是-S-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中T是C3-9二价不饱和碳链，任选被一个或多个选自下列的取代基取代苯基，苄氧基或C1-3-烷氧基，其任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中T是未取代的C3-9二价不饱和碳链。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中T是C3-9亚烯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中T是C3-9亚炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中T是C5-9亚烯炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中U是C3-9二价不饱和碳链，任选被一个或多个选自下列的取代基取代苯基，苄氧基或C1-3-烷氧基，其任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中U是未取代的C3-9二价不饱和碳链。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中U是C3-9亚烯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中U是C3-9亚炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中U是C5-9亚烯炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X是亚芳基或亚杂芳基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X是亚芳基，任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的亚苯基●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-3-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中X是亚苯基，任选被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Y是亚芳基或亚杂芳基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Y是亚芳基，任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Y是亚苯基，任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-3-烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Y是任选被一个或多个卤素取代的亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Z是亚芳基、亚杂芳基或二价多环环系，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，氧代，或●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Z选自下列基团； 其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Z选自下列基团 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Z选自下列基团 在另一个实施方案中，本发明涉及如通式(II)所描述的通式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，包括外消旋混合物在内的立体异构体的混合物，或多晶形物 其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述优选实施方案中所定义；并且G1是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2是H，C1-3-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在式(I)或任何上述优选的实施方案中所定义；并且G1是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基团任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述优选的实施方案中所定义；并且G1是H；和G2是H或甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如通式(III)所描述的通式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，包括外消旋混合物在内的立体异构体的混合物，或多晶形物 其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在通式(I)或在任何上述优选实施方案中所定义；并且G1和G4彼此独立地是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2和G3彼此独立地是H，C1-3-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述优选实施方案中所定义；并且G1和G4彼此独立地是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2和G3彼此独立地是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基团任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述优选实施方案中所定义；并且G1和G4是H；和G2和G3彼此独立地是H或甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如通式(IV)所描述的通式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，包括外消旋混合物在内的立体异构体的混合物，或多晶形物 其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述优选实施方案中所定义；并且G1是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2是H，C1-3-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如式(I)或任何上述优选的实施方案所定义；并且G1是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基团任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如式(I)或任何上述优选的实施方案所定义；并且G1是H；和G2是H或甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如通式(V)所描述的通式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，包括外消旋混合物在内的立体异构体的混合物，或多晶形物 其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如式(I)或任何上述优选的在另一个实施方案中，本发明涉及式(V)化合物，其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述优选实施方案中所定义；并且G1和G4彼此独立地是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2和G3彼此独立地是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基团任选被卤素取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(V)化合物，其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如在式(I)或在任何上述优选实施方案中所定义；并且G1和G4是H；和G2和G3彼此独立地是H或甲基。
在另一个实施方案中，如果可能，本发明涉及的本发明化合物具有反式构型。
在另一个实施方案中，如果可能，本发明涉及的本发明化合物具有(S)-构型。
在另一个实施方案中，如果可能，本发明涉及的本发明化合物具有顺式构型。
在另一个实施方案中，本发明涉及的本发明化合物具有混合的PPARα/PPARγ作用方式。
在另一个实施方案中，本发明涉及的本发明化合物具有混合的PPARα/PPARδ作用方式。
在另一个实施方案中，本发明涉及的本发明化合物具有混合的PPARγ/PPARδ作用方式。
在另一个实施方案中，本发明涉及的本发明化合物具有混合的PPARα/PPARγ/PPARδ作用方式。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有选择性的PPARα作用方式的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有选择性的PPARγ作用方式的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有选择性的PPARδ作用方式的本发明化合物。
本发明具体化合物的实例是
2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；3-氯代-4-(5-{4-[5-(3-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[4-(5-{4-[5-(4-羧基甲基-3-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-[4-[5-(3-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[3-氯代-4-(5-{3-[5-(2-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[4-(5-{3-[5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸；2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-甲氧基羰基乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸甲酯；2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-羧基-乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；
3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸甲酯；[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸；[4-(5-4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯；[4-(5-(4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯；3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；[4-(3-{7-[3-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基]-9H-芴-2-基}-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯；或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构体。
本发明具体化合物的其它实例是(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基苯基硫基)-丙烯基)-联苯-4-基)烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基乙基)-苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-联苯-4-基)烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯基-4-基)-丁-2-烯基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-联苯基-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-联苯基-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；
(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；
3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸，或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构体。
本发明还包括本发明化合物的药学可接受的盐。这样的盐包括药学可接受的酸加成盐、药学可接受的碱加成盐、药学可接受的金属盐、铵盐和烷基铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的代表性的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、pamoic、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、硫酸酯(盐)、硝酸酯(盐)、磷酸酯(盐)、高氯酸酯(盐)、硼酸酯(盐)、乙酸酯(盐)、苯甲酸酯(盐)、羟基萘甲酸酯(盐)、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药学可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列出的药学可接受的盐，该文献通过引用结合在本文中。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁、锌、钙盐等。氨和有机胺的实例包括铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四亚甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、N-苄基苯乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、胍等。阳离子氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。
所述药物学可接受的盐可以通过使本发明化合物与1-4当量的碱，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等，在溶剂如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等中反应来制备。可以使用溶剂混合物。也可以使用有机碱，例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍及其衍生物等。或者，在合适的时候，通过用酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，在诸如乙酸乙酯、乙醚、醇类、丙酮、THF、二噁烷等之类的溶剂中处理来制备酸加成盐。也可以使用溶剂混合物。
构成本发明一部分的所述化合物的立体异构体可以通过如下方法制备在可能时，在所述方法中使用单一对映异构体形式的试剂，或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂存在下进行反应，或者通过常规方法拆分立体异构体的混合物。某些优选的方法包括使用微生物拆分、酶拆分、拆分在合适时与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等形成的非对映盐或与手性碱如番木鳖碱、(R)-或(S)-苯乙胺、金鸡纳生物碱及其衍生物等形成的非对映盐。Jaques等，”Enantiomers，Racemates andResolution”(Wiley Interscience，1981)汇编了经常使用的方法。更具体而言，通过用手性胺、氨基酸、衍生自氨基酸的氨基醇处理，本发明化合物可以被转化为非对映酰胺的1∶1混合物。可以采用常规的反应条件来将酸转化为酰胺。所述非对映异构体可以通过分级结晶或色谱法分离，并且可以通过水解所述的纯的非对映酰胺来制备本发明化合物的立体异构体。
构成本发明一部分的本发明化合物的各种多晶形物，可以通过在不同条件下结晶本发明化合物来制备。例如，使用通常使用的不同溶剂或它们的混合物来进行结晶；在不同温度下结晶；从在结晶过程中非常快地冷却到非常慢地冷却的各种冷却方式。多晶型物还可以通过加热或熔化所述化合物，然后逐渐地或快速地冷却来制备。多晶型物的存在可以通过固体探针nmr光谱、ir光谱、差示扫描量热法、粉末X-光衍射或其它这类技术来确定。
本发明还包括本发明化合物的前药，其在给药后，经过代谢过程进行化学转变而变成活性的药理学物质。一般地，这类前药是本发明化合物的官能化衍生物，其容易在体内转化成所要求的本发明化合物。选择和制备合适的前药的常规方法公开于例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种本发明化合物或其任何光学或几何异构体或互变异构体(包括这些的混合物)或其药物学可接受的盐，以及一种或多种药物学可接受的载体或稀释剂。
而且，本发明涉及本发明化合物，或其互变异构体，其立体异构体，其多晶形物，其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物在制备用于治疗和/或预防由核受体，特别是过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)介导的状况，例如上述状况的药物组合物中的应用。
在另一方面，本发明涉及治疗和/或预防I型或II型糖尿病的方法。
在另一方面，本发明涉及一种或多种本发明化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防I型或II型糖尿病的药物组合物中的用途。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防IGT。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防II型糖尿病。
在另一方面，本发明化合物可用于延迟或预防IGT向II型糖尿病的发展。
在另一方面，本发明化合物可用于延迟或预防不需要胰岛素的II型糖尿病向需要胰岛素的II型糖尿病的发展。
在另一方面，本发明化合物降低血糖和甘油三酸酯的水平，并因此可用于治疗和/或预防疾病和功能障碍，例如糖尿病和/或肥胖。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗和/或预防抗胰岛素性(2型糖尿病)、受损的葡萄糖忍受、血脂异常、与综合征X相关的疾病(如高血压、肥胖、抗胰岛素性、高血糖症、动脉硬化、高血脂、冠状动脉疾病、心肌缺血和其它心血管疾病)。
在另一方面，本发明化合物可有效降低哺乳动物细胞如胰岛的β-细胞的细胞凋亡。
在另一方面，本发明化合物可用于治疗某些肾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化。
在另一方面，本发明化合物还可用于改善痴呆病人的认知功能、治疗糖尿病并发症、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)，及预防和治疗骨丧失，例如骨质疏松症。
本发明化合物还可以与一种或多种其它药理学活性物质联合给药，所述其它药理学活性物质例如选自抗肥胖剂，抗糖尿病药物，抗高血压药物，用于治疗和/或预防糖尿病造成的或与糖尿病有关的并发症的药物，和用于治疗和/或预防肥胖造成的或与肥胖有关的并发症和功能障碍的药物。
因此，在本发明的另一方面，本发明化合物可以与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂联合给药。
这些药物可选自CART(可卡因苯异丙胺调节的转录物)激动剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，MC4(黑皮质素(melano-cortin)4)激动剂，orexin拮抗剂，TNF(肿瘤坏死因子)激动剂，CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂，CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂，尿皮质素(urocortin)激动剂，β3激动剂，MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂，MCH(黑素细胞浓缩(melanocyte-concentrating)激素)拮抗剂，CCK(胆囊收缩素)激动剂，5-羟色胺重摄取抑制剂，5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物，5HT(5-羟色胺)激动剂，韩蛙皮素激动剂，galanin拮抗剂，生长激素，生长激素释放化合物，TRH(促甲状腺激素释放化合物)激动剂，UCP2或3(去偶联蛋白2或3)调节剂，leptin激动剂，DA激动剂(溴隐亭，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制剂，RXR(类视色素X受体)调节剂或TRβ激动剂。
在本发明的一个实施方案中，所述抗肥胖剂是勒帕茄碱(leptin)。
在另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是右旋苯异丙胺或苯异丙胺。
在另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。
在又一个实施方案中，所述抗肥胖剂是西布茶明(sibutramine)。
在另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是orlistat。
在另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是氯苯咪吲哚或芬特明。
合适的抗糖尿病药物包括胰岛素、GLP-1(类胰升糖素肽-1)衍生物(例如Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些(该专利通过引用结合在本申请中))，以及口服的活性低血糖剂。
所述口服的活性低血糖剂优选包含磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、葡糖苷酶抑制剂、胰升糖素拮抗剂(如在Novo NordiskA/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.的WO 99/01423中公开的那些)、GLP-1激动剂、钾通道开启剂(如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，所述专利通过引用结合在本申请中)、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、在刺激葡萄糖异生和/或糖原分解中涉及的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、调节类脂代谢的化合物例如抗高血脂剂和抗脂血剂如HMGCoA抑制剂(抑制素)、降低食物摄入的化合物、RXR激动剂和作用于ATP-依赖的β细胞的钾通道的药物。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物与胰岛素联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与磺酰脲如甲磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与双胍如二甲双胍联合给药。
在又一个实施方案中，本发明化合物与氯茴苯酸如repaglinide或senaglinide联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如miglitol或阿卡波糖联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与作用于ATP-依赖的β细胞的钾通道的药物如甲磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或repaglinide联合给药。
另外，本发明化合物可以与nateglinide联合给药。
在又一个实施方案中，本发明化合物与抗高血脂剂或抗脂血剂如消胆胺、降胆宁、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他丁、帕伐他丁、simvastatin、丙丁酚或右旋甲状腺素联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与一种以上的上述化合物联合给药，例如与磺酰脲和二甲双胍，与磺酰脲和阿卡波糖，与repaglinide和二甲双胍，与胰岛素和磺酰脲，与胰岛素和二甲双胍，与胰岛素和洛伐他丁等联合给药。
另外，本发明化合物可以与一种或多种抗高血压药物联合给药。抗高血压药物的实例是β-受体阻滞剂，如心得舒、atenolol、噻吗心安、吲哚洛尔、普奈洛尔和美多洛尔；ACE(血管紧张肽转换酶)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福森普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利；钙通道阻滞剂，例如硝苯地平、费乐地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米；和α-受体阻滞剂，例如多沙唑嗪、哌啶甲尿啶、哌唑嗪和特拉唑嗪。还可以参考RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应该指出，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选地一种或多种其它药理学活性物质的任何合适组合，都被认为在本本发明还涉及制备上面所述的新化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶形物、其药学可接受的盐或其药学可接受的溶剂化物的方法。
药物组合物本发明化合物可以被单独给药，或与药学可接受的载体或赋形剂组合给药，以单剂或以多剂的形式。可以按照常规的技术，用药学可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的助剂和赋形剂复配本发明的药物组合物，所述常规的技术例如是公开于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些。所述组合物可以呈常规的形式，例如胶囊剂、片剂、气雾剂、溶液、混悬剂或局部施用剂型。
典型的组合物包括与药学可接受的赋形剂(所述赋形剂可以是载体或稀释剂，或被载体所稀释)结合的，或包在载体(其可以是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式)中的本发明的化合物或其药学可接受的酸加成盐。在制备所述组合物时，可以使用制备药物组合物的常规技术。例如，所述活性化合物通常与载体混合，或用载体稀释，或包在呈安瓿瓶、胶囊、小袋、纸或其它容器的形式的载体中。当所述载体用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其可以起到活性化合物的载体、赋形剂或介质的作用。所述活性化合物可以被吸附在例如在小袋中的颗粒状固体容器上。合适的载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇类、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、金合欢胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、单脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。类似地，所述载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡混合使用。所述制剂还可以包括润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或增香剂。本发明的制剂可以被复配成在通过本领域已知的方法给药到病人后可提供活性成分的快速释放、缓释或延迟释放的形式。
所述药物组合物可以被灭菌，并且如果需要，可以与不与所述活性化合物发生有害反应的辅助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质等混合。
给药路线可以是可有效将活性化合物输送到合适的或需要的作用部位的任何途径，例如口服、经鼻、经肺、经皮或肠胃外如直肠、储存库(depot)、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼内溶液或油膏，口服途径是优选的。
如果将一种固体载体用于口服给药，所述制剂可以被制成片剂，以粉末形式或颗粒形式放在硬胶囊中，或者可以是锭剂或糖锭。如果使用液体载体，所述制剂可以呈糖浆、乳剂、软胶囊或无菌注射液体如水性或非水性液体悬浮体或溶液的形式。
为了经鼻给药，所述制剂可以含有溶解或悬浮在液体载体，特别是水性载体中的本发明化合物，用于气雾剂施用。所述载体可以含有添加剂，例如加溶剂如丙二醇，表面活性剂、吸收提高剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。
对于肠胃外应用，特别合适的是注射溶液或混悬剂，优选活性物质溶解在多羟基化蓖麻油中的水溶液。
具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣剂或胶囊特别适合口服应用。用于片剂、糖衣剂或胶囊剂的优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或土豆淀粉。糖浆或酏剂可用于其中可以采用加糖载体的情况。
一种可以通过常规的制片技术制备的典型片剂可以含有芯活性化合物(游离化合物或其盐) 5mg胶体二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纤维素(Avicel)70mg改性纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸镁 Ad.
涂层HPMC 大约9mg*Mywacett 9-40T 大约0.9mg*用作涂膜增塑剂的酰化单酸甘油酯如果需要，本发明的药物组合物可以包含与其他药理学活性物质如前述的那些相结合的本发明化合物。
本发明化合物可以被给药到需要这种与血糖调节有关的疾病的治疗、预防、消除、缓和或改善的哺乳动物，特别是人。
这样的哺乳动物还包括动物，其中既包括家养动物如家庭宠物，也包括非家养动物，例如野生动物。
本发明化合物在很宽的剂量范围内都是有效的。典型的口服剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约0.01至约50mg/kg体重/天，更优选约0.05至约10mg/kg体重/天，以一剂或多剂如1-3剂给药。精确的剂量将取决于给药频率和方式、性别、年龄、体重和被治疗客体的一般状况、被治疗病症的性质和严重程度、任何被治疗的伴随的疾病以及其他因素，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。
所述制剂可以通过本领域技术人员已知的方法方便地制成单位剂量的形式。用于每天一次或多次(如1-3次)口服给药的典型的单位剂量形式可以含有0.05-约1000mg，优选约0.1-约500mg，更优选约0.5mg-约200mg。
本文所描述的任何新特征或特征组合应被认为对本发明来说是基本的。
在下列代表性实施例中进一步举例说明本发明，但是这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例用作原料的化合物或者是已知的化合物，或者是可以按照本质上已知的方法容易地制备的化合物。化合物的结构通过元素分析(MA)、核磁共振(NMR，300MHz)、质谱(MS)或旋光分析确认。NMR的化学位移(δ)以百万分数(ppm)给出，并且仅给出选定的峰。Mp是熔点，并且以℃给出。柱色谱采用W.C.Still etal，J.Org.Chem.1978，43，2923-2925描述的方法，在Merck硅胶60(Art9385)上进行。
在实施例中使用的缩写具有如下含义THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜CDCl3氘代氯仿DMFN，N-二甲基甲酰胺min分钟h小时通用方法(A)步骤A
通过交叉偶联反应，采用Pd催化剂如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化铜(I)和例如有机胺碱，和如果需要的助溶剂，使式(a)化合物Hlg-Z-Hlg (a)其中Z定义如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘，与其中T定义如上的式T-OH的合适化合物反应，以给出式(b)化合物HO-T-Z-Hlg (b)其中Z和T定义如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘。
步骤B通过交叉偶联反应，采用Pd催化剂如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化铜(I)和例如有机胺碱，和如果需要的助溶剂，使其中Z和T定义如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘的式(b)化合物与其中U定义如上的式U-OH的合适化合物反应，以给出式(c)的化合物HO-T-Z-U-OH(c)其中Z、T和U定义如上。
步骤C在Mitsunobu条件下，使用试剂如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中Z、T和U定义如上的式(c)化合物，与其中A，X和D定义如上，只是D不是氢的式(d)化合物 反应，得到式(I)的化合物，其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定义如上，只是D和E不为氢，并且其中A和B相同，X和Y相同，并且L和M是氧。
通用方法(B)步骤A在Mitsunobu条件下，使用试剂如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中T和Z定义如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘的式(b)化合物，与其中A，X和D定义如上，只是D不是氢的式(d)化合物反应，得到式(e)的化合物， 其中A，D，T，X和Z定义如上，只是D不为氢，并且其中Hlg是氯、溴和碘，L是氧。
步骤B通过交叉偶联反应，采用Pd催化剂如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化铜(I)和例如有机胺碱，和如果需要的助溶剂，使其中A，D，T，X和Z定义如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘，L是氧的式(e)化合物，与合适的其中U定义如上的式U-OH的化合物反应，给出式(f)的化合物， 其中A，D，T，U，X和Z定义如上，并且其中L是氧。
步骤C在Mitsunobu条件下，使用试剂如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中A，D，T，U，X和Z定义如上，但是D不为氢，并且其中L是氧的式(f)的化合物，与其中B，E和Y定义如上，但是E不为氢的式(g)的化合物
反应，得到式(I)的化合物，其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定义如上，只是D和E不为氢，并且其中L和M是氧。
通用方法(C)步骤A将其中T，Z和U定义如上的式(c)化合物中的-OH官能团转化为合适的离去基团(Q)，例如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(例如通过下列文献中公开的方法Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4thEd.，pp.927-939；Comprehensive Organic Transformations.Aguide to functional group preparations，VCH Publishers 1989，1stEd.，PP.353-363和J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三氟甲磺酸酯等，以给出式(h)的化合物Q-T-Z-U-Q (h)其中Q，T，U和Z定义如上。
步骤B使其中Q是离去基团，例如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，并且其中T，U和Z定义如上的式(h)化合物，与其中A，X和D定义如上，但是D不为氢的式(d)化合物反应，得到式(I)的化合物，其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定义如上，只是D和E不为氢，并且其中A和B相同，X和Y相同。
通用方法(D)步骤A将其中T和Z定义如上，并且其中Hlg是氯、溴和碘的式(b)化合物中的-OH官能团转化为合适的离去基团(Q)，例如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(例如通过下列文献中公开的方法Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp.927-939；ComprehensiveOrganic Transformations.A guide to functional grouppreparations，VCH Publishers 1989，1st Ed.，pp.353-363和J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三氟甲磺酸酯等，以给出式(i)的化合物Q-T-Z-Hlg (i)其中Q，T和Z定义如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘。
步骤B使其中Q是离去基团，例如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，并且T和Z定义如上的式(i)化合物，与其中A，X，D和L定义如上但是D不是氢的式(j)化合物 反应，得到其中A，D，L，T，X和Z定义如上，只是D不为氢，并且其中Hlg是氯、溴和碘的式(e)的化合物。
步骤C通过交叉偶联反应，采用Pd催化剂如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化铜(I)和例如有机胺碱，和如果需要的助溶剂，使其中A，D，L，T，X和Z定义如上，并且其中Hlg是氯、溴或碘的式(e)的化合物，与其中U定义如上的式U-OH的合适化合物反应，形成其中A，D，L，T，U，X和Z定义如上的式(f)的化合物。
步骤D
将其中A，D，L，T，U，X和Z定义如上的式(f)化合物中的-OH官能团转化为合适的离去基团(Q)，例如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(例如通过下列文献中公开的方法Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984，4th Ed.，pp.927-939；Comprehensive Organic Transformations.Aguide to functional group preparations，VCH Publishers 1989，1stEd.，pp.353-363和J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971)、三氟甲磺酸酯等，以给出式(k)的化合物 其中A，D，L，T，U，Q，X和Z定义如上。
步骤E使其中Q是离去基团如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素、三氟甲磺酸酯等，并且其中A，D，L，T，U，X和Z定义如上的式(k)化合物，与其中B，E，M和Y定义如上，但是E不是氢的式(l)化合物 反应，给出其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定义如上，但是D和E不是氢的式(I)化合物。
通用方法(E)步骤A通过化学或酶法皂化其中A，B，D，E，L，M，T，U，X，Y和Z定义如上，但是D和E不是氢的式(I)化合物，给出其中A，B，L，M，T，U，X，Y和Z定义如上，并且D和E是氢的式(I)化合物。
通用方法(F)步骤A通过类似维悌希的方法，在碱如氢化钠、EtONa等存在下，使其中Z1和Z2一起形成如上面对Z定义的二价多环环系，并且其中Hlg是氯、溴或碘，其中G3定义如上的式(m)的化合物， 与例如(EtO)2PO(CHG4)COOR6(其中R6是C1-3-烷基，并且G4定义如上)反应，给出式(n)的化合物， 其中R6定义如上，并且其中Z1和Z2一起形成如上面对Z定义的二价多环环系，并且其中Hlg是氯、溴或碘，其中G3和G4定义如上。
步骤B用合适的试剂如氢化二异丁基铝还原其中R6定义如上，Z1和Z2一起形成如上面对Z定义的二价多环环系，Hlg是氯、溴或碘，G3和G4定义如上的式(n)化合物，给出式(o)的化合物， 其中Z1和Z2一起形成如上面对Z定义的二价多环环系，Hlg是氯、溴或碘，并且G3和G4定义如上。
步骤C使其中G3和G4定义如上，Z1和Z2一起形成如上面对Z定义的二价多环环系，并且Hlg是氯、溴或碘的式(o)化合物，与其中Z2和Z1一起形成如上面对Z定义的二价多环环系，并且G2定义如上的式(p)的合适硼酸反应， 给出式(q)的化合物， 其中Z，G2，G3和G4定义如上。
步骤D用合适的保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基保护其中Z，G2，G3和G4定义如上的式(q)化合物中的羟基官能团，给出式(r)的化合物 其中Z，G2，G3和G4定义如上，并且P是合适的保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。
步骤E通过类似维悌希的方法，在碱如氢化钠、EtONa等存在下，使其中Z，G2，G3和G4定义如上，并且P是合适的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(r)化合物，与例如(EtO)2PO(CHG1)COOR6(其中R6是C1-3-烷基，并且G1定义如上)反应，给出式(s)的化合物， 其中Z，G1，G2，G3和G4定义如上，P是合适的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基，并且R6是C1-3-烷基。
步骤F用合适的试剂如氢化二异丁基铝还原其中Z，G1，G2，G3和G4定义如上，P是合适的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基，并且R6是C1-3-烷基的式(s)的化合物，给出式(t)的化合物， 其中Z，G1，G2，G3和G4定义如上，并且P是合适的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基。
步骤G在Mitsunobu条件下，使用试剂如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中Z，G1，G2，G3和G4定义如上，并且P是合适的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(t)化合物，与其中D，A和X定义如上的式(d)化合物反应， 给出式(u)的化合物
其中A，D，X，Z，G1，G2，G3和G4定义如上，并且P是合适的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基。
步骤H将其中A，D，X，Z，G1，G2，G3和G4定义如上，并且P是合适的保护基团如叔丁基二甲基甲硅烷基的式(u)的化合物脱保护，给出式(v)的化合物 其中A，D，X，Z，G1，G2，G3和G4定义如上。
步骤I在Mitsunobu条件下，使用试剂如三苯基膦/偶氮二羧酸二乙酯等，使其中A，D，X，Z，G1，G2，G3和G4定义如上的式(v)化合物，与其中Y，B和E定义如上的式(x)化合物反应， 给出式(I)的化合物，其中A，B，D，E，X，Y和Z定义如上，但是D和E不是氢，并且其中L和M是氧，T是-CH2(CG1)＝(CG2)-，和U是-CH2(CG3)＝(CG4)-。
通用方法(G)步骤A
通过交叉偶联反应，采用Pd催化剂如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化铜(I)和例如有机胺碱，和如果需要的助溶剂，使其中Z定义如上，并且Hlg是氯、溴或碘的式(a)化合物，与其中T定义如上，并且R5是C1-6-烷基的式T-COOR5的合适化合物反应，给出式(y)的化合物R5OOC-T-Z-Hlg (y)其中Z和T定义如上，Hlg是氯、溴或碘，并R5是C1-6-烷基。
步骤B通过交叉偶联反应，采用Pd催化剂如Pd(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2和催化量的例如碘化铜(I)和例如有机胺碱，和如果需要的助溶剂，使其中Z和T定义如上，Hlg是氯、溴或碘，并R5是C1-6-烷基的式(y)化合物，与其中U定义如上，并且R5是C1-6-烷基的式U-COOR5的合适化合物反应，给出式(z)的化合物R5OOC-T-Z-U-COOR5(z)其中Z，T，U和R5定义如上。
步骤C用合适的试剂，例如氢化二异丁基铝或氯化铝/氢化铝锂还原其中Z，T，U和R5定义如上的式(z)化合物，给出式(c)的化合物。
使用上述方法的组合或类似方法，可以制备本发明范围内的各种化合物。
实施例1(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯
步骤A-B在氮气氛下，向1，4-二碘代苯(1.32g，4.0mmol)在二异丙基胺(12mL)中的溶液中，加入碘化铜(I)(60mg，0.3mmol)和四(三苯基膦)合钯(80mg，0.07mmol)。搅拌该混合物1h后，加入2-戊烯-4-炔-1-醇(1.0g，12.0mmol)在二异丙基胺(7mL)中的溶液。在氮气氛下于60℃搅拌8h后，过滤反应混合物，并将滤液蒸发至干。产物通过快速色谱纯化，使用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)逐渐过渡至乙酸乙酯作为洗脱剂，给出520mg(55％)(E)(E)5-[4-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇.
1H NMR(CDCl3)δ1.47(2H，bs)，4.28(2H，bs)，5.97(2H，dt)，6.38(2H，dt)，7.38(4H，s).
步骤C在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(azodicarboxylic dipiperidide)(504mg，2.0mmol)加入到三丁基膦(404mg，2.0mmol)，(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(Tetrahedron Letters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(357mg，1.5mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(120mg，0.5mmol)在干燥THF(25mL)中的搅拌着的溶液中。24h后，过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。所述粗产物通过快速色谱纯化，使用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)逐渐过渡至甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，给出90mg(27％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.23(6H，t)，2.95(4H，d)，3.30-3.43(2H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.98(2H，t)，4.18(4H，q)，4.63(4H，dd)，6.07(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.17(4H，d)，7.27(4H，s)，7.37(4H，s).
实施例2(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步骤A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例1)(88mg 0.13mmol)在THF(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(2mL)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物减压浓缩，加入水和1N盐酸至pH值为1。所述产物用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并减压浓缩，给出标题化合物，为晶状产物。所述产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，给出35mg标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.18(6H，t)，2.95(2H，dd)，3.10(2H，dd)，3.42-3.53(2H，m)，3.55-3.68(2H，m)，4.07(2H，dd)，4.63(3H，dd)，6.07(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.15(4H，d)，7.38(4H，s).
实施例3(通用方法A)(E)(E)3-氯代4-(5-4-[5-(3-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯
步骤C在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(504mg，2.0mmol)加入到三丁基膦(404mg，2.0mmol)，(3-氯代-4-羟基苯基)丙酸乙酯(322mg，1.5mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(实施例1，步骤A-B)(120mg，0.5mmol)在干燥THF(25mL)中的搅拌着的溶液中。1h后，过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。所述粗产物通过快速色谱纯化，使用甲苯逐渐过渡至甲苯/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂。产物用乙酸乙酯重结晶，给出150mg(48％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(6H，t)，3.53(4H，s)，4.15(4H，q)，4.71(2H，d)，6.15(2H，dt)，6.40(2H，dt)，6.88(2H，d)，7.14(2H，dd)，7.33(2H，d)，7.38(4H，s).
实施例4(通用方法E)(E)(E)[4-(5-4-[5-(4-羧基甲基-3-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸 步骤A向(E)(E)3-氯代-4-(5-{4-[5-(3-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯(实施例3)(150mg 0.24mmol)在THF(8mL)和乙醇(4mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(4mL)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物减压浓缩，加入水和1N盐酸至pH值为1。所述产物用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并减压浓缩，给出标题化合物，为晶状产物。所述产物用乙酸乙酯/THF和石油醚重结晶，给出90mg(66％)标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ3.59(4H，s)，4.82(4H，d)，6.23(2H，dt)，6.49(2H，dt)，7.10(2H，d)，7.23(2H，dd)，7.40(2H，d)，7.47(4H，s).
实施例5(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步骤A-B在氮气氛下，向1，3-二碘代苯(2.64g，8.0mmol)在二异丙基胺(25mL)中的溶液中，加入碘化铜(I)(75mg，0.4mmol)和四(三苯基膦)合钯(80mg，0.07mmol)。在搅拌该混合物1h后，加入2-戊烯-4-炔-1-醇(2.0g，24.0mmol)在二异丙基胺(10mL)中的溶液。在60℃搅拌16h后，过滤反应混合物并将滤液蒸发至干。产物通过快速色谱纯化，使用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)逐渐过渡至乙酸乙酯作为洗脱剂，给出1.35g(71％)(E)(E)5-[3-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇。
1H NMR(CDCl3)δ4.26(4H，d)，5.95(2H，dt)，6.35(2H，dt)，7.23-7.30(m，1H)，7.38(2H，dd)，7.52(1H，s).
步骤C
在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(423mg，1.68mmol)加入到三丁基膦(340mg，1.68mmol)，(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(Tetrahedron Letters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(400mg，1.68mmol)和(E)(E)5-[3-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(200mg，0.84mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌着的溶液中。1h后，过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。所述粗产物通过快速色谱纯化，使用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，给出130mg(23％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)；δ1.17(6H，t)，1.22(6H，t)，2.95(4H，d)，3.30-3.42(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.98(2H，t)，4.18(4H，q)，4.62(4H，dd)，6.05(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.17(4H，d)，7.23-7.30(m，1H)，7.37(2H，dd)，7.50(1H，s).
实施例6(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步骤A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例5)(130mg 0.2mmol)在THF(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(1.5mL)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物减压浓缩，加入水和1N盐酸至pH值为1。所述产物用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并减压浓缩，给出标题化合物，为晶状产物。所述产物用四氯甲烷和石油醚重结晶，给出72mg(58％)标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.12(6H，t)，2.88(2H，dd)，3.02(2H，dd)，3.32-3.43(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.04(2H，dd)，4.70(4H，dd)，6.15(2H，dt)，6.47(2H，dt)，6.90(4H，d)，7.23(4H，d)，7.38-7.49(m，1H)，7.37(2H，dd)，7.52(1H，s).
实施例7(通用方法A)(E)(E)[3-氯代-4-(5-{3-[5-(2-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯 步骤C在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(423mg，1.68mmol)加入到三丁基膦(340mg，1.68mmol)，(3-氯代-4-羟基苯基)丙酸乙酯(361mg，1.68mmol)和(E)(E)5-[3-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(实施例5，步骤A-B)(200mg，0.84mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌着的溶液中。1h后，过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。所述粗产物通过快速色谱纯化，使用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱剂，给出180mg(34％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(6H，t)，3.53(4H，s)，4.15(4H，q)，4.69(2H，d)，6.13(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.87(2H，d)，7.12(2H，dd)，7.20-7.38(5H，m)，7.50(1H，s).
实施例8(通用方法E)(E)(E)[4-(5-{3-[5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸 步骤A向(E)(E)[3-氯代-4-(5-{3-[5-(2-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯(实施例7)(180mg，0.28mmol)在THF(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(1.5mL)。在室温下搅拌4h后，将反应混合物减压浓缩，加入水和1N盐酸至pH值为1。所述产物用二氯甲烷/异丙醇萃取三次，合并的有机相用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并减压浓缩，给出125mg标题化合物，为晶状产物。
1H NMR(丙酮-d6)δ3.60(4H，s)，4.82(4H，d)，6.23(2H，dt)，6.50(2H，dt)，7.10(2H，d)，7.23(2H，dd)，7.39-7.50(5H，m)，7.53(1H，s).
实施例9(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-甲氧基羰基乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸甲酯 步骤C
在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(1.0g，4.0mmol)加入到三丁基膦(808mg，4.0mmol)，(S)-2-(2-苯甲酰氧基-苯基氨基)-3-(4-羟基苯基)-丙酸甲酯(820mg，2.18mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(实施例1，步骤A-B)(260mg，1.1mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌着的溶液中。2h后，过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，使用甲苯/乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱剂，给出370mg(36％)标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ3.12(2H，dd)，3.23(2H，dd)，3.70(6H，s)，4.39(2H，q)，4.60(4H，d)，6.04(2H，dt)，6.37(2H，dt)，6.53-6.67(4H，m)，6.85(4H，d)，7.14-7.63(22H，m)，8.87(2H，d).
实施例10(通用方法E)(E)(E)(S)(S)2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-羧基-乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸 步骤A向(E)(E)(S)(S)2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-甲氧基羰基乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸甲酯(实施例9)(370mg 0.39mmol)在THF(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(2mL)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物减压浓缩，加入水和1N盐酸至pH值为1。产物用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并减压浓缩，给出标题化合物，为晶状产物。所述产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，给出200mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.15(2H，dd)，3.29(2H，dd)，4.40(2H，bs)，4.55(4H，d)，6.03(2H，d)，6.35(2H，dt)，6.57-6.74(4H，m)，6.82(4H，d)，7.22(4H，d)，7.30-7.63(18H，m)，8.85(2H，bs).
实施例11(通用方法F)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步骤A将钠(5.52g，0.24mol)溶解在乙醇(200mL)中。慢慢加入膦酰基乙酸三乙酯(62.7g，0.28mol)在乙醇(100mL)中的溶液。将该混合物搅拌20分钟，并加入4-碘代苯乙酮(49.21g，0.20mol)在热乙醇(200mL)中的溶液。将该混合物在80℃搅拌66h。将该混合物冷却，并蒸发掉乙醇。向残余物中加入1N HCl(400mL)和乙酸乙酯(400mL)。水层进一步用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。产物通过柱色谱纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(39∶1)作为洗脱剂，给出30.0g(46％)(E)3-(4-碘代苯基)丁-2-酮酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，2.53(3H，s)，4.21(2H，q)，6.11(1H，s)，7.19(2H，d)，7.69(2H，d).
步骤B在氮气氛下，将(E)3-(4-碘代苯基)丁-2-酮酸乙酯(10.1g，32.0mmol)溶解在干燥的THF(300mL)中。将该溶液冷却到-15℃，并慢慢加入1M的DIBAL-H甲苯溶液(96.0ml，96.0mmol)。将该混合物缓慢温热至室温并搅拌1h。小心地加入甲醇(50ml)，然后加入1N HCl(500ml)，并用乙酸乙酯(3×500ml)萃取得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，并蒸发，给出8.8g(E)3-(4-碘代苯基)丁-2-烯-1-醇。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(1H，ds)，2.04(3H，s)，4.35(2H，d)，5.97(1H，t)，7.13(2H，d)，7.63(2H，d).
步骤C在氮气氛下，将四(三苯基膦)合钯(O)(0.46g，0.4mmol，4mol％)加入到(E)3-(4-碘代苯基)丁-2-烯-1-醇(2.74g，10.0mmol)在DME(100mL)中的搅拌着的溶液中，并将该溶液在室温下搅拌10分钟。然后加入2M的碳酸钠水溶液(30.0ml，60.0mmol)，搅拌该混合物10分钟，然后加入4-乙酰基硼酸(3.28g，20.0mmol)，将反应混合物加热到65℃维持18h，在回流和在室温下再维持3天。反应混合物用1N HCl(200ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取产物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，并蒸发，给出粗产物。该粗产物用硅胶柱层析纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(3∶2)作为洗脱剂，逐渐过渡至庚烷/乙酸乙酯(2∶3)作为洗脱剂，给出2.0g(75％)(E)1-[4′-(3-羟基-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基]-乙酮。
1H NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，2.64(3H，s)，4.41(2H，q)，6.07(1H，t)，7.51(2H，d)，7.61(2H，d)，7.71(2H，d)，8.03(2H，d).
步骤D在氮气氛下，向(E)1-[4′-(3-羟基-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基]-乙酮(1.1g，4.13mmol)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液中，加入咪唑(0.42g，6.20mmol)和一氯叔丁基二甲基硅烷(0.78g，5.15mmol)。将该混合物在室温下搅拌18h。加入二氯甲烷(15mL)，并用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该反应混合物。有机相被干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，给出1.36g(87％)(E)1-{4′-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基丙烯基]-联苯-4-基}乙酮。M.p.100-106℃.
1H NMR(CDCl3)δ0.13(6H，s)，0.97(9H，s)，2.10(3H，s)，2.65(3H，s)，4.13(2H，d)，5.98(1H，dt)，7.51(2H，d)，7.60(2H，d)7.69(2H，d)，8.02(2H，d).
步骤E在20℃，将钠(0.42g，18.0mmol)加入到乙醇(50mL)中，并搅拌混合物直到所述金属完全反应。加入膦酰基乙酸三乙酯(2.4mL，12.0mmol)，并搅拌混合物5分钟，然后在搅拌下向该溶液中加入(E)1-{4′-[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-甲基丙烯基]-联苯-4-基}乙酮(1.14g，3.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌24h。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取产物两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。对残余物进行硅胶柱色谱分离，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，给出1.13g(81％)(E)(E)3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.12(6H，s)，0.92(9H，s)，1.32(3H，t)，2.08(3H，s)，2.62(3H，s)，4.22(2H，q)，4.42(2H，d)，5.97(1H，dt)，6.20(1H，d)，7.43-7.63(8H，m).
步骤F在氮气氛下，在-70℃，用20分钟，将1M的DIBAL-H甲苯溶液(7.3mL，7.3mmol)滴加到(E)(E)3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯酸乙酯(1.13g，2.43mmol)在干燥THF(25mL)中的搅拌着的溶液中。搅拌该混合物30分钟，然后在室温下搅拌2h。小心地加入乙醇(1mL)，接着加入1N HCl(50mL)，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取得到的混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，给出1.02g(99％)(E)(E)3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.13(6H，s)，0.96(9H，s)，1.57(1H，s)，2.07(3H，s)，2.13(3H，s)，4.37-4.46(4H，m)，5.85(1H，t)，5.93(1H，t)，7.46-7.52(4H，m)，7.53-7.61(4H，m).
步骤G在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(0.91g，3.62mmol)加入到三丁基膦(0.89mL，3.62mmoL)，(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(0.60g，2.53mmol)和(E)(E)3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(1.02g，2.41mmol)在干燥THF(15ml)中的搅拌着的溶液中。将该化合物温热到室温，并搅拌18h。用水和乙酸乙酯稀释得到的混合物，收集水层并进一步用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。然后粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，给出1.18g(76％)(E)(E)(S)3-{4-[3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.13(6H，s)，0.93(9H，s)，1.18(3H，t)，1.23(3H，t)，2.07(3H，s)，2.18(3H，s)，2.95(2H，d)，3.31-3.42(1H，m)，3.55-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.42(2H，d)，4.73(2H，d)，5.95(1H，t)，6.12(1H，t)，6.88(2H，d)，7.18(2H，d)，7.45-7.60(8H，m).
步骤H将(E)(E)(S)3-{4-[3-(4′-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)-甲氧基]-1-甲基丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(1.18g，1.84mmol)在干燥THF中的溶液在冰上冷却，并慢慢加入1.1M的氟化四丁基铵四氢呋喃溶液(1.93mL，1.93mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3h。用水和乙酸乙酯稀释得到的混合物，收集水层并进一步用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，给出0.94g(E)(E)(S)2-乙氧基-3-(4-{3-[4′-{3-羟基-1-甲基丙烯基)-联苯-4-基]-丁-2-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t)，1.22(3H，t)，2.12(3H，s)，2.18(3H，s)，2.96(2H，d)，3.30-3.42(1H，m)，3.53-3.67(1H，m)，3.98(1H，t)，4.17(2H，q)，4.40(2H，d)，4.74(2H，d)，6.04(1H，t)，6.12(1H，t)，6.88(2H，d)，7.18(2H，d)，7.45-7.62(8H，m).
步骤I在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(0.50g，1.89mmol)加入到三丁基膦(0.37mL，1.89mmoL)，(S)2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(0.32g，1.32mmol)和(E)(E)(S)2-乙氧基-3-(4-{3-[4′-{3-羟基-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基]-丁-2-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯(0.65g，1.26mmol)在干燥THF(15ml)中的搅拌着的溶液中。将该化合物温热到室温，并搅拌18h。用水和乙酸乙酯稀释得到的混合物，收集水层并进一步用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，给出580mg(63％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，t)，1.22(6H，t)，2.16(6H，s)，2.97(4H，d)，3.27-3.43(2H，m)，3.52-3.69(2H，m)，3.98(2H，t)，4.17(4H，q)，4.73(4H，d)，6.12(2H，t)，6.88(4H，d)，7.18(4H，d)，7.43-7.63(8H，m).
实施例12(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步骤A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-(4-[3-(4′-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例11)(367mg 0.5mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌18h，并在60℃搅拌1h。用水和乙酸乙酯稀释得到的混合物，收集水层并进一步用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，给出180mg(53％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3+1滴DMSO)δ1.15(6H，t)，2.93(2H，dd)，3.04(2H，dd)，3.30-3.42(2H，m)，3.60-3.71(2H，m)，3.95(2H，dd)，4.73(4H，d)，6.11(2H，t)，6.88(4H，d)，7.21(4H，d)，7.51(4H，d)，7.57(4H，d).
实施例13(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步骤A-B在氮气氛下，向2，7-二溴代-9-芴酮(338mg，1.0mmol)在干燥THF(17mL)中的溶液中，加入碘化铜(I)(30mg，0.16mmol)和二氯化二(三苯基膦)合钯(II)(70mg，0.10mmol)，反式-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(481mg，5.0mmol)和干燥的异丙基胺(17mL)。在室温下搅拌6h后，过滤反应混合物并将滤液蒸发至干。产物通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/THF(10∶1)作为洗脱剂，给出200mg(71％)的(E)(E)2，7-双(5-羟基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-芴-9-酮。
1H NMR(DMSO)δ1.87(6H，s)，4.10(4H，t)，4.83(2H，t)，6.05(2H，dt)，7.57(2H，s)，7.66(2H，d)，7.82(2H，d).
步骤C在氮气氛下，向(E)(E)2，7-双(5-羟基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-芴-9-酮(179mg，0.49mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中，加入三苯基膦(385mg，1.47mmol)和(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(467mg，1.96mmol)，并将该混合物在冰浴上冷却。在搅拌10分钟后，加入偶氮二羧酸二乙酯(227mg，0.256mmol)。搅拌1h后，向反应混合物中加入水和二氯甲烷。水层进一步用二氯甲烷萃取两次。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤并蒸发。该产物通过柱色谱纯化，使用二氯甲烷/THF(10∶1)作为洗脱剂，给出220mg(55％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，t)，1.22(6H，t)，1.98(6H，s)，2.95(4H，d)，3.30-3.40(2H，m)，3.54-3.65(2H，m)，3.98(2H，t)，4.18(4H，q)，4.62(4H，d)，6.20(2H，t)，6.85(4H，d)，7.17(4H，d)，7.43(2H，d)，7.52(2H，d)，7.68(2H，s).
实施例14(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
步骤A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例13)(185mg，0.23mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(2.3mL)。在60℃搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩，加入水和1N盐酸至pH值为1。用二氯甲烷萃取产物三次，并干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤和减压浓缩，给出160mg的标题化合物，为晶状产物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.98(6H，s)，2.97(2H，dd)，3.10(2H，dd)，3.38-3.51(2H，m)，3.57-3.69(2H，m)，4.05(2H，dd)，4.63(4H，d)，6.17(2H，t)，6.85(4H，d)，7.15(4H，d)，7.41(2H，d)，7.52(2H，d)，7.65(2H，s).
实施例15(通用方法A)[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸甲酯 步骤C在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(406mg，1.61mmol)加入到三丁基膦(325mg，1.61mmol)，4-羟基苯基乙酸甲酯(268mg，1.61mmol)和3-[3-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-丙-2-炔-1-醇(J Pharmacol Exp Ther 2981260-1268，2001)(150mg，0.81mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌着的溶液中。将该反应混合物在0-5℃搅拌1h，并在室温下搅拌16h。将反应混合物减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，给出218mg(56％)标题化合物。
1H NMR(DMSO)δ3.35(6H，s)，3.53(4H，s)，5.03(4H，s)，6.93(2H，d)，7.22(2H，d)，7.40(2H，dd)，7.45-7.50(3H，m).
实施例16(通用方法E)[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基)-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸 步骤A向[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(实施例15)(200mg，0.42mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(1.6mmol，1.6mL)。在室温搅拌16h后，向反应混合物中加入1N盐酸至pH值为1。通过过滤分离产物并干燥，给出100mg(53％)的标题化合物，为晶状产物。
1H NMR(丙酮-d6)δ3.55(4H，s)，5.00(4H，s)，7.00(4H，d)，7.27(4H，d)，7.38(1H，dd)，7.43(1H，s)，7.48(2H，dd).
实施例17(通用方法A)(E)(E)[4-(5-{4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯
步骤C在氮气氛下，在室温，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(252mg，1.0mmol)加入到三丁基膦(202mg，1.0mmol)，(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(WO 01/00603 A1)(170mg，0.86mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(实施例1，步骤A-B)(103mg，0.43mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌着的溶液中。在2h后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取产物。干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，使用庚烷作为洗脱剂，逐渐过渡到庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱剂，给出10mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.28(6H，s)，3.78(6H，s)，4.54-4.60(4H，m)，4.60(4H，s)，6.03(2H，dt)，6.38(2H，dt)，6.66(4H，s)，6.78(2H，s)，7.37(4H，s).
实施例18(通用方法E)(E)(E)[4-(5-{4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 步骤A向(E)(E)[4-(5-4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(实施例17)(15mg，0.025mmol)在乙醇(15mL)和THF(5mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(1.0ml)。在室温搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水和1N盐酸至pH值为1。用二氯甲烷萃取产物三次，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩，给出10mg的标题化合物。
实施例19(通用方法A)(E)(E)(S)(S)3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯 步骤Ca)向(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(TetrahedronLetters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(9.5g，40mmol)在干燥二氯甲烷(100ml)中的搅拌着的溶液中，在室温，用1h滴加在二氯甲烷(40ml)中的溴。将该反应混合物搅拌60分钟，用饱和亚硫酸钠和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。残余物通过柱色谱纯化，使用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂，给出11.25g(88％)的(S)-3-(3-溴代-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t)，1.23(3H，t)，2.92(2H，d)，3.30-3.43(1H，m)，3.57-3.70(1H，m)，3.96(1H，dd)，4.18(4H，q)，5.72(1H，s)，6.90(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.35(1H，d).
b)在氮气氛下，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(504mg，2.0mmol)加入到三丁基膦(325mg，1.3mmol)，(S)-3-(3-溴代-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(450mg，1.89mmol)和(E)(E)5-[4-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(实施例1，步骤A-B)(150mg，0.63mmol)在干燥THF(30mL)中的搅拌着的溶液中。在1h后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取产物三次。干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，给出250mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.23(6H，t)，2.95(4H，m)，3.30-3.43(2H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.98(2H，t)，4.18(4H，q)，4.63(4H，dd)，6.07(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.80(2H，d)，7.13(2H，dd)，7.38(4H，s)，7.45(2H，dd).
实施例20(通用方法E)(E)(E)(S)(S)3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 步骤A向(E)(E)(S)(S)3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例19)(250mg 0.30mmol)在THF(2mL)和乙醇(3mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(3ml)。在室温搅拌1h后，减压浓缩反应混合物，加入水和1N盐酸至pH值为1。用乙酸乙酯萃取产物三次，用水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，给出230mg的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，2.93(2H，dd)，3.04(2H，dd)，3.35-3.48(2H，m)，3.58-3.72(2H，m)，4.03(2H，dd)，4.68(4H，dd)，6.18(2H，dt)，6.39(2H，dt)，6.80(2H，d)，7.15(2H，dd)，7.39(4H，s)，7.49(2H，d)，10.24(2H，bs).
实施例21(通用方法A)(E)(E)[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯 步骤C在氮气氛下，将偶氮二羧酸二哌啶酰胺(325mg，1.3mmol)加入到(3-羟基苯基)-乙酸乙酯(340mg，1.89mmol)，(E)(E)5-[4-(5-羟基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔-1-醇(实施例1，步骤A-B)(150mg，0.63mmol)和三丁基膦(365mg，1.3mmol)在干燥THF(30mL)中的搅拌着的溶液中。在1h后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取产物三次。用水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，给出200mg标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(6H，t)，3.55(4H，s)，4.15(4H，q)，4.62(4H，dd)，6.05(2H，dt)，6.38(2H，dt)，6.78-6.92(6H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.37(4H，s).
实施例22(通用方法E)(E)(E)[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸 步骤A向(E)(E)[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯(实施例21)(200mg，0.35mmol)在THF(2mL)和乙醇(6mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(1ml)。在室温搅拌3h后，向反应混合物中加入1N盐酸和乙酸乙酯。通过过滤混合物分离出标题化合物，收率为50mg。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.53(4H，s)，4.69(4H，d)，6.16(2H，d)，6.44(2H，dt)，6.80-6.92(6H，m)，7.23(2H，t)，7.45(4H，s).
实施例23(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步骤A-B在氮气氛下，向4，4′-二碘代联苯(1.22g，3.0mmol)在二异丙基胺(12mL)中的溶液中，加入碘化铜(I)(30mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)合钯(30mg，0.03mmol)。搅拌1h后，加入反式-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(1.15g，12.0mmol)在二异丙基胺(6mL)中的溶液。在60℃搅拌8h后，过滤反应混合物，并将滤液蒸发至干。产物通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/THF(20∶1)作为洗脱剂，给出603mg(59％)的(E)(E)5-[4′-(5-羟基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(6H，s)，4.10(4H，t)，4.80(2H，t)，6.01(2H，t)，7.53(4H，d)，7.73(4H，d).
步骤C
在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二乙酯(261mg，1.5mmol)加入到(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(TetrahedronLetters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(476mg，2.0mmol)，(E)(E)5-[4′-(5-羟基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(171mg，0.50mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)在干燥THF(10mL)中的搅拌着的溶液中。在0-5℃搅拌1h后，向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取产物两次。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/THF(40∶1)作为洗脱剂，给出213mg(56％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，t)，1.22(6H，t)，2.00(6H，s)，2.97(4H，d)，3.30-3.41(2H，m)，3.55-3.67(2H，m)，3.97(2H，t)，4.15(4H，q)，4.63(4H，d)，6.18(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.17(4H，d)，7.49(4H，d)，7.57(4H，d).
实施例24(通用方法E)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸 步骤A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例23)(210mg 0.27mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(2.7ml)。在60℃搅拌30分钟后，减压浓缩反应混合物，并加入1N盐酸。用二氯甲烷萃取产物三次，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩，给出170mg(87％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(6H，t)，2.00(6H，s)，2.97(2H，dd)，3.08(2H，dd)，3.39-3.50(2H，m)，3.55-3.68(2H，m)，4.05(2H，dd)，4.63(4H，d)，6.20(2H，dt)，6.85(4H，d)，7.18(4H，d)，7.48(4H，d)，7.53(4H，d).
实施例25(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步骤A-B在氮气氛下，向1，4-二碘代苯(0.99g，3.0mmol)在二异丙基胺(12mL)中的溶液中，加入碘化铜(I)(30mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)合钯(30mg，0.03mmol)。在搅拌1h后，加入反式-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(1.15g，12.0mmol)在二异丙基胺(6mL)中的溶液。在60℃搅拌8h小时后，过滤反应混合物，并将滤液蒸发至干。产物通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/THF(20∶1)作为洗脱剂，给出500mg(63％)的(E)(E)5-[4-(5-羟基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.83(6H，s)，4.08(4H，t)，4.80(2H，t)，5.98(2H，t)，7.42(4H，s).
步骤C在氮气氛下，在0-5℃，将偶氮二羧酸二乙酯(261mg，1.5mmol)加入到(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(TetrahedronLetters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(476mg，2.0mmol)，(E)(E)5-[4-(5-羟基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(133mg，0.50mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)在干燥THF(10mL)中的搅拌着的溶液中。在0-5℃搅拌1h后，向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取产物两次。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/THF(40∶1)作为洗脱剂，给出290mg(82％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.23(6H，t)，1.97(6H，s)，2.95(4H，d)，3.30-3.41(2H，m)，3.53-3.63(2H，m)，3.98(2H，t)，4.17(4H，q)，4.63(4H，d)，6.18(2H，dt)，6.82(4H，d)，7.15(4H，d)，7.36(4H，s).
实施例26(通用方法E)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸 步骤A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例25)(280mg 0.40mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(4.0ml)。在60℃搅拌30分钟后，减压浓缩反应混合物，并加入1N盐酸。用二氯甲烷萃取产物三次，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩，给出241mg(93％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.98(6H，s)，2.95(2H，dd)，3.07(2H，dd)，3.37-3.49(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.04(2H，dd)，4.62(4H，d)，6.16(2H，dt)，6.83(4H，d)，7.18(4H，d)，7.36(4H，s).
实施例27(通用方法A)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步骤A-B在氮气氛下，向1，3-二碘代苯(0.99g，3.0mmol)在二异丙基胺(12mL)中的溶液中，加入碘化铜(I)(30mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)合钯(30mg，0.03mmol)。在搅拌1h后，加入反式-3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇(1.15g，12.0mmol)在二异丙基胺(6mL)中的溶液。在60℃搅拌8h小时后，过滤反应混合物，并将滤液蒸发至干。产物通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/THF(20∶1)作为洗脱剂，给出780mg(99％)的(E)(E)5-[3-(5-羟基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.84(6H，s)，4.07(4H，t)，4.82(2H，t)，6.01(2H，t)，7.35-7.45(3H，m)，7.48(1H，s).
步骤C
在氮气氛下，在0℃，将偶氮二羧酸二乙酯(261mg，1.5mmol)加入到(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(TetrahedronLetters，Vol.35，No 19，3139-3142，1994)(476mg，2.0mmol)，(E)(E)5-[3-(5-羟基-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇(133mg，0.50mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)在干燥THF(10mL)中的搅拌着的溶液中。在0℃搅拌1h后，向反应混合物中加入水，并用二氯甲烷萃取产物两次。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，使用二氯甲烷/THF(40∶1)作为洗脱剂，给出250mg(71％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.23(6H，t)，1.97(6H，s)，2.95(4H，d)，3.30-3.41(2H，m)，3.53-3.63(2H，m)，3.98(2H，t)，4.17(4H，q)，4.63(4H，d)，6.18(2H，dt)，6.82(4H，d)，7.17(4H，d)，7.20-7.28(1H，dd)，7.35(2H，d)，7.52(1H，s).
实施例28(通用方法E)(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸 步骤A向(E)(E)(S)(S)2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例27)(255mg 0.36mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，加入1N氢氧化钠(3.6ml)。在60℃搅拌30分钟后，减压浓缩反应混合物，并加入1N盐酸。用二氯甲烷萃取产物三次，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩，给出232mg(99％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(6H，t)，1.98(6H，s)，2.95(2H，dd)，3.07(2H，dd)，3.37-3.49(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.04(2H，dd)，4.62(4H，d)，6.16(2H，dt)，6.83(4H，d)，7.18(4H，d)，7.25(1H，dd)，7.35(2H，d)，7.50(1H，s).
实施例29[4-(3-{7-[3-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基]-9H-芴-2-基}-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯 (通用方法G)步骤A-B将2，7-二溴芴(Ber.53，1236(1920))(48.6g，0.15mmol)，乙酸钯(II)(1.0g，4.45mmol)，三苯基膦(3.0g，11.4mmol)，三乙胺(30.3g，0.3mol)，丙烯酸甲酯(38.7g，0.45mol)和二甲基甲酰胺(150mL)的混合物搅拌并在110℃加热7h。将该混合物倒入1升水中，过滤出产生的固体，并用氯仿重结晶，给出36.8g(74％)的芴-2，7-二丙烯酸二甲酯。M.p.206-209℃.
步骤C将氯化铝(19.6g 0.147mol)在乙醚(150mL)中的溶液加入到在乙醚(150mL)中的氢化铝锂(16.6g，0.44mol)中，将所述混合物搅拌30分钟。在25-50℃，向该混合物中分批添加在THF(1000mL)中的芴-2，7-二丙烯酸二甲酯(25.5g，76.3mmol)，并继续搅拌8h。滴加20％的NaOH(150mL)，滗析该悬浮液，并将有机相倒入水(3000mL)中。在冰箱中3天后，过滤出3-[7-(3-羟基-丙烯基)-9H-芴-2-基-丙烯醇，并用氯仿/甲醇重结晶，得到16.5g(78％)黄色固体。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ3.88(2H，s)，4.13(4H，t)，4.87(2H，t)，6.40(2H，dt)，6.60(2H，d)，7.40(2H，d)，7.60(2H，s)，7.77(2H，d).
(通用方法A)步骤Ca)将邻甲酚(100g，0.925mol)溶解在2-丁酮(1200ml)中，加入碳酸钾(191.7g，1.5mol)和溴乙酸乙酯(162.2g，0.971mol)，并将该混合物搅拌下回流24h，然后放置过夜。过滤出固体，蒸发滤液，残余物溶解在苯(400ml)中。用水(200ml)，5％碳酸钠溶液(100ml)洗涤该溶液并用MgSO4干燥。残余物(约200g)减压蒸馏，给出161.9g(90.1％)的(2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，b.p.120-130℃/2kPa.
b)将氯磺酸(180.9g，104ml，1.553mol)冷却到-2～0℃，然后在搅拌下滴加上述的(2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(75.35g，0.388mol)，控制滴加速度使反应混合物的温度不超过0℃(20min)。使反应混合物自然升温至室温(1h)，然后倾倒入碎冰(1kg)中。过滤出结晶产物，用水(500ml)洗涤，并在空气中干燥至恒重，给出108.4g(95.5％)(4-氯磺酰基-2-甲基苯氧基)-乙酸乙酯粗品。该产物用环己烷(500ml)重结晶，给出73.3g(64.6％)纯的产物。M.p.86-89℃.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(2H，m)，6.80(1H，m)，4.76(2H，s)，4.29(2H，q)，2.37(3H，s)，1.31(3H，s).
c)向上述的(4-氯磺酰基-2-甲基苯氧基)-乙酸乙酯(97.7g，0.333mol)，锡(189.9g，1.59mol)和甲醇(170ml)的混合物中，在剧烈搅拌下，用20分钟滴加浓盐酸。反应开始放热，并开始自发回流。将反应混合物继续加热回流3小时，然后冷却并倾倒到碎冰(1kg)中。用乙醚(3×200ml)萃取该混合物，用水(2×80ml)洗涤醚溶液，用MgSO4干燥，并减压蒸发。将残余物(97.7g)溶解在苯(300ml)中，通过硅胶柱(Fluka 60，800g)，并用苯(2500ml)淋洗该柱。蒸发收集的苯溶液，并减压蒸馏残余物，给出41.3g(58.4％)(4-巯基-2-甲基苯氧基)-乙酸甲酯，为油状物，b.p.136.5-137℃/133Pa.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(m)+7.04(m)，∑2H，6.54(1H，m)，2.20(3H，m)，4.56(2H，s)，3.73(3H，s)，3.34(1H，s).
d).将在干燥THF(10mL)中的上述3-[7-(3-羟基-丙烯基)-9H-芴-2-基-丙烯醇(85mg，0.3mmol)和三丁基膦(242mg，1.2mmol)在冰上冷却，并在氮气氛下加入偶氮二羧酸二哌啶酰胺(302mg，1.2mmol)。在0℃搅拌10分钟后，向该反应混合物中慢慢加入上述的(4-巯基-2-甲基苯氧基)-乙酸甲酯(255mg，1.2mmol)。在0℃搅拌2小时并在室温搅拌16小时后，向反应混合物中加入水(20mL)，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取产物。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(5∶2)，接着使用二氯甲烷作为洗脱剂，给出34mg(17％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.25(6H，s)，3.62(2H，d)，3.79(6H，s)，3.85(2H，s)，4.62(4H，s)，6.25(2H，dt)，6.37(2H，d)，6.62(2H，d)，7.21(1H，d)，7.25(2H，s)，7.28(2H，d)，7.48(2H，s)，7.63(2H，d).
药理学方法体外PPARα，PPARγ和PPARδ活化活性所述PPAR瞬时转活化(transient transactivation)分析是基于分别编码嵌合试验蛋白(chimeric test protein)和受体蛋白的两种质粒瞬时转染到人HEK293细胞。所述嵌合试验蛋白是来自酵母GAL4转录因子的DNA结合域(DBD)与人PPAR蛋白的配体结合域(LBD)的融合。所述PPAR-LBD部分除位于配体结合袋以外，还位于天然活化域(活化官能2＝AF2)，允许融合蛋白起到PPAR配体依赖转录因子的作用。所述GAL4 DBD指导所述嵌合蛋白仅结合于Gal4强化因子(其不存在于HEK293细胞中)。所述受体质粒含有促进虫荧光素酶蛋白表达的Gal4强化因子。在转染后，HEK293细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。该融合蛋白转而结合于控制荧光素酶表达的Gal4强化因子，并且在不存在配体时不发挥作用。一旦向该细胞中加入PPAR配体，则将会以相应于PPAR蛋白的活化作用的量产生荧光素酶蛋白。在加入合适的底物后，通过光发射测定荧光素酶蛋白的量。
细胞培养和转染HEK293细胞在DMEM+10％FCS中生长。在转染前的一天，将细胞接种在96-孔板上，以在转染时给出50-80％的融合(confluency)。使用FuGene转染试剂，按照制造者指示(Roche)，将含有0.64μg pM1α/γLBD，0.1μg pCMVβGal，0.08μgpGL2(Gal4)5和0.02μg pADVANTAGE的总共0.8μg DNA转染到每孔。允许细胞表达蛋白48h，接着加入化合物。
质粒通过PCR扩增，使用由分别得自人肝脏、脂肪组织和胎盘的mRNA反转录合成的cDNA，获得人PPARα，γ和δ。扩增的cDNA克隆到pCR2.1并定序。各PPAR异构体(isoform)的配体结合域(LBD)通过PCR产生(PPARαaa 167-C-端；PPARγaa 165-C-端；PPARδaa 128-C-端)，并通过亚克隆所述片段到媒介物pM1中而融合到酵母转录因子GAL4的DNA结合域(DBD)(Sadowski et al.(1992)，Gene 118，137)，产生质粒pM1αLBD，pM1γLBD和pM1δ。通过定序来核实融合。通过将编码5个重复的GAL4识别序列(5xCGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster et al.(1988)，Nucleic Acids Res.16，8192)的低聚核苷酸插入到媒介物pGL2启动子(Promega)，产生质粒pGL2(GAL4)5，来构建所述受体。pCMVβGal购自Clontech，而pADVANTAGE购自Promega。
体外转活化分析化合物所有化合物溶解于DMSO，并按1∶1000稀释后加入到细胞中。化合物平行测试四次，浓度范围为0.001-300μM。细胞用所述化合物处理24小时，然后进行荧光素酶分析。各化合物至少在两个单独的实验中进行测试。
荧光素酶分析吸出包括试验化合物的介质，并向每孔中加入包括1mM Mg++和Ca++的100μlPBS。使用LucLite试剂盒，按照制造商指示(Packard Instruments)进行荧光素酶分析。通过在Packard LumiCounter上计数来量化光发射。为测量β-半乳糖苷酶活性，将来自各转染溶胞产物的25μl上层清夜转移到一个新的微量板中。在该微孔板中，使用得自Promega的试剂盒进行β-半乳糖苷酶分析并在Labsystems Ascent Multiscan读数器上读数。所述β-半乳糖苷酶数据用于归一化(转染效率，细胞生长等)所述荧光素酶数据。
统计学方法化合物的活性以与未处理样品比较的对折归纳法来计算。对于每种化合物，功效(最大活性)以与Wy14，643(对于PPARα)，Rosiglitazone(对于PPARγ)和Carbacyclin(对于PPARδ)的相对活性给出。所述EC50是给出最大观测活性的50％值时的浓度。EC50值通过非线性回归，使用GraphPad PRISM 3.02(GraphPadSoftware，San Diego，Ca)进行计算。结果以平均值±SD表示。
权利要求
1.一种通式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，包括外消旋混合物在内的立体异构体的混合物，或多晶形物 其中A是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或亚芳基，其任选被一个或多个卤素取代；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的芳基；或A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的X上，并且其中A′是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或亚芳基，其任选被一个或多个卤素取代；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的芳基；并且B是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或亚芳基，其任选被一个或多个卤素取代；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的芳基；或B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的Y上，并且其中B′是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢或C1-3-烷基，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或亚芳基，其任选被一个或多个卤素取代；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的芳基；并且D是H，C1-6-烷基或C3-6-环烷基；并且E是H，C1-6-烷基或C3-6-环烷基；并且L和M独立地是-O-或-S-；并且T是C3-9二价不饱和碳链，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素或羟基；或●芳基，芳烷氧基或C1-3-烷氧基，其任选被卤素取代；并且U是C3-9二价不饱和碳链，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素或羟基；或●芳基，芳烷氧基或C1-3-烷氧基，其任选被卤素取代；并且X是亚芳基或亚杂芳基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素或羟基；或●C1-6-烷基，C3-6-环烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代；或Y是亚芳基或亚杂芳基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素或羟基；或●C1-6-烷基，C3-6-环烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代；或Z是亚芳基、亚杂芳基或二价多环环系，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素、氧代或羟基；或●C1-6-烷基，C3-6-环烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基，C1-6-烷硫基，C3-6-环烷硫基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●甲基，C1-3-烷氧基，C3-6-环烷氧基，或苄氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或任选被一个或多个卤素取代的亚苯基；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中A是亚甲基或亚乙基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●甲氧基或乙氧基；或●NR1R2，其中R1表示氢，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中R3和R4表示苯基。
4.根据权利要求2-3中任意一项的化合物，其中A是亚乙基，其任选被乙氧基取代。
5.根据权利要求1的化合物，其中A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的X上，并且其中A′是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中A是-O-A′或-S-A′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的X上，并且其中A′是亚甲基或亚乙基，前述各基团任选被一个或多个选自甲基，甲氧基或乙氧基的取代基取代。
7.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中B是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●甲基，C1-3-烷氧基，C3-6-环烷氧基，或苄氧基，前述各基团任选被卤素取代；或●NR1R2，其中R1表示氢，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中○R3表示C1-6-亚烷基，C2-6-亚烯基，C4-6-亚环烷基，C4-6-亚环烯基，或任选被一个或多个卤素取代的亚苯基；○R4表示任选被一个或多个卤素取代的苯基。
8.根据权利要求7的化合物，其中B是亚甲基或亚乙基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●甲氧基或乙氧基；或●NR1R2，其中R1表示氢，R2表示-R3-(C＝O)-R4，其中R3和R4表示苯基。
9.根据权利要求7-8中任意一项的化合物，其中B是亚乙基，其任选被乙氧基取代。
10.根据权利要求1-7中任意一项的化合物，其中B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的Y上，并且其中B′是C1-3-亚烷基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-3-烷基，C1-6-烷氧基，C3-6-环烷氧基或芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
11.根据权利要求10的化合物，其中B是-O-B′或-S-B′，其中-O-或-S-连接到式(I)中的Y上，并且其中B′是亚甲基或亚乙基，前述各基团任选被一个或多个选自甲基，甲氧基或乙氧基的取代基取代。
12.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中D是H。
13.根据权利要求1-11中任意一项的化合物，其中D是甲基或乙基。
14.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中E是H。
15.根据权利要求1-13中任意一项的化合物，其中E是甲基或乙基。
16.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中L是-O-。
17.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中L是-S-。
18.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中M是-O-。
19.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中M是-S-。
20.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中T是C3-9二价不饱和碳链，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代苯基，苄氧基或C1-3-烷氧基，其任选被卤素取代。
21.根据权利要求20的化合物，其中T是未取代的C3-9二价不饱和碳链。
22.根据权利要求20-21中任意一项的化合物，其中T是C3-9亚烯基。
23.根据权利要求20-21中任意一项的化合物，其中T是C3-9亚炔基。
24.根据权利要求20-21中任意一项的化合物，其中T是C5-9亚烯炔基。
25.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中U是C3-9二价不饱和碳链，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代苯基，苄氧基或C1-3-烷氧基，其任选被卤素取代。
26.根据权利要求25的化合物，其中U是未取代的C3-9二价不饱和碳链。
27.根据权利要求25-26中任意一项的化合物，其中U是C3-9亚烯基。
28.根据权利要求25-26中任意一项的化合物，其中U是C3-9亚炔基。
29.根据权利要求25-26中任意一项的化合物，其中U是C5-9亚烯炔基。
30.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X是亚芳基或亚杂芳基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
31.根据权利要求30的化合物，其中X是亚芳基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
32.根据权利要求30-31中任意一项的化合物，其中X是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的亚苯基●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-3-烷基。
33.根据权利要求30-32中任意一项的化合物，其中X是亚苯基，其任选被一个或多个卤素取代。
34.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Y是亚芳基或亚杂芳基，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
35.根据权利要求34的化合物，其中Y是亚芳基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基。
36.根据权利要求34-35中任意一项的化合物，其中Y是亚苯基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●任选被一个或多个卤素取代的C1-3-烷基。
37.根据权利要求34-36中任意一项的化合物，其中Y是任选被一个或多个卤素取代的亚苯基。
38.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Z是亚芳基、亚杂芳基或二价多环环系，前述各基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，氧代，或●C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代。
39.根据权利要求38的化合物，其中Z选自下列基团 其任选被一个或多个选自下列的取代基取代●卤素，或●C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，前述各基团任选被一个或多个卤素取代。
40.根据权利要求38-39中任意一项的化合物，其中Z选自下列基团
41.根据权利要求38-40中任意一项的化合物，其中Z选自下列基团
42.根据权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，包括外消旋混合物在内的立体异构体的混合物，或多晶形物，其中通式(I)如通式(II)所描述 其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如在权利要求1-19或25-41任意一项中所定义；并且G1是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2是H，C1-3-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
43.根据权利要求42的化合物，其中G1是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基团任选被卤素取代。
44.根据权利要求42-43中任意一项的化合物，其中G1是H，和G2是H或甲基。
45.根据权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，包括外消旋混合物在内的立体异构体的混合物，或多晶形物，其中通式(I)如通式(III)所描述 其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如权利要求1-19或30-41任意一项中所定义；并且G1和G4彼此独立地是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2和G3彼此独立地是H，C1-3-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
46.根据权利要求45的化合物，其中G1和G4彼此独立地是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2和G3彼此独立地是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基团任选被卤素取代。
47.根据权利要求45-46中任意一项的化合物，其中G1和G4是H；和G2和G3彼此独立地是H或甲基。
48.根据权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，包括外消旋混合物在内的立体异构体的混合物，或多晶形物，其中通式(I)如通式(IV)所描述 其中D，A，X，L，Z，U，M，Y，B和E如权利要求1-19或25-41任意一项中所定义；并且G1是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2是H，C1-3-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
49.根据权利要求48的化合物，其中G1是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基团任选被卤素取代。
50.根据权利要求48-49任意一项的化合物，其中G1是H和G2是H或甲基。
51.根据权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，或其药学可接受的溶剂化物，或任何互变异构体，立体异构体，包括外消旋混合物在内的立体异构体的混合物，或多晶形物，其中通式(I)如通式(V)所描述 其中D，A，X，L，Z，M，Y，B和E如权利要求1-19或30-41任意一项所定义；并且G1和G4彼此独立地是H，C1-3-烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2和G3彼此独立地是H，C1-3-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-6-烯炔基，芳基，芳烷基，C1-3-烷氧基或C1-3-芳烷氧基，前述各基团任选被卤素取代。
52.根据权利要求51的化合物，其中G1和G4彼此独立地是H，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基，前述各基团任选被卤素取代；和G2和G3彼此独立地是H，C1-3-烷基或芳基，前述各基团任选被卤素取代。
53.根据权利要求51-52中任意一项的化合物，其中G1和G4是H；和G2和G3彼此独立地是H或甲基。
54.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其是2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；3-氯代-4-(5-{4-[5-(3-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[4-(5-{4-[5-(4-羧基甲基-3-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-[4-[5-(3-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[3-氯代-4-(5-{3-[5-(2-氯代-4-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[4-(5-{3-[5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基]-乙酸；2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-甲氧基羰基乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸甲酯；2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-(4-{5-[4-(5-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-2-羧基-乙基]-苯氧基}-戊-3-烯-1-炔基)-苯基]-戊-2-烯-4-炔基氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[3-(4′-{3-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-1-甲基-丙烯基}-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{4-[5-(7-{5-[4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构体。
55.根据权利要求1-53中任意一项的化合物，其是[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸甲酯；[4-(3-{3-[3-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙-2-炔基氧基)-苯基]-乙酸；[4-(5-4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯；[4-(5-(4-[5-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯；3-{3-溴代-4-[5-(4-{5-[2-溴代-4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸乙酯；[3-(5-{4-[5-(3-乙氧基羰基甲基-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基]-苯基}-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基]-乙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(4′-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸乙酯；2-乙氧基-3-{4-[5-(3-{5-[4-(2-乙氧基-2-乙氧基羰基乙基)-苯氧基]-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基}-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基]-苯基}-丙酸；[4-(3-{7-[3-(4-甲氧基羰基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基]-9H-芴-2-基}-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯；或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构体。
56.根据权利要求1-53中任意一项的化合物，其是(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基苯基硫基)-丙烯基)-联苯-4-基)烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基乙基)-苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-联苯-4-基)烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-联苯-4-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(3-(7-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(7-(3-(4-羧基甲氧基-2-氯代苯氧基)-丙烯基)-9H-芴-2-基)-烯丙氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯基-4-基)-丁-2-烯基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(-4-(3-(4′-(3-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-1-甲基-丙烯基)-联苯-4-基)-丁-2-烯基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-联苯基-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-联苯基-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4′-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4”-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-[1，1’；4’1”]三联苯-4-基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(4-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-2-氯代苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-3-氯代苯基)-乙酸；(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(3-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)苯基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9-氧代-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-3-甲基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯氧基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-芴-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(4-(5-(7-(5-(4-(2-羧基-2-乙氧基-乙基)-苯基硫基-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(4-(5-(7-(5-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基硫基)-戊-3-烯-1-炔基)-9H-咔唑-2-基)-3-甲基-戊-2-烯-4-炔基硫基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸，或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任何光学异构体或光学异构体的混合物，包括外消旋混合物，或任何互变异构体。
57.前述权利要求中任意一项所述的化合物作为药物组合物的应用。
58.一种药物组合物，包含作为活性成分的至少一种权利要求1-56任意一项所述的化合物，以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
59.根据权利要求58的药物组合物，呈单位剂型，包含约0.05-约1000mg/天，优选约0.1-约500mg/天，特别优选约0.5-约200mg/天的权利要求1-56中任意一项所述的化合物。
60.用于治疗由核受体，特别是过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)介导的状况的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-56任意一项所述的化合物，以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
61.用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、血脂异常、综合征X(包括代谢综合征，即受损的葡萄糖忍受、抗胰岛素性、高甘油三酯血症和/或肥胖)、心血管疾病(包括动脉硬化)或高胆固醇血症的药物组合物，其包含权利要求1-56任意一项所述的化合物，以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
62.根据权利要求58-61中任意一项的药物组合物，用于口服、经鼻、经皮、经肺或肠胃外给药。
63.权利要求1-56中任意一项所述的化合物在制备用于治疗由核受体，特别是过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)介导的状况的药物组合物中的应用。
64.权利要求1-56中任意一项所述的化合物在制备用于治疗I型糖尿病或II型糖尿病的药物组合物中的应用。
65.权利要求1-56中任意一项所述的化合物在制备用于治疗血脂异常的药物组合物中的应用。
66.权利要求1-56中任意一项所述的化合物在制备用于治疗综合征X，包括代谢综合征，即受损的葡萄糖忍受、抗胰岛素性、高甘油三酯血症和/或肥胖的药物组合物中的应用。
67.权利要求1-56中任意一项所述的化合物在制备用于治疗心血管疾病，包括动脉硬化的药物组合物中的应用。
68.权利要求1-56中任意一项所述的化合物在制备用于治疗高胆固醇血症的药物组合物中的应用。
69.治疗由核受体，特别是过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)介导的状况的方法，该方法包括给需要治疗的客体服用有效量的权利要求1-56中任意一项所述的化合物或包含所述化合物的药物组合物。
70.治疗I型糖尿病、II型糖尿病、血脂异常、综合征X(包括代谢综合征，即受损的葡萄糖忍受、抗胰岛素性、高甘油三酯血症和/或肥胖)、心血管疾病(包括动脉硬化)或高胆固醇血症的方法，该方法包括给需要治疗的客体服用有效量的权利要求1-56中任意一项所述的化合物或包含所述化合物的药物组合物。
71.根据权利要求69或70的方法，其中所述权利要求1-56中任意一项所述化合物的有效量为约0.05-约1000mg/天，优选约0.1-约500mg/天，特别优选约0.5-约200mg/天。
全文摘要
本发明公开了新的一类二羧酸衍生物、这些化合物作为药物组合物的应用、包含所述化合物的药物组合物及应用这些化合物和组合物的治疗方法。本发明化合物可用于治疗和/或预防过氧化物酶体增生物活化的受体(PPAR)介导的状况。
文档编号C07C51/09GK1571766SQ02820547
公开日2005年1月26日 申请日期2002年10月15日 优先权日2001年10月17日
发明者P·绍尔博格, P·S·布里, L·杰普森, J·P·莫根森 申请人:诺沃挪第克公司