专利名称：3－氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物作为类阿片受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物，包含这种衍生物的药物组合物和使用这种衍生物治疗由类阿片受体介导的疾病和病症的方法。本发明还具体涉及使用这种衍生物治疗某些疾病和病症，例如肠易激综合征，药物成瘾或依赖，包括酒精成瘾或依赖，抑郁和进食障碍。
背景技术：
本发明的化合物与阿片剂受体(例如mu、kappa和delta类阿片受体)结合。与这种受体结合的化合物可能用于治疗由阿片剂受体调制的疾病，例如肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；和瘙痒性皮肤病，如动物和人的过敏性皮炎和特应性。与阿片剂受体结合的化合物还被指示用于治疗进食障碍、阿片剂过量、抑郁、吸烟和酒精成瘾与依赖性、性功能障碍、休克、中风、脊髓损伤和头部外伤。
在欧洲专利申请EP 287339、EP506468和EP 506478中公开了某些基于4-芳基哌啶的化合物作为类阿片拮抗剂。此外，国际专利申请WO95/15327公开用作精神抑制药的氮杂二环烷烃衍生物。还在WO00/39089中公开了3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物用作类阿片受体拮抗剂。
获得药物，例如与类阿片受体结合，不是酶CYP2D6的底物的药物是更为有利的。人群中CYP2D6酶的存在是可变的，因此如果药物不被CYP2D6代谢，则更容易得到更普遍适用于人群的药物的剂量方案。
发明概述本发明提供一种式I的化合物及其药学上可接受的盐 其中X为H、卤素、-OH、-CN、被1至3个卤原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)中的C1-C4烷基任选被1至3个卤原子取代；Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或NHS(＝O)2R11；或者Q可以与和它所结合的碳原子相邻的任一碳原子形成5或6元环烷基或杂环烷基环，从而与它所结合的苯基形成二环稠合的环系统，其中该杂环烷基包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分，且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；R1和R2与它们所结合的碳连接形成C3-C7环烷基或包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分的4-7元杂环烷基；且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；且其中该环烷基或杂环烷基任选稠合到C6-C14芳基或5-14元杂芳基；其中由R1和R2形成的该C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基可以各自任选被1-3个R12基团取代，且该任选稠合的芳基或杂芳基可以各自任选独立地被1-6个R12基团取代，其中R12基团选自R13、R16、含有1或2个不饱和键的-C1-C4烷基、卤素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6环烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3为C1-C4烷基，其中该C1-C4烷基任选包含1或2个不饱和键；R4为-C1-C4烷基，所述基团可以任选包含1或2个不饱和键；-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自独立地为H或甲基；R6、R7、R9和R10为H；R11选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亚烷基)-NH2、(C1-C4亚烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各个R13、R14和R15独立地选自H、R16、C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任选连接形成4-6元杂环烷基或杂芳基，所述杂芳基任选包含1-3个选自N、S、O和-C(＝O)的其它杂部分；各个R16和R17独立地选自C6-C14芳基和5-14元杂芳基，其中该杂芳基包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分，且其中该芳基和杂芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代任选包含1或2个不饱和键的C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n为选自0、1、2、3、4和5的整数。
在本发明的一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R3为甲基、乙基或直链丙基。在另一个实施方案中，R3为甲基、乙基、异丙基或直链丙基。在一个优选的实施方案中，R3为乙基。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R4为-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R4为-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一个实施方案中，R4为-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个优选的实施方案中，R4为-OH。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中Q为F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在另一个实施方案中，Q为F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物、其中X为H、F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。在另一个实施方案中，X为H、F、-OH或-CN。
在本发明的另一个实施方案中，Q为F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-1-甲基咪唑))，而X为H、F、-OH或-CN。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中n为选自0、1、2或3的整数。优选n为选自1、2或3的整数。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R1和R2与它们所结合的碳连接形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，各基团任选被1或2个R12基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R1和R2与它们所结合的碳连接形成任选被1或2个R12基团取代的环戊基。在一个实施方案中，由R1和R2形成的环戊基不被R12基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R1和R2与它们所结合的碳连接形成任选被1或2个R12基团取代的环己基。在一个实施方案中，由R1和R2形成的环己基不被R12基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，由R1和R2形成的环，例如环戊基或环己基环稠合到苯环上，而由R1和R2形成的环和苯环各自任选如上述被取代。在一个更为具体的实施方案中，苯环和/或由R1和R2形成的环各自任选被1或2个R12基团取代。在一个实施方案中，苯不被任何R12基团取代。在另一个更为具体的实施方案中，R1和R2形成环己基，所述环己基稠合到苯环上，或者R1和R2形成环戊基，所述环戊基稠合到苯环上。在任一情况(稠合到苯上的环戊基或稠到苯上的环己基)下，该环戊基或环己基和/或稠合的苯环各自任选如上述被1或2个R12取代。在另一个实施方案中，稠合到苯上的环己基或环戊基不被任何R12基团取代。
在上述的各实施方案中，当R12取代基存在时，在一个实施方案中它为-CN或卤素，例如氟基团。
在本发明的另一个实施方案中，当R1和R2形成环己基或环戊基时，环己基或环戊基任选稠合到苯环上，而R3为甲基、乙基、异丙基或直链丙基。在另一个这种实施方案中，R3为甲基、乙基或直链丙基。在一个优选的实施方案中，R3为乙基。
在本发明的另一个实施方案中，当R1和R2形成环己基或环戊基时，环己基或环戊基任选稠合到苯环上，而R4为-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一个这种实施方案中，R4为-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一个这种实施方案中，R4为-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。在一个优选的实施方案中，R4为-OH。
在本发明的另一个实施方案中，当R1和R2形成环己基或环戊基时，环己基或环戊基任选稠合到苯环上，而Q为F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在另一个这种实施方案中，Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。在另一个这种实施方案中，Q为F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
在本发明的另一个实施方案中，当R1和R2形成环己基或环戊基时，环己基或环戊基任选稠合到苯环上，而X为H，F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。在另一个这种实施方案中，X为H、F、-OH或-CN。
在本发明的另一个实施方案中，当R1和R2形成环己基或环戊基时，环己基或环戊基任选稠合到苯环上，Q为F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-1-甲基咪唑))，而X为H、F、-OH或-CN。
在本发明的另一个实施方案中，当R1和R2形成环己基或环戊基时，环己基或环戊基任选稠合到苯环上，而n为选自1、2和3的整数。在另一个这种实施方案中，n为选自1、2和3的整数，而Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I的化合物，其中R5和R8均为氢。
本发明式I的化合物的具体实例为外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基甲基-环戊基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-环己醇；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-2-[6-乙基-6-(3-羟基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基]-茚满-2-醇；和外型-3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯酚；以及它们的药学上可接受的盐。
式I的本发明化合物的其它具体实例为外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺柠檬酸盐；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基甲基-环戊基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-环己醇；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺柠檬酸盐；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸盐；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸盐；
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺柠檬酸盐；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯酚柠檬酸盐；外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸盐；外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺柠檬酸盐；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-2-[6-乙基-6-(3-羟基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基]-茚满-2-醇；外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；外型-3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；和外型-3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯酚。
优选的本发明的式I化合物为外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺柠檬酸盐；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基甲基-环戊基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸盐；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸盐；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸盐；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺柠檬酸盐；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯酚柠檬酸盐；外型-2-[6-乙基-6-(3-羟基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基]-茚满-2-醇；外型-3-{6-乙基-3-[2-(2-羟基-茚满-2-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；(+/-)-外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；(+)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；(-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-{3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-环己基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-N-{3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；
外型-N-{3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；和外型-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；和以上非盐形式的化合物的药学上可接受的盐。
除非另外指出，这里所用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和的一价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另外指出，这里所用的术语“环烷基”包括其中的烷基如以上定义的非芳香饱和环状烷基部分。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
除非另外指出，这里所用的术语“芳基”包括由芳烃除去一个氢而得到的有机基团，例如苯基、萘基、茚基和芴基。
这里所用的“杂芳基”指包含一个或多个杂原子(O、S或N)，优选1-4个杂原子的芳香基团。其中至少基团的一个环为芳族的包含一个或多个杂原子的多环基团为“杂芳基”基团。本发明的杂芳基还可以包括被一个或多个氧部分取代的环系统。杂芳基的实例为吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基。
如果可能的话，由上列化合物衍生的前述基团可以是C-连接或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。指代所述基团的术语还包括所有可能的互变异构体。
式I化合物的盐可以通过与式I化合物上存在的任何酸性或碱性基团成盐而得到。式I化合物的药学上可接受的盐的实例为以下物质的盐盐酸、对甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、马来酸、二对甲苯酰基酒石酸、乙酸、硫酸、氢碘酸、扁桃酸、钠、钾、镁、钙和锂。
式I的化合物可以具有光学中心，因此可以不同的对映异构和其它立体异构构型存在。本发明包括这些式I化合物的所有的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体，以及它们的外消旋和其它混合物。
以下在“详述”部分和实施例中所述的合成方法主要产生具有由以下式II的化合物例示的相对立体化学的式I的化合物 其中R1-4、Q、X和n如以上定义。式II的化合物和它们的药学上可接受的盐是本发明的优选的实施方案。式II的化合物是相对于稠合的环丙烷-吡咯烷环系统上的季碳的外型非对映异构体。换句话说，式II的化合物的苯基(具有连接于其上的Q和X)在[3.1.0]-二环吡咯烷部分的外端面上。
优选这样的式II的化合物，其中Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式I所述的化合物相同，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子替代。可以引入本发明的化合物的同位素的实例包括以下元素的同位素氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物及该化合物的药学上可接受的盐在本发明的保护范围之内。同位素标记的本发明的化合物，例如引入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，用于药物和/或底物组织分布试验。特别优选氚化即3H和碳-14即14C同位素，因为它们容易制备和可检测。11C和18F同位素特别用于PET(正电子发射体层摄影术)，而125I同位素特别用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描)，均用于脑显像。而且较重同位素如氘即2H的取代可以提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量要求减小，因而在某些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明的式I化合物的制备一般可以通过实施如在以下方案和/或实施例中所公开的方法，通过用容易得到的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂而完成。
本发明还提供下式的化合物 其中R1和R2与它们所结合的碳连接形成C5-C7环烷基或包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂原子的C5-C7杂环烷基；且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；且其中该环烷基或杂环烷基任选稠合到C6-C14芳基或C5-C14杂芳基；其中由R1和R2形成的该C5-C7环烷基或C5-C7杂环烷基可以各自任选被1-3个R12基团取代，且该任选稠合的芳基或杂芳基可以各自任选独立地被1-6个R12基团取代，其中R12基团选自R13、卤素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6环烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；各R13、R14和R15独立地选自H和C1-C4烷基，其中各个C1-C4烷基任选被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和R18为-O-或-NH-。
式XXI的化合物用于制备式I的化合物。
本发明还提供下式的化合物 其中X为H、卤素、-OH、-CN、被1至3个卤原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基任选被1至3个卤原子取代；和Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
式IV的化合物用于制备式I的化合物。
式I的本发明的化合物是有用的，因为它们对动物，特别是哺乳动物，包括人，具有药理学活性。
因此本发明还提供一种治疗有这种需要的哺乳动物，包括人的由类阿片受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用一定量的有效抑制类阿片受体的式I的化合物。
本发明还提供一种治疗有这种需要的哺乳动物，包括人的由类阿片受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用一定量的有效治疗所述疾病或病症的权利要求1的化合物。
本发明还提供一种治疗有这种需要的哺乳动物，包括人的选自以下的疾病或病症的方法肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒性皮肤病，包括过敏性皮炎和接触性皮炎；牛皮癣；湿疹；昆虫叮咬；进食障碍，包括厌食、贪食和肥胖；抑郁；吸烟成瘾；药物成瘾，包括酒精成瘾、苯丙胺成瘾、可卡因成瘾和阿片剂例如吗啡、鸦片或海洛因成瘾；阿片剂过量；性功能障碍，包括勃起功能障碍和阳萎；中风；头部外伤；外伤性脑损伤；脊髓损伤；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；与年龄有关的认知衰退；和注意涣散多动症；所述方法包括给该哺乳动物施用一定量的有效抑制类阿片受体的式I的化合物。
本发明还提供一种治疗有这种需要的哺乳动物，包括人的选自以下的疾病或病症的方法肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒性皮肤病，包括过敏性皮炎和接触性皮炎；牛皮癣；湿疹；昆虫叮咬；进食障碍，包括厌食、贪食和肥胖；抑郁；吸烟成瘾；药物成瘾，包括酒精成瘾、苯丙胺成瘾、可卡因成瘾和阿片剂例如吗啡、鸦片或海洛因成瘾；阿片剂过量；性功能障碍，包括勃起功能障碍和阳萎；中风；头部外伤；外伤性脑损伤；脊髓损伤；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病，与年龄有关的认知衰退；和注意缺陷多动症；所述方法包括给该哺乳动物施用一定量的有效治疗该疾病或病症的式I的化合物。
本发明还提供一种治疗有这种需要的哺乳动物，包括人的由类阿片受体介导的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含一定量的有效抑制类阿片受体的式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供一种治疗有这种需要的哺乳动物，包括人的由类阿片受体介导的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含一定量的有效治疗该疾病或病症的式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供治疗有这种需要的哺乳动物，包括人的选自以下的疾病或病症的药物组合物肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒性皮肤病，包括过敏性皮炎和接触性皮炎；牛皮癣；湿疹；昆虫叮咬；进食障碍，包括厌食、贪食和肥胖；抑郁；吸烟成瘾；药物成瘾，包括酒精成瘾、苯丙胺成瘾、可卡因成瘾和阿片剂例如吗啡、鸦片或海洛因成瘾；阿片剂过量；性功能障碍，包括勃起功能障碍和阳萎；中风；头部外伤；外伤性脑损伤；脊髓损伤；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；与年龄有关的认知衰退；和注意涣散多动症；所述组合物包含一定量的有效抑制类阿片受体的式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供治疗有这种需要的哺乳动物，包括人的选自以下的疾病或病症的药物组合物肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒性皮肤病，包括过敏性皮炎和接触性皮炎；牛皮癣；湿疹；昆虫叮咬；进食障碍，包括厌食、贪食和肥胖；抑郁；吸烟成瘾；药物成瘾，包括酒精成瘾、苯丙胺成瘾、可卡因成瘾和阿片剂例如吗啡、鸦片或海洛因成瘾；阿片剂过量；性功能障碍，包括勃起功能障碍和阳萎；中风；头部外伤；外伤性脑损伤；脊髓损伤；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；与年龄有关的认知衰退；和注意涣散多动症；所述组合物包含一定量的有效治疗该疾病或病症的式I的化合物和药学上可接受的载体。
术语“治疗(treatment和treating)”等指逆转、缓解或抑制该术语适用的疾病或病症的进展或一种或多种这种疾病或病症的症状。根据患者的病症，这里所用的这些术语还包括预防疾病或病症或者与疾病或病症有关的症状发生，包括在患上该疾病或病症之前减轻疾病或病症或者与其有关的症状的严重程度。因此，这里所用的术语“治疗”可以指给在给药时未患疾病或病症的受试者施用本发明的化合物。因此“治疗”还包括预防疾病或病症或与其有关的症状的复发。
除非另外指出，这里所用的“哺乳动物”意指任何哺乳动物。例如但不限定地，术语“哺乳动物”包括狗、猫和人。
这里所述“由类阿片受体介导的”疾病和病症指至少部分由内源性配体与类阿片受体结合，例如内源性配体与mu、kappa和/或delta类阿片受体结合而引起的疾病或病症。由类阿片受体介导的疾病或病症的实例包括但不限于肠易激综合征、进食障碍、性功能障碍、抑郁、吸烟和药物成瘾以及上述其它具体的疾病和病症。
发明详述以上式I的化合物和它们的药学上可接受的盐可以根据以下所讨论的反应方案I至VIII制备。除非另外指出，Q、X、n和R1至R15如以上定义。L代表离去基团。通过具有普通技能的化学工作者已知的标准方法完成产物的分离和纯化。
这里所用的表述“反应惰性溶剂”指其中的组分不与原料、试剂或产物的中间产物以不利地影响目标产物的产率的方式发生相互作用的溶剂系统。
在任何以下的合成顺序中，可能必需和/或期望对任何关注的分子上的敏感性或反应性基团进行保护。这可以通过常规的保护基的方式来实现，例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley & Sons，1981；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1991中所述的保护基。
方案I例示具有式1的基本结构的化合物的制备方法，其中X＝H、F、Cl、Br，Q＝F、Cl、Br、NO2、OCH3，R3＝乙基，R5、R8＝氢，R6、R7、R9、R10＝C＝O，而R1、R2和R4如以上定义。
参照方案I，式(II)的酮可以用肼在醇溶剂如甲醇中，在室温至大约回流温度的温度范围内，优选在大约回流温度下处理，以得到式(III)的目标腙。用适宜的氧化剂如MnO2在溶剂如二噁烷或四氢呋喃中在室温下氧化式(III)的腙，得到中间产物重氮鎓离子(未画出)。用马来酰亚胺试剂如N-苄基马来酰亚胺在二噁烷中，在室温至大约回流温度的温度范围内，优选在大约回流温度下处理这种中间产物，得到式(IV)的目标化合物。
方案I 以下方案II-VI例示具有式I的基本结构的化合物的制备方法，其中X＝H、F、Br，Q＝NHSO2R11、F、Br、CN、CONH2、OCH3、OH，R3＝乙基，R5、R8、R6、R7、R9、R10＝氢，而R1、R2和R4如上述。
参照方案II，在适宜的催化剂如担载在碳上的钯存在下，在溶剂如乙酸乙酯中，在范围为室温至60℃的温度下，优选在大约60℃的温度下，用氢气(在范围为大气压至50psi的压力下)处理式(V)的化合物，产生式(VI)的化合物。用适宜取代的磺酰氯如甲磺酰氯，在适宜的碱如吡啶或三乙胺存在下，在溶剂如乙酸乙酯中，在范围为0℃至室温的温度下，优选在大约室温下处理式(VI)的苯胺，得到式(VII)的目标磺酰胺。用还原剂如硼氢化钠，在三氟化硼乙醚合物(boron trifluoridediethyl etherate)存在下，在溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在范围为室温至大约回流温度的温度下，优选在大约回流温度下处理式(VII)的化合物，得到式(VIII)的目标化合物。
方案II 可选择地，还可以根据方案III所述的化学制备式(VIII)的化合物。参照以下方案III，可以通过用还原剂如硼氢化钠，在三氟化硼乙醚合物存在下处理式(IX)的化合物而制备式(X)的化合物。此反应在溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在范围为室温至大约回流温度的温度下，优选在大约回流温度下完成。用二苯甲酮亚胺、适宜的催化剂如乙酸钯(II)和BINAP以及碱如叔丁醇钠，在甲苯中，在范围为室温至大约回流温度的温度下处理式(X)的化合物，得到式(XI)的目标化合物。用适宜取代的磺酰氯如甲磺酰氯，在适宜的碱如吡啶或三乙胺存在下，在溶剂如乙酸乙酯中，在范围为0℃至室温的温度下，优选在大约室温下处理式(XI)的苯胺，得到式(VIII)的目标磺酰胺。
方案III 参照以下方案IV，用氰化锌，在适宜的催化剂如四三苯膦钯(O)存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，在范围为室温至大约回流温度的温度下，优选在大约85℃下处理式(X)的溴化物，得到对应的式(XII)的腈。在适宜的碱金属碱如碳酸钠存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在范围为0℃至大约室温的温度下，优选在室温下，用稀过氧化氢氧化式(XII)的腈，得到对应的式(XIII)的酰胺。
方案IV 参照以下方案V，用还原剂如硼氢化钠，在三氟化硼乙醚合物存在下，在溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在范围为室温至大约回流温度的温度下，优选在大约回流温度下处理式(XIV)的化合物，得到式(XV)的目标化合物。用三氯化硼，在四烷基铵盐如四丁基碘化铵存在下，在溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中，在范围为-78℃至大约室温的温度下，优选在大约室温下处理式(X)的化合物，得到对应的式(XVI)的苯酚。上述转化的可选择的反应条件也可以包括用氢溴酸和乙酸水溶液在大约回流温度下进行处理。
方案V 如以下方案VI所示，可以用甲酸铵，在适宜的催化剂如担载在碳上的钯存在下，在醇溶剂如甲醇或乙醇中，在范围为室温至大约回流温度的温度下，优选在大约回流温度下处理式(XVII)的化合物而制备式(XVIII)的化合物。可选择地，用氢气(在范围为大气压至50psi的压力下)，在适宜的催化剂如担载在碳上的钯存在下，在醇溶剂如甲醇中，在范围为室温至60℃的温度下，优选在大约60℃下处理式(XVII)的化合物，也得到式(XVIII)的化合物。
方案VI 参照方案VII，用适宜取代的式(XIX)的醛和还原剂如三乙酸基硼氢化钠，在乙酸存在下，在溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中，在范围为0℃至大约室温的温度下，优选在大约室温下处理式(XVIII)的化合物，得到对应的式(XXII)的化合物。可选择地，还可以通过用适宜的式(XX)的烷基化试剂处理式(XVIII)的化合物而制备式(XXII)的化合物。此反应应该在适宜的碱如碳酸钾存在下，在溶剂如乙腈中，在范围为室温至大约回流温度的温度下，优选在大约回流温度下完成，产生式(XXII)的目标化合物。试剂XIX和XX可以使用本领域技术人员已知的方法制备。
方案VII 参照以下方案VIII，可以通过用其中的R18为氧或-NH-的式(XXI)的试剂处理式(XVIII)的化合物而制备式(XXIII)的化合物。此反应应该在适宜的碱如三乙胺存在下，在醇溶剂如乙醇中，在范围为室温至大约回流温度的温度下，优选在大约回流温度下完成，以产生式(XXIII)的目标化合物。可选择地，还可以通过用适宜取代的式(XXIV)的酰基氯处理式(XVIII)的化合物而制备式(XXIII)的化合物。该反应应该在适宜的碱如Et3N或吡啶存在下，在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，在范围为0℃至室温的温度下，优选在大约室温下完成反应。然后用适宜的还原剂如氢化锂铝，在溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在范围为室温至大约回流温度的温度下，优选在大约回流温度下还原来自此反应的酰胺产物(未画出)，从而产生式(XXIII)的目标产物。试剂XXI和XXIV可以使用本领域技术人员已知的方法制备。
方案VIII 可以通过使用本领域中已知的方法进行转化而制备这里所述的式I的其它化合物。
根据上述方法合成的式I的化合物的立体化学可以使用标准光谱法确定。可以使用本领域技术人员已知的标准分离方法，例如结晶或色谱法从外型/内型混合物中分离式I的化合物的外型非对映异构体。
式I的化合物的药学上可接受的盐可以常规的方式，通过用一化学当量的药学上可接受的酸或碱处理对应的游离碱或酸的溶液或悬浮液而制备。可以将常规的浓缩或结晶技术用于分离盐。适宜的酸的例子为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和相关的酸。例示性的碱为钠、钾和钙。
本发明的化合物可以单独给药或与药学上可接受的载体联合给药，以单一剂量或多剂量给药。适宜的药学载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液或不同的有机溶剂。然后可以将通过将式I的化合物或其药学上可接受的盐组合形成的药物组合物以诸如以下的多种不同的剂型进行容易的给药片剂、散剂、锭剂、糖浆、注射液等。如果需要的话，这些药物组合物可以包括附加的成分如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服目的，可以将包含不同的赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂与不同的崩解剂如淀粉、甲基纤维素、海藻酸和某些复合硅酸盐一起使用，与粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石常用于制片目的。也可以将类似类型的固体组合物用作软或硬填充明胶胶囊的填充物。用于此的优选的材料包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当期望将含水悬浮液或酏剂用于口服时，可以将其中的基本活性成分与不同的甜味剂或调味剂、着色物质或染料和可能需要的乳化剂或助悬剂和稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及它们的组合混合在一起。
对于肠胃外给药，可以使用在芝麻或花生油、丙二醇水溶液或无菌水溶液中包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的溶液。如果需要的话，这种水溶液应该被适宜地缓冲，并首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌含水介质都可以容易地由本领域技术人员已知的标准技术获得。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可以口服、透皮给药(例如通过使用贴剂)、肠胃外给药(例如静脉内给药)、直肠给药、局部给药或吸入给药。一般地，使用式I的化合物治疗这里所述的疾病或病症的日剂量为大约0.01至大约100mg/kg，优选大约0.1至大约10mg/kg待治疗动物的体重。例如，可以以范围为大约0.5mg直至大约10g/天，优选大约10mg至大约1g/天的剂量，以单一或分开的(即多次)部分施用式I的化合物或其药学上可接受的盐，以治疗平均体重(大约70kg)的成年人。可以由普通熟练的内科医师考虑已知的因素如治疗动物的体重、年龄和病症、患病的严重程度以及所选择的特定给药途径，在上述剂量范围的基础上进行改变。
已发现本发明的式I的化合物在对mu、kappa和delta类阿片受体选择性的类阿片受体结合试验中表现出活性。关于mu、kappa和delta类阿片受体结合的试验可以根据以下方法进行化合物对delta类阿片受体的亲和力可以根据Law等人(Law，P.Y.，Koehler，J.E.和Loh，H.H.，″Comparison of Opiate Inhibition ofAdenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 andNeuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Iines″.MolecularPharmacology，21483-491(1982))所述的方案的改型，利用delta类阿片受体配体[3H]-naltrindole与NG108-15成神经细胞瘤-神经胶质瘤细胞的结合来评价。这里全部引用Law等人作为参考。化合物对kappa类阿片受体的亲和力可以根据Robson，L..E.等人，″Opioid BindingSites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum″，Neuroscience(Oxford)，12(2)621-627(1984)所述，利用[3H]-二甲唑辛与kappa受体的结合来评价。这里全部引用Robson等人作为参考。关于化合物对mu类阿片受体活性的评价，使用mu受体配体[3H]-DAMGO(Perkin Elmer Life Sciences，Boston，Mass.；比活性55Ci/mmol，1.5nM)和大鼠前脑组织。简言之，将大鼠前脑组织的粗膜制品加到包含放射配体[3H]-DAMGO和试验化合物的96孔聚丙烯平板而开始结合，并在大约25℃下培养大约90分钟。通过与50mM TrisHCl pH7.4快速过滤到WallacFiltermat B上而终止试验，并用Betaplate reader(Wallac)计数。
可以使用Graphpad Prism中的IC50分析软件分析产生的数据。Ki值可以根据下式使用Graphpad Prism计算Ki＝IC50/1+[3H配体]/KD其中IC50为50％的3H配体被试验化合物置换时的浓度，而KD为受体部位的3H配体的解离常数。
生物活性测定以下实施例7、8和9中特定的式I化合物在诸如以上所述的对脑组织的mu类阿片受体结合试验中的Ki值。发现这些化合物对mu受体的Ki值都为大约200nM或更小。
式I的化合物在生物学上有利在于它们不被p450同工酶CYP2D6代谢。由于人群中存在CYP2D6存在的变异性，因此拥有不被CYP2D6代谢的药物是有益的，因为跨人群的有效剂量将不依赖于GYP2D6差异。
可以使用CYP2D6，例如购自PanVera Corporation(Madison，Wisconsin)的CYP2D6确定化合物是否被CYP2D6代谢。例如可以根据以下试验确定作为CYP2D的底物的化合物的身份。
用人重组CYP2D6 BACULOSOMESTM(PanVera Corporation；Madison，Wisconsin)培养化合物。更为具体地，在37℃下温育化合物(1μM)、rCYP2D6(2.8pmol/ml)、缓冲液(100mM磷酸盐，pH＝7.4)和NADPH(1.67mg/ml，Sigma Aldrich#201-210)。在0、5、10、20和30分钟时取等分试样(50μl)，并通过加入冰冷的碳酸钠缓冲液(50μl，20mM pH＝10.5，含内标)终止反应。萃取所得的溶液(10×体积的叔丁基甲基酯)，并通过LC/MS分析样品。监测母体化合物的丧失，并用WinNonlin计算母体化合物消失的半衰期。
以下的实施例例示本发明。但是要理解，这里完整描述以及权利要求引述的发明不意在受以下实施例的细节所限制。
实施例制备11-(3，5-二氟-苯基)-亚丙基-肼往搅拌的在5.0mL CH3OH中的1-(3，5-二氟-苯基)-丙烷-1-酮(5.00g，29.40mmol)的溶液加入腙(35％，在H2O中，42.00mL，29.40mmol)的溶液。然后将混合物加热至75℃1小时，冷却至室温，并倾入等量的CH2Cl2和H2O。然后收集有机层，并用饱和NaCl溶液洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，并在减压下浓缩得到腙异构体的8∶1混合物(5.53g，＞95％)，为一种黄色油。(主要异构体)400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.11-7.16(m，2H)，6.65-6.71(m，1H)，5.52(br s，2H)，2.53(q，J＝7.88，2H)，1.18(t，J＝7.05，3H)。
用制备1的方法制备以下化合物。
1-(3-溴-5-氟-苯基)-亚丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.55(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，5.52(s，2H)，2.54(q，J＝7.88，2H)，1.12(t，3H)。
1-(3-甲氧基-苯基)-亚丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.24(m，3H)，6.80-6.83(m，1H)，5.41(br s，2H)，3.78(s，3H)，2.57(q，J＝7.88，2H)，1.12(t，3H)。
1-(3-硝基-苯基)-亚丙基-肼400MHz1H NMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.14(d，1H)，7.99(d，1H)，7.55(t，1H)，2.68(q，2H)，1.17(t，3H)。
1-(3-溴-苯基)-亚丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.45-7.66(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.16(t，1H)，5.45(brs，2H)，2.51(q，2H)，1.10(t，3H)；MS(M+1)227.1。
1-(3，5-二溴-苯基)-亚丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53(s，1H)，5.52(brs，2H)，2.53(q，2H)，1.12(t，3H)。
1-(3-溴-苯基)-亚丁基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，5.47(brs，2H)，2.44-2.48(m，2H)，1.45-1.49(m，2H)，0.91-0.94(m，3H)。
1-(3-溴-苯基)-2-甲基-亚丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.50(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.07-7.09(m，1H)，4.92(brs，2H)，2.61-2.68(m，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)241.1。
制备2外型-3-苄基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮室温下往搅拌的在60.0mL二噁烷中的1-(3，5-二氟-苯基)-亚丙基-肼(如制备1所述制备，5.40g，29.40mmol)的溶液加入MnO2。将混合物搅拌45分钟，此时用硅藻土滤垫滤出已形成的黑色悬浮液，然后用20.0mL二噁烷洗涤。然后在20分钟内用1-苄基-吡咯-2，5-二酮分部分处理所得的深红色溶液。将混合物于室温下搅拌1.75小时。然后加热至100℃21小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。然后用温CH3OH处理浅黄色油，并滤出白色固体。用CH3OH将固体重结晶得到目标产物(6.46g，64％)，为一种白色固体。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.37-7.40(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，6.77-6.82(m，2H)，6.67-6.72(m，1H)，4.58(s，2H)，2.69(s，2H)，1.39(q，J＝7.47，2H)，0.67(t，J＝7.47 3H)。
用制备2的方法制备以下化合物。
外型-3-苄基-6-(3-溴-5-氟-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2.4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.40(m，2H)，7.25-7.31(m，4H)，7.12-7.15(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，4.58(s，2H)，2.69(s，2H)，1.39(q，7.47，2H)，0.67(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.41(m，2H)，7.17-7.30(m，4H)，6.83-6.85(m，1H)，6.75-6.79(m，2H)，4.58(s，2H)，3.76(s，3H)，2.72(s，2H)，1.41(q，J＝7.47，2H)，0.67(t，J＝7.47)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.43(m，4H)，7.15-7.30(m，5H)，4.58(s，2H)，2.70(s，2H)，1.40(q，J＝7.47，2H)，0.66(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-硝基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CD3OD)δ8.18-8.21(m，2H)，7.77-7.79(m，1H)，7.61(t，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，4.62(s，2H)，2.95(s，2H)，1.46(q，2H)，0.67(t，3H)。
外型-3-苄基-6-(3，5-二溴-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.25-7.40(m，7H)，4.58(s，2H)，2.68(s，2H)，1.37(q，2H)，0.66(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.46-7.47(m，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.20-7.30(m，5H)，4.57(s，2H)，2.82(s，2H)，1.29-1.33(m，2H)，0.99-1.07(m，2H)，0.42(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.40(m，4H)，7.21-7.30(m，3H)，7.12-7.18(m，2H)，4.58(s，2H)，2.69(s，2H)，1.18-1.25(m，1H)，0.67(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)400.0。
制备3外型-6-(3-氨基-苯基)-3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮室温下用30psi H2和10％Pd(C)(750mg)将在150mL乙酸乙酯中的外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-硝基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(如制备2所述制备，15.2g，43.4mmol)的溶液处理6小时。用硅藻土垫过滤混合物，并浓缩得到14g目标产物。400MHz1HNMR(CD3OD)δ7.38-7.40(m，2H)，7.23-7.35(m，3H)，7.14(t，1H)，6.67(s，1H)，6.58-6.61(m，2H)，4.60(s，2H)，2.79(s，2H)，1.36-1.42(m，2H)，0.65-0.71(m，3H)；MS(M+1)362.2。
外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺往搅拌的在乙酸乙酯中的外型-6-(3-氨基-苯基)-3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(如上述制备，25g，78.1mmol)的溶液加入甲磺酰氯(6.35mL，82.2mmol)和三乙胺(13.1mL，93.8mmol)。将溶液温至室温，并搅拌16小时。滤出所形成的固体ppt，并用1N HCl、盐水和水处理剩余溶液。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。将剩余粗物质与Et2O一起研磨得到30g目标产物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.46(m，2H)，7.22-7.37(m，5H)，7.11-7.20(m，2H)，4.60(s，2H)，3.05(s，3H)，2.77(s，2H)，1.38-1.42(m，2H)，0.65-0.71(m，3H)；MS(M+1)399.2。
实施例1外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺往-5℃下冷却的在THF中的外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-2，4-二氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺(如上述制备，30g，75.4mmol)的浆液加入硼氢化钠(6.0g，158.3mmol)，然后缓慢加入三氟化硼乙醚合物(26.8mL，211.1mmol)。将混合物温至室温，并搅拌2小时。然后将它加热回流16小时。随后将混合物冷却至0℃，并小心地滴加在300ml H2O中的哌嗪(30g)。将混合物于室温下搅拌2小时，并用Et2O稀释。进行分层，用Et2O萃取水层，干燥合并的有机层并浓缩。纯化得到19.2g目标产物。400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.28-7.33(m，4H)，7.19-7.23(m，2H)，7.15(s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，3.64(s，2H)，2.91-2.97(m，2H)，2.90(s，3H)，2.82-2.88(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，1.79-1.82(m，2H)，0.83(t，3H)。
实施例2外型-3-苄基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷在火焰干燥的玻璃器具中，在N2气氛下，在100ml无水THF中将外型-3-苄基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(如在制备2中所述制备，2.95g，8.64mmol)和硼氢化钠(689mg，18.15mmol)混合。将混合物冷却至-5℃，并滴加三氟化硼乙醚合物(2.67mL，24.19mmol)。将混合物温至室温，并搅拌2小时。然后加热回流3小时。随后将混合物冷却至0℃，并小心地滴加在30mL H2O中的哌嗪(4.46g，51.85mmol)。然后将反应物加热回流18小时。随后将混合物冷却至室温，此时用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取二次。用H2O将合并的萃取物洗涤二次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，开用MgSO4干燥。然后将液体减压浓缩得到目标产物(2.62g，97％)，为一种澄清、无色油。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.32(m，5H)，6.70-6.76(m，2H)，6.55-6.60(m，1H)，3.65(br s，2H)，3.03(d，2H)，2.79(br s，2H)，2.00-2.07(m，2H)，1.74(s，2H)，0.83(t，3H)。
根据实施例2的方法制备以下化合物。
外型-3-苄基-6-(3-溴-5-氟-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.32(M，4H)，7.15-7.22(m，2H)，6.96-7.03(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)，3.64(s，2H)，3.04(d，J＝10.0，2H)，2.76-2.78(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，1.73(d，J＝1.6，2H)，0.83(t，3H)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.40(m，1H)，7.21-7.34(m，6H)，7.09-7.18(m，2H)，3.66(s，2H)，3.05(d，J＝9.54，2H)，2.77-2.81(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，0.85(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-苄基-6-(3，5-二溴-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.21-7.32(m，7H)，3.63(s，2H)，3.03(d，J＝9.54，2H)，2.73-2.76(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，1.70-1.74(m，2H)，0.82(t，J＝7.47，3H)；MS(M+1)436.0。
外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.35(m，5H)，7.17-7.21(m，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.71-6.74(m，1H)，3.79(s，3H)，3.68(s，2H)，3.06(d，J＝9.54，2H)，2.81-2.84(m，2H)，2.08(q，2H)，1.80-1.82(m，2H)，0.88-0.91(m，3H)；MS(M+1)308.2外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.39(m，1H)，7.07-7.33(m，8H)，3.65(s，2H)，3.05(d，J＝9.5Hz，2H)，2.75-2.78(m，2H)，2.00-2.27(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.17-1.27(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.41(m，7H)，7.06-7.14(m，2H)，3.65(s，2H)，3.00(d，J＝9.5Hz，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.58-2.61(m，1H)，1.76-1.78(m，2H)，0.83(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例3外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺室温下往搅拌的在25mL无水甲苯中的外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷(如实施例2所述制备，3.2g，8.98mmol)的溶液中加入二苯甲酮亚胺(1.81mL，10.8mmol)、BINAP(8mg，0.013mmol)，乙酸钯(II)(2.0mg，0.009mmol)和叔丁醇钠(1.2g，12.57mmol)。将混合物冷却至-78℃，并用真空/N2吹扫进行脱氧。将混合物温和地回流加热16小时，并冷却至室温。然后用7mL浓HCl和30mL水处理混合物，并加热回流4小时。将混合物冷却至0℃，并用1N NaOH调节pH至12。进行分层，用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层，干燥合并的有机层，并浓缩得到1.87gm产物。不经纯化在下一步骤中使用粗苯胺。
0℃下往搅拌的在10ml无水吡啶中的以上制备的苯胺(1.0g，3.42mmol)溶液加入2-甲氧基-乙磺酰氯(814mg，5.13mmol)。将反应物温至室温，并搅拌3小时。加入冷的饱和NaHCO3，并用乙酸乙酯稀释混合物。进行分层，用乙酸乙酯萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。用70％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱处理纯化粗物质，得到1.1gm纯产物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.30(m，5H)，7.13-7.20(m，2H)，7.01-7.08(m，2H)，3.78(t，J＝5.6Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.36(s，3H)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H)，3.19(d，J＝9.9Hz，2H)，2.76-2.79(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.73-1.75(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)415.1。
根据实施例3的方法制备以下化合物。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.21-7.31(m，6H)，6.91-7.11(m，4H)，3.67(bs，2H)，3.60(s，3H)，2.80-2.95(brm，4H)，1.91-1.95(m，2H)，1.71(brs，2H)，0.70(t，3H)；MS(M+1)437.0。
外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.34(M，5H)，6.80-6.84(m，2H)，6.73-6.76(m，1H)，3.64(s，2H)，3.00-3.04(m，5H)，2.76-2.80(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.72-1.74(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)389.1。
外型-N-[3-(3-苄基-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.30(m，4H)，7.17-7.27(m，2H)，7.00-7.08(m，3H)，3.64(s，2H)，3.02(d，J＝9.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.75-2.77(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，1.71-1.73(m，2H)，1.17-1.25(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-N-[3-(3-苄基-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.31(m，4H)，7.16-7.26(m，2H)，7.01-7.09(m，3H)，3.65(s，2H)，2.95-2.99(m，5H)，2.84-2.86(m，2H)，2.55-2.59(m，1H)，1.75-1.77(m，2H)，0.82(d，J＝7.1Hz，6H)。
外型-N-[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-5-氰基-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.31(m，8H)，3.63(s，2H)，3.04-3.07(m，2H)，3.02(s，3H)，2.74-2.78(m，2H)，2.08(q，J＝7.5Hz，2H)，1.71-1.72(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)396.3。
外型-乙磺酸[3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.34(m，6H)，6.99-7.07(m，3H)，3.66(s，2H)，3.01-3.10(m，4H)，2.81-2.83(m，2H)，2.01(q，J＝7.5Hz，2H)，1.82-1.84(m，2H)，1.31-1.34(m，3H)，0.79-0.83(m，3H)；MS(M+1)385.3。
实施例4外型-3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺室温下往搅拌的在75mL无水DMF中的外型-3-苄基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷(如实施例2所述制备，5.0g，14.0mmol)的溶液加入氰化锌(2.5g，21.0mmol)和四三苯膦钯(O)(8.1g，7.0mmol)。将混合物冷却至-78℃，并用真空/N2吹扫进行脱氧。将混合物温至室温，然后在85℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。进行分层，用乙酸乙酯萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层，并通过小硅胶塞过滤。将溶液浓缩得到粗腈(3.4g)，将其不经纯化进行使用。
室温下往搅拌的在90mL DMSO中的以上制备的腈(3.4g，11.2mmol)的溶液中加入30％H2O2(5.7mL，56mmol)和碳酸钾(216mg，1.57mmol)。搅拌3.5小时后，用水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，并浓缩得到3.17gm产物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.30-7.39(m，5H)，7.09(t，1H)，6.70-6.71(m，1H)，6.61-6.63(m，1H)，6.49-6.51(m，1H)，3.70(s，2H)，3.56(brs，2H)，3.04-3.10(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，0.85-0.89(m，3H)。
根据实施例4的方法制备以下化合物。
外型-3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.21-7.34(m，6H)，7.07-7.10(m，1H)，6.07(brs，1H)，5.90(brs，1H)，3.65(s，2H)，3.03-3.08(m，2H)，2.77-2.80(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，0.82(t，3H)；MS(M+1)339.2。
外型-3-(3-苄基-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.77(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.21-7.33(m，6H)，6.59(brs，1H)，6.54(brs，1H)，3.67(s，2H)，3.06(d，J＝9.5Hz，2H)，2.80-2.82(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，1.75-1.80(m，2H)，1.18-1.25(m，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例5外型-3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯酚-78℃下往搅拌的在42mL无水二氯甲烷中的外型-3-苄基-6-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷(如实施例2所述制备，2.63g，8.55mmol)的溶液加入TBAI(7.9g，21.4mmol)和1M三氯化硼溶液(38.5mL，38.5mmol)。将反应物温至0℃，并搅拌3小时。加入冷的NaHCO3水溶液，用二氯甲烷稀释反应物，并进行分层。用二氯甲烷萃取水层，用无水MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质得到目标苯酚。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.38(m，5H)，7.05(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.59-6.61(m，1H)，6.00(brs，1H)，3.67(s，2H)，2.79-2.95(m，4H)，1.82-1.88(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，0.81-0.85(m，3H)；MS(M+1)294.5。
实施例6外型-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氧杂-二环[3.1.0]己烷往搅拌的在14.0mL CH3OH中的外型-3-苄基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷(如实施例2所述制备，459mg，1.465mmol)和甲酸铵(277mg，4.395mmol)的溶液加入担载在碳上的钯(10％Pd，184mg)。然后将混合物加热回流4小时，冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，用CH3OH洗涤。随后在减压下浓缩滤液得到油状白色固体(343mg)。然后将固体溶于CH2Cl2，用1M NaOH(aq)碱化，并用HCl(aq)和NaHCO3(aq)中和。然后用CH2Cl2将水层萃取三次。用MgSO4干燥合并的萃取物，并在减压下浓缩得到目标产物(105mg，32％)，为一种澄清的无色油。400MHz1H NMR(CD3OD)δ6.83-6.90(m，2H)，6.68-6.77(m，1H)，3.46-3.58(m，3H)，3.19(d，J＝12.4，1H)，2.10-2.17(m，1H)，1.86-1.87(m，1H)，1.60-1.67(m，2H)，0.78-0.85(m，3H)。
这种方法的可选择的反应条件如以下实施例所述。
外型-3-(6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲酰胺在500mL Parr瓶中，在室温下将外型-3-(3-苄基-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲酰胺(如实施例7所述制备，1.40g，4.14mmol)溶于60mL甲醇。往此溶液中加入350mg 10％Pd(C)。将混合物于50psi H2和60℃下氢化18小时。将混合物冷却至室温，用硅藻土塞过滤，并用甲醇将滤垫洗涤数次。将所得的溶液于减压下浓缩得到1.3gm目标产物。400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，2.33(brs，2H)，1.63-1.69(m，2H)，0.85(t，3H)，MS(M+1)249.1。
根据实施例6中的二种方法制备以下化合物。
外型-N-[3-(6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ6.89(s，1H)，6.79-6.81(m，1H)，6.69-6.72(m，1H)，3.21-3.28(m，2H)，3.05-3.08(m，2H)，2.92(s，3H)，1.92-1.94(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)299.1。
外型-3-(6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯酚400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，6.66-6.70(m，2H)，6.57-6.59(m，1H)，3.37-3.41(m，2H)，3.11-3.16(m，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，0.79-0.84(m，3H)；MS(M+1)204.3。
外型-N-[3-(6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.29(t，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，3.71-3.78(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，2.95(s，3H)，2.30-2.38(m，2H)，1.59-1.64(m，2H)，0.86(t，3H)。
外型-3-(6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.80(m，2H)，7.26-7.41(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.77-1.83(m，2H)，0.79(t，3H)；MS(M+1)231.3。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.02(s，1H)，6.92-6.97(m，2H)，3.65(s，3H)，3.41-3.49(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)，1.53-1.58(m，2H)，0.72(t，3H)；MS(M+1)347.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.02-7.21(m，4H)，3.79-3.84(m，2H)，3.35-3.42(m，5H)，3.21-3.31(m，4H)，1.84-1.87(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)325.1。
外型-N-[3-(6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.26(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.06-7.09(m，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.16(d，J＝12.0Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.04-2.06(m，2H)，1.57-1.61(m，2H)，1.21-1.26(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-N-[3-(6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-乙磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.20-7.24(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.01-7.09(m，2H)，3.42-3.46(m，2H)，3.17(d，J＝12.0Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.07-2.09(m，2H)，1.58-1.65(m，1H)，0.89(d，J＝7.1Hz，6H)。
外型-3-(6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.77-7.79(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，3.47-3.52(m，2H)，3.20(d，J＝12.4Hz，2H)，2.14-2.16(m，2H)，1.57-1.61(m，2H)，1.16-1.22(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-乙磺酸[3-(6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.01-7.21(m，4H)，3.18-3.21(m，2H)，2.99-3.05(m，4H)，1.88-1.90(m，2H)，1.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)295.2。
实施例7用于还原烷基化制备式(XXII)的化合物的一般方法室温下往搅拌的在二氯甲烷(0.2M)中的1.0当量的式XVIII化合物的溶液中加入式XIX的醛(2.0当量)、乙酸(2.0当量)和三乙酸基硼氢化钠(2.0当量)。将反应混合物于室温下搅拌至多24小时。然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液终止混合物反应，并用二氯甲烷萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，并减压浓缩。通过快速色谱法纯化所得的粗物质，以得到40-95％产率的目标叔胺。
使用上述实施例7的方法制备以下化合物，以适宜的式(XVIII)的原料胺和适宜的式(XIX)的醛试剂为原料。
而且，可以如下制备下列化合物的药学上可接受的盐。室温下往搅拌的在适宜的溶剂如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇(0.1M)中的通式(XXII)的化合物(如上述实施例7所述制备，1.0当量)的溶液一次性加入适宜的酸，如柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0当量)。将所得的混合物于室温下搅拌至多18小时，在此期间形成沉淀。将固体过滤并在减压下干燥得到目标盐。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.23(m，2H)，6.98-7.09(m，3H)，2.94-2.97(m，4H)，2.81-2.84(m，2H)，2.516(s，2H)，1.21-1.94(m，16H)，0.76(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)421.2。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺柠檬酸盐m.p.85-90℃。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基甲基-环戊基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.23(m，1H)，7.09(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，3.37(s，2H)，3.00-3.02(m，2H)，2.97(s，3H)，2.86-2.89(m，2H)，2.50-2.53(m，2H)，1.80-1.85(m，4H)，1.53-1.59(m，4H)，1.31-1.48(m，5H)，1.28-1.20(m，3H)，0.78(t，J＝7.6，3H)；MS(m+1)421.2。
外型-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-环己醇400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.68-6.74(m，2H)，6.54-6.6(m，1H)，2.87-2.93(m，4H)，2.49-2.52(m，2H)，1.76-1.96(m，4H)，1.19-1.66(m，14H)，0.80(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)364.2。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.23-7.32(m，2H)，6.67(s，1H)，6.34(s，1H)，3.01-3.04(m，2H)，2.84，2.87(m，2H)，2.54-2.57(m，2H)，1.82-1.84(m，2H)，1.74-1.75(m，2H)，1.17-1.72(m，8H)，0.73(t，J＝7.2，3H)；MS(m+1)371.2。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19(t，J＝8.0，1H)，7.11(s，1H)，7.0-7.9(m，2H)，3.78-3.80(m，2H)，3.37(s，3H)，3.18-3.21(m，2H)，2.88-2.95(m，4H)，2.53(s，2H)，1.73-1.83(m，4H)，1.19-1.62(m，14H)，0.79(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)465.1。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺柠檬酸盐m.p.120-124℃。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.84-6.88(m，2H)，6.68-6.71(m，1H)，2.97-2.99(m，5H)，2.82-2.85(m，2H)，2.54(s，2H)，1.73-1.78(m，4H)，1.23-1.64(m，14H)，0.78(t，J＝7.4，3H)MS(m+1)439.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸盐m.p.85-88℃。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.47(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，6.38(s，1H)，5.98(s，1H)，3.02-3.04(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，2.57(m，2H)，1.87-1.88(m，2H)，1.76-1.81(m，2H)，1.19-1.624(m，14H)，0.780(t，J＝7.4)；MS(m+1)389.2。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸盐m.p.118-123℃。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.22-7.23(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，6.90-6.92(m，1H)，3.58(s，3H)，3.44(s，2H)，2.91-2.94(m，2H)，2.80-2.83(m，2H)，2.50(s，2H)，1.21-1.76(m，17H)，0.64(t，J＝7.4)；MS(m+1)487.2。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺柠檬酸盐m.p.145-148℃。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯酚400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.03(t，J＝7.6，1H)，6.63-6.67(m，3H)，3.04-3.07(m，2H)，2.61-2.64(m，2H)，2.52(s，2H)，1.72-1.75(m，2H)，1.17-1.65(m，17H)，7.6(t，J＝7.2，3H)；MS(m+1)344.3。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯酚柠檬酸盐
m.p.147-152℃。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-硝基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.26(m，1H)，7.02-7.11(m，3H)，2.99(s，3H)，2.94-2.96(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.38-2.43(m，4H)，1.93(q，J＝7.47Hz，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.73-1.75(m，2H)，1.54-1.65(m，5H)，1.31-1.48(m，5H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)450.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-氨基-环己基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.17(m，1H)，6.98-7.05(m，3H)，3.26-3.35(brs，3H)，2.92(s，3H)，2.86-2.89(m，2H)，2.73-2.75(m，2H)，2.36-2.39(m，2H)，1.83-1.89(m，2H)，1.69(s，2H)，1.21-1.39(m，14H)，0.73-0.76(m，3H)；MS(M+1)420.3。
外型-N-(1-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-环己基)-乙酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.23(m，1H)，7.12-7.13(m，1H)，7.04-7.07(m，2H)，5.29(s，1H)，2.97(s，3H)，2.83-2.90(m，4H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.97(s，3H)，1.87(q，J＝7.5Hz，2H)，1.75-1.79(m，4H)，1.25-1.52(m，10H)，0.79(t，J＝7.9Hz，3H)；MS(M+1)462.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[2-(2-羟基-茚满-2-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.99-7.21(m，8H)，2.94-3.14(m，8H)，2.93(s，3H)，2.88-2.91(m，2H)，1.85(brs，4H)，1.65(q，J＝7.5Hz，2H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.2。
外型-3-{6-乙基-3-[2-(2-羟基-茚满-2-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.71(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.07-7.16(m，4H)，6.18(brs，1H)，5.92(brs，1H)，2.93-3.11(m，8H)，2.86-2.88(m，2H)，1.81-1.87(m，4H)，1.68(q，J＝7.5Hz，2H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.1。
外型-3-{3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69-7-70(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，6.24(brs，1H)，6.00(brs，1H)，2.90(s，4H)，2.50-2.53(m，2H)，1.82(s，2H)，1.69-1.73(m，2H)，1.12-1.59(m，16H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)385.5。
外型-N-(3-{3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.19(m，1H)，7.06(s，1H)，6.98-7.02(m，2H)，2.93(s，5H)，2.79-2.82(m，2H)，2.50(s，2H)，1.77-1.78(m，2H)，1.12-1.66(m，18H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)435.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-环己基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，7.00-7.09(m，3H)，2.95-2.97(m，5H)，2.77-2.78(m，2H)，2.45-2.48(m，2H)，1.87-1.96(m，4H)，1.50-1.74(m，11H)，1.12-1.22(m，3H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)430.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09-7.10(m，1H)，6.99-7.03(m，2H)，3.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.08(brs，2H)，3.06(brs，2H)，2.90(brs，2H)，1.87(brs，2H)，1.15-1.67(m，18H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)479.3。
外型-3-{3-[3-(1-氰基-环己基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.71(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.20(brs，1H)，6.02(brs，1H)，2.98(d，J＝9.5Hz，2H)，2.75-2.77(m，2H)，2.44-2.47(m，2H)，1.90-1.95(m，4H)，1.74-1.79(m，2H)，1.50-1.72(m，9H)，1.09-1.22(m，3H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)380.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-环戊基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.21(m，1H)，7.01-7.09(m，3H)，2.94-2.96(m，5H)，2.84-2.86(m，2H)，2.49-2.52(m，2H)，2.09-2.14(m，2H)，1.53-2.08(m，14H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)416.1。
外型-3-{3-[3-(1-氰基-环戊基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.71(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，6.27(brs，1H)，6.21(brs，1H)，2.97(d，J＝9.5Hz，2H)，2.74-2.77(m，2H)，2.44-2.47(m，2H)，2.06-2.12(m，2H)，1.91(q，J＝7.5Hz，2H)，1.52-1.84(m，12H)，0.75(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)366.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-氰基-环戊基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.20(m，1H)，7.10-7.11(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.20(t，J＝5.4Hz，2H)，2.96(d，J＝9.5Hz，2H)，2.77-2.79(m，2H)，2.46-2.49(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，1.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.52-1.83(m，12H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)460.3。
外型-N-(1-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-环己基)-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.71(m，2H)，7.36-7.46(m，3H)，7.14-7.18(m，1H)，7.08-7.09(m，1H)，6.99-7.04(m，2H)，5.79(s，1H)，2.91(s，3H)，2.83(s，4H)，2.42-2.46(m，2H)，2.16-2.18(m，2H)，1.79-1.88(m，4H)，1.72(s，2H)，1.27-1.57(m，10H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)524.3。
外型-N-(1-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-环己基)-异丁酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.21(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，5.06(s，1H)，2.95(s，3H)，2.87(s，4H)，2.44(brs，2H)，2.27-2.34(m，1H)，2.02-2.05(m，2H)，1.83(q，J＝7.5Hz，2H)，1.71-1.76(m，4H)，1.16-1.55(m，10H)，1.11(d，J＝6.6Hz，6H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)490.4。
外型-N-(3-{3-13-(1-羟基-环己基)-丙基]-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.21(m，1H)，6.98-7.06(m，3H)，3.09-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，2.82-2.84(m，2H)，2.57(brs，2H)，1.95-1.97(m，1H)，1.84(s，2H)，1.19-1.64(m，14H)，0.81(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)435.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.19(m，1H)，6.99-7.08(m，3H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.03-3.05(m，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.55(s，2H)，1.95-1.99(m，1H)，1.85(s，2H)，1.22-1.64(m，14H)，0.81(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)479.3。
外型-N-(3-{3-[3-顺式-(3-溴-苯基)-3-羟基-环丁基甲基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.64(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.00-7.07(m，3H)，3.00-3.02(m，2H)，2.96(s，3H)，2.87-2.89(m，2H)，2.66-2.70(m，4H)，2.08-2.15(m，3H)，1.81-1.86(m，4H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)519.2，521.3。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(顺式-3-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.54(m，2H)，7.27-7.37(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.16-7.17(m，1H)，7.04-7.08(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.30-3.32(m，2H)，3.03-3.06(m，2H)，2.90(s，3H)，2.77-2.82(m，2H)，2.15-2.26(m，5H)，1.73-1.79(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.3。
外型-3-{3-[3-顺式-(3-溴-苯基)-3-羟基-环丁基甲基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.75-7.76(m，1H)，7.65-7.67(m，2H)，7.32-7.50(m，4H)，7.24-7.28(m，1H)，3.09-3.12(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，2.74-2.76(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.05-2.07(m，3H)，1.94-1.95(m，3H)，1.87(q，J＝7.5Hz，2H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)471.2。
外型-3-[6-乙基-3-(顺式-3-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.34-7.52(m，4H)，7.24-7.27(m，1H)，3.94(brs，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.09(brs，2H)，2.79-2.82(m，2H)，2.33-2.35(m，2H)，2.17-2.29(m，3H)，1.78(q，J＝7.5Hz，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.2。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基甲基-环戊基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，6.29(brs，1H)，6.02(brs，1H)，3.35(s，2H)，2.87(s，4H)，2.42-2.45(m，2H)，1.80-1.88(m，4H)，1.51-1.54(m，4H)，1.29-1.50(m，8H)，0.73-0.77(m，3H)；MS(M+1)371.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-羟基甲基-环戊基)-丙基]-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.20(m，1H)，7.05-7.07(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，3.36(s，2H)，3.12-3.14(m，2H)，2.95(s，3H)，2.79-2.82(m，2H)，2.52-2.55(m，2H)，2.06-2.09(m，1H)，1.84-1.85(m，2H)，1.30-1.58(m，12H)，0.80(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)435.3。
外型-1-[6-乙基-6-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基]-环己烷甲酸酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.62(brs，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.68(brs，1H)，5.75(brs，1H)，2.99-3.08(m，4H)，2.96(s，3H)，2.66(s，2H)，1.81-1.92(m，2H)，1.75-1.79(m，4H)，1.43-1.53(m，5H)，1.19-1.31(m，3H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)420.3。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.02-7.29(m，9H)，3.12-3.16(m，3H)，2.97(s，3H)，2.88(s，2H)，2.47-2.59(m，3H)，2.29-2.34(m，2H)，2.15-2.18(m，1H)，1.80-1.89(m，4H)，0.80-0.84(m，3H)；MS(M+1)441.3。
外型-3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.73-7.74(m，1H)，7.56-7.58(m，1H)，7.14-7.41(m，7H)，6.20(brs，1H)，5.70(brs，1H)，3.29-3.35(m，1H)，2.95-3.11(m，6H)，2.52-2.57(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，0.79-0.83(m，3H)；MS(M+1)391.3。
外型-N-{3-[3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.28(m，6H)，7.01-7.09(m，3H)，3.23(brs，2H)，3.05-3.07(m，3H)，2.96(s，3H)，2.89(s，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.29-2.35(m，2H)，2.02-2.16(m，1H)，1.90(s，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)455.3。
外型-2-{2-[6-乙基-6-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙基}-茚满-2-甲酸叔丁酯400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.02-7.19(m，6H)，7.00-7.01(m，2H)，3.38(d，J＝16.2Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.79-2.89(m，6H)，2.43-2.47(m，2H)，1.81-1.89(m，4H)，1.72-1.74(m，2H)，1.42(s，9H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)525.3。
外型-2-{2-[6-乙基-6-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙基}-茚满-2-甲酸400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.99-7.13(m，7H)，6.85-6.87(m，1H)，3.61-3.72(m，2H)，3.44(d，J＝16.2Hz，2H)，2.98-3.03(m，2H)，2.86-2.90(m，5H)，2.72(d，J＝16.2Hz，2H)，2.02-2.04(m，2H)，1.86-1.88(m，2H)，1.52-1.54(m，2H)，0.70(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)469.3。
外型-2-{2-[6-乙基-6-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-乙基}-茚满-2-甲酸醚胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.23(m，7H)，7.01-7.03(m，1H)，6.51(brs，1H)，5.78(brs，1H)，3.40(d，J＝16.2Hz，2H)，2.90-2.99(m，9H)，2.63-2.66(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，1.77-1.82(m，4H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)468.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[2-(2-羟基甲基-茚满-2-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，7.04-7.14(m，6H)，6.97-6.99(m，1H)，3.43(s，2H)，3.31-3.34(m，2H)，2.94(s，3H)，2.90(d，J＝16.2Hz，2H)，2.71-2.77(m，4H)，2.66(d，J＝16.2Hz，2H)，1.87-1.89(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)455.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(2-硝基-茚满-2-基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.23(m，5H)，6.99-7.08(m，3H)，3.87(d，J＝17.0Hz，2H)，3.20(d，J＝17.0Hz，2H)，2.93-2.96(m，5H)，2.72-2.74(m，2H)，2.43-2.46(m，2H)，2.13-2.17(m，2H)，1.87(q，J＝7.5Hz，2H)，1.72-1.73(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)484.4。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(2-硝基-茚满-2-基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.72(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.14-7.23(m，4H)，6.13(brs，1H)，5.93(brs，1H)，3.87(d，J＝17.0Hz，2H)，3.20(d，J＝17.0Hz，2H)，2.95(d，J＝9.5Hz，2H)，2.72-2.74(m，2H)，2.43-2.46(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)，1.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.74-1.78(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)434.4。
外型-N-(3-{3-[3-(2-氨基-茚满-2-基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.18-7.29(m，6H)，7.05-7.10(m，2H)，3.59-3.61(m，2H)，3.22(ABq，ΔAB＝42.8Hz，J＝17.0Hz，4H)，2.93-3.08(m，7H)，2.15(s，2H)，1.94-1.98(m，2H)，1.76-1.81(m，4H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)454.4。
外型-3-{3-[3-(2-氨基-茚满-2-基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.10-7.13(m，4H)，6.51(brs，1H)，6.28(brs，1H)，2.79-2.99(m，10H)，2.47(brs，2H)，1.56-1.85(m，8H)，0.70-0.73(m，3H)；MS(M+1)404.4。
外型-3-{3-[3-(2-乙酰基氨基-茚满-2-基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.10-7.15(m，4H)，6.25(brs，1H)，5.97(s，1H)，5.85(brs，1H)，3.30(d，J＝16.0Hz，2H)，2.95(d，J＝16.0Hz，2H)，2.86-2.91(m，4H)，2.46-2.50(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，1.88(s，3H)，1.83-1.86(m，4H)，1.44-1.49(m，2H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)446.4。
外型-N-(2-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-丙基}-茚满-2-基)-乙酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.19(m，7H)，6.98-7.00(m，1H)，6.04(s，1H)，3.30(d，J＝16.2Hz，2H)，3.00-3.05(m，2H)，2.83-2.94(m，7H)，2.53-2.57(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，1.89(s，3H)，1.74-1.86(m，4H)，1.52-1.54(m，2H)，0.75(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)496.4。
外型-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.19(m，1H)，7.07-7.08(m，1H)，7.01-7.04(m，1H)，6.96-6.98(m，1H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96-2.98(m，2H)，2.84(d，J＝10.4Hz，2H)，2.51-2.52(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.72(q，J＝7.5Hz，2H)，1.43-1.64(m，9H)，1.29-1.42(m，8H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)435.4。
实施例8用于制备式(XXIII)的化合物的一般方法室温下往搅拌的在乙醇(0.1M)中的式(XVIII)的化合物的溶液加入三乙胺(3当量)和适宜的式(XXI)的试剂(1.2当量)。将所得的混合物加热至80℃1-5小时，然后冷却至室温。将混合物减压浓缩，并用快速色谱法纯化所得的粗物质，以得到产率为50-90％的目标叔胺。
用以上实施例8的方法制备以下化合物，以适宜的式(XVIII)的原料胺和适宜的式(XXI)的试剂为原料。
而且，可以如下制备下列化合物的药学上可接受的盐。室温下往搅拌的在适宜的溶剂如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇(0.1M)中的通式(XXIII)的化合物(如上述实施例8所述制备，1.0当量)的溶液一次性加入适宜的酸，如柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0当量)。将所得的混合物于室温下搅拌至多18小时，在此期间形成沉淀。将固体过滤并在减压下干燥得到目标盐。
外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.53(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.11-7.23(m，5H)，6.18-6.25(m，2H)，3.22-3.2(m，2H)，3.06-3.11(m，2H)，2.95-3.00(m，4H)，2.83(s，2H)，1.86-1.95(m，4H)，0.82-0.83(m，3H)。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.25(m，7H)，6.99-7.05(m，1H)，3.19-3.22(m，2H)，3.06-3.09(m，2H)，2.96-2.98(m，7H)，2.81(s，2H)，1.83-1.90(m，4H)，0.830(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)427.1。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸盐m.p.210-230℃。
外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.76(s，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.41-7.44(m，lH)，7.31-7.35(m，lH)，7.12-7.14(m，2H)，7.0-7.09(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.05-3.10(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，2.86-2.89(m，2H)，2.73(s，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，0.79(t，J＝7.4，3H)。
外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺柠檬酸盐m.p.120-124℃。
外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.27(m，6H)，7.00-7.07(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.34(s，3H)，3.18-3.23(m，4H)，3.01-3.0(m，2H)，2.93-2.97(m，4H)，2.800(s，2H)，1.80-1.89(m，4H)，0.82-0.89(m，3H)；MS(m+1)471.2。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.20(m，2H)，7.1l-7.18(m，2H)，6.83-6.84(m，1H)，6.73-6.80(m，2H)，3.19-3.21(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，2.94-3.02(m & H)，2.81(s，2H)，1.79-1.90(m，4H)，0.84(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)445.3。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.26(s，lH)，7.05-7.23(m，7H)，6.95，6.97(m，1H)，3.59(s，3H)，3.15-3.17(m，2H)，3.0l-3.06(m；2H)，2.96(s，2H)，1.73-1.82(m，4H)，0.67-0.72(m，3H)；MS(m+1)493.1。
外型-2-[6-乙基-6-(3-羟基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基]-茚满-2-醇400MHz1H NMR(CDCl3)δ707-7.21(m，5H)，6.76-6.80(m，1H)，7.1-7.2(m，1H)，6.61-6.64(m，1H)，3.12-3.21(m，5H)，3.03-3.10(m，4H)，2.86(s，2H)，1.78-1.86(m，4H)，0.853(m，3H)；MS(m+1)496.3。
(+/-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.24(m，2H)，6.96-7.09(m，6H)，3.13-3.18(m，3H)，2.99-3.06(m，1H)，2.97(s，3H)，2.68-2.78(m，5H)，1.82-1.94(m，5H)，1.69-1.73(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.3。
(+/-)-外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.05-7.21(m，8H)，3.78-3.81(m，2H)，3.38(s，3H)，2.98-3.21(m，8H)，2.77-2.79(m，2H)，2.65-2.66(m，2H)，1.83-1.86(m，6H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)485.3。
(+/-)-外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.25(s，1H)，7.02-7.12(m，7H)，6.94-6.96(m，1H)，3.60(s，3H)，2.98-3.16(m，5H)，2.72-2.83(m，3H)，2.65(brs，2H)，1.67-1.86(m，8H)，0.69(t，J＝7.5，3H)；MS(M+1)507.3。
(+/-)-外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.02-7.09(m，4H)，6.13(brs，1H)，5.89(brs，1H)，2.98-3.22(m，6H)，2.73-2.83(m，2H)，2.61-2.69(m，2H)，1.81-1.91(m，6H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.3。
外型-N-{3-氰基-5-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.32(m，3H)，7.11-7.19(m，5H)，3.21-3.24(m，2H)，3.00-3.08(m，2H)，2.99(s，3H)，2.92-2.97(m，4H)，2.81(s，2H)，1.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.81-1.84(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)452.3。
(+)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺MS(M+1)441.3；[α]D+3.91°(c 1.04，MeOH)。
(-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺MS(M+1)441.3；[α]D-5.04°(c 1.07，MeOH)。
(+/-)-外型-N-(3-{6-乙基-3-[2-羟基-3-(2-羟基-茚满-2-基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.08-7.22(m，6H)，7.01-7.03(m，2H)，4.08-4.13(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.06-3.10(m，5H)，2.96-2.98(m，2H)，2.94(s，3H)，2.66-2.69(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，1.74-1.89(m，6H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)471.2。
外型-3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.78-7.79(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.09-7.17(m，4H)，3.23-3.29(m，2H)，3.12(d，J＝16.2Hz，2H)，2.99-3.02(m，2H)，2.89(d，J＝16.2Hz，2H)，2.75(s，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)，1.21-1.29(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.3。
外型-N-{3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.00-7.24(m，8H)，3.19-3.22(m，2H)，3.03-3.14(m，2H)，2.98(s，4H)，2.96(s，3H)，2.83(s，2H)，1.79-1.83(m，4H)，1.19-1.26(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.2。
外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.00-7.22(m，8H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.19-3.22(m，4H)，3.02-3.07(m，2H)，2.98(s，4H)，2.81(s，2H)，1.80-1.84(s，4H)，1.21-1.27(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)485.3。
外型-N-{3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.01-7.22(m，8H)，3.13-3.20(m，4H)，2.93-2.99(m，7H)，2.85(s，2H)，2.14-2.18(m，1H)，1.89(s，2H)，0.84(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)441.2。
外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.03-7.21(m，8H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.13-3.38(m，6H)，2.99(s，4H)，2.85(s，2H)，2.08-2.18(m，1H)，1.90(s，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)485.3。
外型-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.04-7.28(m，8H)，4.16-421(m，2H)，3.54(s，2H)，3.02-3.20(m，8H)，2.66(s，3H)，2.32(m，2H)，1.79(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，0.85(t，J＝7.5，3H)；MS(M+1)441.6。
实施例9制备式(XXIII)的化合物的可选择的一般方法室温下往搅拌的在无水THF(0.1M)中的1.0当量的式(XVIII)化合物的溶液加入Et3N(5.0当量)或吡啶(5.0当量)和适宜取代的式(XXIV)的酰基氯(2.0当量)。搅拌至多24小时后，通过加入饱和NaHCO3终止反应，并用二氯甲烷稀释。进行分层，用二氯甲烷萃取水层，用无水MgSO4干燥合并的有机层，并浓缩。将所得的粗物质不经纯化用于下一步。
室温下往搅拌的在THF(0.2M)中的1.0当量的以上制备的酰胺的溶液中加入氢化锂铝(4.0当量)。将所得的混合物加热至70℃至多5小时，然后冷却至室温。通过缓慢加入1∶1 Na2SO4·10H2O/硅藻土混合物而小心地终止反应。将所得的浆液于室温下搅拌至多16小时。用THF稀释浆液，用硅藻土滤垫过滤，并用9∶1 CH2Cl2/MeOH溶液将滤垫洗涤数次。将所得的溶液浓缩得到粗物质，用快速色谱法将其纯化得到产率为40-80％的式(XXIII)的目标叔胺。
使用以上实施例9的方法制备以下的化合物，以适宜的式(XVIII)的原料胺和适宜的式(XXIV)的酰基氯试剂为原料。
而且，可以如下制备下列化合物的药学上可接受的盐。室温下往搅拌的在适宜的溶剂如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇(0.1M)中的通式(XXIII)的化合物(如上述实施例9所述制备，1.0当量)的溶液一次性加入适宜的酸，如柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0当量)。将所得的混合物于室温下搅拌至多18小时，在此期间形成沉淀。将固体过滤并在减压下干燥得到目标盐。
外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.11-7.22(m，7H)，7.01-7.10(m，1H)，3.79-3.82(m，2H)，3.39(s，3H)，3.19-3.22(m，2H)，2.99-3.05(m，4H)，2.50-2.79(m，7H)，1.97-2.02(m，2H，1.75(m，2H)，0.840(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)455.1外型-3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.77-7.78(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.03-7.06(m，2H)，2.97-3.08(m，4H)，2.84-2.87(m，2H)，2.56-2.66(m，2H，2.49-2.50(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.83-1.84(m，2H)，0.80-0.87(m，3H)；MS(m+1)361.2外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.03-7.15(m，5H)，6.97-6.80(m，1H)，6.92-6.94(m，2H)，3.65(s，3H)，2.95-3.18(m，4H)，2.82-2.84(m，2H)，2.52-2.65(m，3H)，2.47-2.49(m，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.70-1.71(m，2H)，0.72(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)477.1。
外型-3-(6-乙基-3-茚满-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-苯酚400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.20(m，2H)，7.07-7.15(m，3H)，6.78-6.80(m，1H)，6.72-6.72(m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，3.00-3.07(m，2H)，2.87-2.95(m，4H)，2.59-2.75(m，3H)，2.51-2.58(m，2H)，1.91-2.03(m，2H)，1.75-11.79(m，2H)，0.83(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)334.2。
外型-3-[6-乙基-3-(2-茚满-2-基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.08-7.16(m，4H)，6.14(brs，1H)，5.79(brs，1H)，3.02-3.05(m，4H)，2.90-3.00(m，2H)，2.55-2.61(m，4H)，2.42-2.48(m，1H)，1.89-1.92(m，2H)，1.83(s，2H)，1.67(q，J＝7.5Hz，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)375.2。
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中X为H、卤素、-OH、-CN、被1至3个卤原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)中的C1-C4烷基任选被1至3个卤原子取代；Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或NHS(＝O)2R11；或者Q可以与和它所结合的碳原子相邻的任一碳原子形成5或6元环烷基或杂环烷基环，从而与它所结合的苯基形成二环稠合的环系统，其中该杂环烷基包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分，且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；R1和R2与它们所结合的碳连接形成C3-C7环烷基或包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分的4-7元杂环烷基；且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；且其中该环烷基或杂环烷基任选稠合到C6-C14芳基或5-14元杂芳基上；其中由R1和R2形成的该C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基可以各自任选被1-3个R12基团取代，且该任选稠合的芳基或杂芳基可以各自任选独立地被1-6个R12基团取代，其中R12基团选自R13、R16、含有1或2个不饱和键的-C1-C4烷基、卤素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6环烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3为C1-C4烷基，其中该C1-C4烷基任选包含1或2个不饱和键；R4为-C1-C4烷基，所述基团可以任选包含1或2个不饱和键；-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自独立地为H或甲基；R6、R7、R9和R10为H；R11选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亚烷基)-NH2、-(C1-C4亚烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各个R13、R14和R15独立地选自H、R16、C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任选连接形成4-6元杂环烷基或杂芳基，所述杂芳基任选包含1-3个选自N、S、O和-C(＝O)的其它杂部分；各个R16和R17独立地选自C6-C14芳基和5-14元杂芳基，其中该杂芳基包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分，且其中该芳基和杂芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代任选包含1或2个不饱和键的C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n为选自0、1、2、3、4和5的整数。
2.根据权利要求1的式II的化合物或其药学上可接受的盐 其中X为H、卤素、-OH、-CN、被1至3个卤原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基任选被1至3个卤原子取代；Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11；或者Q可以与和它所结合的碳原子相邻的任一碳原子形成5或6元环烷基或杂环烷基环，从而与它所结合的苯基形成二环稠合的环系统，其中该杂环烷基包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分，且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；R1和R2与它们所结合的碳连接形成C3-C7环烷基或包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分的4-7元杂环烷基；且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；且其中该环烷基或杂环烷基任选稠合到C6-C14芳基或5-14元杂芳基上；其中由R1和R2形成的该C3-C7环烷基或4-7元杂环烷基可以各自任选被1-3个R12基团取代，且该任选稠合的芳基或杂芳基可以各自任选独立地被1-6个R12基团取代，其中R12基团选自R13、R16、含有1或2个不饱和键的-C1-C4烷基、卤素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6环烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3为C1-C4烷基，其中该C1-C4烷基任选包含1或2个不饱和键；R4为可以任选含有1或2个不饱和键的-C1-C4烷基、-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自独立地为H或甲基；R6、R、R9和R10为H；R11选自C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亚烷基)-NH2、-(C1-C4亚烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各个R13、R14和R15独立地选自H、R16、C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任选连接形成4至6元杂环烷基或杂芳基，所述杂芳基任选包含1-3个选自N、S、O和-C(＝O)的其它杂部分；各个R16和R17独立地选自C6-C14芳基和5-14元杂芳基，其中该杂芳基包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂部分，且其中该芳基和杂芳基任选被1-3个选自以下的取代基取代任选包含1或2个不饱和键的C1-C4烷基、卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n为选自0、1、2、3、4和5的整数。
3.根据权利要求1的化合物，其中R3为甲基、乙基、异丙基或直链丙基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R4为-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中Q为F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中X为H、F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2与它们所结合的碳连接形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，各基团任选被1或2个R12基团取代。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2与它们所结合的碳连接形成环戊基或环己基，所述环戊基或环己基稠合到苯环上，其中该环戊基或环己基和/或苯环各自任选被1或2个R12基团取代。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中R1和R2与它们所结合的碳连接形成环丁基，所述环丁基任选被选自F、-CN或任选取代的苯基的R12取代。
11.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺柠檬酸盐；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基甲基-环戊基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸盐；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸盐；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸盐；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺柠檬酸盐；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯酚柠檬酸盐；外型-2-[6-乙基-6-(3-羟基-苯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基]-茚满-2-醇；外型-3-{6-乙基-3-[2-(2-羟基-茚满-2-基)-乙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；(+/-)-外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；(+)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；(-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-{3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-环己基)-丙基]-6-乙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-N-{3-[3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-6-异丙基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(顺式-1-羟基-3-苯基-环丁基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羟基-茚满-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；和外型-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羟基-环己基)-丙基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；和以上非盐形式的化合物的药学上可接受的盐。
12.一种治疗有这种需要的哺乳动物的以下疾病的方法a)由类阿片受体介导的疾病或病症；或者b)选自以下的疾病或病症肠易激综合征；便秘；恶心；呕吐；瘙痒性皮肤病，包括过敏性皮炎；进食障碍，包括厌食、贪食和肥胖；抑郁；吸烟成瘾；药物成瘾，包括酒精成瘾、苯丙胺成瘾、可卡因成瘾和对阿片剂如吗啡、鸦片或海洛因成瘾；阿片剂过量；性功能障碍，包括勃起功能障碍和阳萎；中风；头部外伤；外伤性脑损伤；脊髓损伤；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；与年龄有关的认知衰退；和注意涣散多动症；所述方法包括给该哺乳动物施用一定量的有效治疗该疾病或病症的权利要求1的化合物。
13.一种治疗有这种需要的哺乳动物的由类阿片受体介导的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含一定量的有效治疗该疾病或病症的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14.下式的化合物 其中R1和R2与它们所结合的碳连接形成C5-C7环烷基或包含1-3个选自O、S、-C(＝O)和N的杂原子的C5-C7杂环烷基；且其中该环烷基或杂环烷基任选包含1或2个双键；且其中该环烷基或杂环烷基任选稠合到C6-C14芳基或C5-C14杂芳基上；其中由R1和R2形成的该C5-C7环烷基或C5-C7杂环烷基可以各自任选被1-3个R12基团取代，且该任选稠合的芳基或杂芳基可以各自任选独立地被1-6个R12基团取代，其中所述的R12基团选自R13、卤素、-OR3、-NO2、-CN、-C3-C6环烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；各个R13、R14和R15独立地选自H和C1-C4烷基，其中各个C1-C4烷基任选被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和R18为-O-或-NH-。
15.下式的化合物 其中X为H、卤素、-OH、-CN、被1至3个卤原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基任选被1至3个卤原子取代；和Q为卤素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
全文摘要
本发明提供一种式(I)的化合物，其中X、Q、n、R
文档编号C07D209/52GK1610664SQ02820885
公开日2005年4月27日 申请日期2002年9月9日 优先权日2001年10月22日
发明者S·F·麦克哈迪, S·利拉斯, S·D·赫克 申请人:辉瑞产品公司