专利名称：包含头孢拉定的酸性水相的稳定方法
技术领域：
本发明涉及一种包含头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷溶液的酸性水相的稳定方法。本发明还涉及在头孢拉定化学生成方法中获得的包含头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷溶液的酸性水相的稳定方法。
在头孢拉定的化学生成中，7-氨基去乙酸基头孢酸(7-aminodesacetoxy cephalosporanic acid)(7-ADCA)中的氨基基团用二氢苯基甘氨酸侧链酰化，其中二氯甲烷用作溶剂。例如，将D(-)-α-2，5二氢苯基甘氨酸甲基钠Dane盐和新戊酰氯的二氯甲烷溶液加入7-ADCA和1，8-二氮杂双环-(5，4，0)-十一碳-7-烯(DBU)的二氯甲烷溶液中。得到的反应混和物中含有带有保护基团的头孢拉定。使用被保护的中间体(如带保护基团的头孢拉定)是头孢菌素产品(如头孢拉定)化学生成方法的特征。为去除保护基团，水和HCl加入到反应混和物中。反应混和物和所加的酸性溶液形成两相系统，其接着被分成两个分离的相，即主要包含二氯甲烷和新戊酸以及残余量的水的有机相，以及包含水、头孢拉定、HCl溶液和残余量的二氯甲烷的水相。典型地，通过所述头孢拉定化学生成方法以及随后的反应混和物的分离得到的酸性水溶液的pH值低于3.2。随后，通过变化pH值从水相中回收形成的头孢拉定；可能加入络合剂。例如，可以加入DMF或喹啉以得到固体头孢拉定复合物，该复合物随后转化为头孢拉定。
问题在于，特别是在工业规模生产中，头孢拉定的HCl盐的不可控制的结晶会在含有头孢拉定、HCL、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相中自发发生。在本文中，不可控制的结晶意思是，结晶的发生是在未经刻意外界刺激的情况下(比如pH值的变化)产生的。头孢拉定HCl盐在头孢拉定化学生成方法中的不可控制的结晶会降低头孢拉定产品的产量和质量。这是因为在结晶步骤之前，需要从水性溶液中过滤掉过早结晶的头孢拉定。过滤延长了产品回收总时间，从而导致头孢拉定产品的更多降解以及使产品的质量下降(包括产品货架寿命的降低)。
EP433428中披露了一种方法，其中通过加入二甲基甲酰胺(DMF)至含有头孢拉定盐和水的反应混和物中使酸性水相中的头孢拉定盐稳定。为了在加入DMF之后回收头孢拉定，加热水相并加碱以增加pH值。加碱后，头孢拉定-DMF溶剂化物开始结晶。将头孢拉定-DMF溶剂化物溶于盐酸水溶液中，用碱调节pH值，得到头孢拉定。
然而，在该方法中，为了防止头孢拉定盐酸盐在酸性水相中的结晶，需要大量的DMF。大量的DMF是不利的，因为这会导致DMF在最终产物中的残留。而且，大量DMF的使用也会使DBU的回收效率下降。
本发明的目的在于提供一种使包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相稳定的改进方法。本发明的另一个目的在于提供一种头孢拉定的制备方法，其中使头孢拉定HCl盐的不可控制的结晶发生机会最小化。本发明还有一个目的在于提供一种头孢拉定的制备方法，其中使头孢拉定HCl盐的不可控制的结晶发生机会最小化，并且避免使用DMF。本发明再一个目的是提供一种头孢拉定的制备方法，其中使头孢拉定HCl盐的不可控制的结晶发生机会最小化，避免使用DMF，并能更有效地回收DBU。
令人惊奇的是，将含有头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相进行真空蒸馏，即可得到稳定的水相，其中头孢拉定HCl盐的不可控制的结晶发生机会是最小的。本发明的另一个优点是头孢拉定的产品因最终产品中含有更少的二氯甲烷而使产品质量得到改善。
术语“残余二氯甲烷”意思是指超过1.0％w/w的二氯甲烷存在于酸性水相中。典型地，分离头孢拉定化学生成方法中获得的有机相和水相后，酸性水相中的残余二氯甲烷含量在3-7％w/w。
因此本发明涉及包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相的稳定方法，其特征在于，将该水相进行真空蒸馏。本发明适合应用于头孢拉定的化学生成方法中，其中在分离有机相和水相后，产生了包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相。本发明还涉及头孢拉定的制备方法，其中在对头孢拉定的化学生成方法中获得的有机相和水相进行分离后，得到了包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相，接着对该酸性水相进行真空蒸馏。因此，得到这样的方法，其中包含头孢拉定、HCl、水和残余二氯甲烷溶液的酸性水相可不需要使用DMF而得到稳定，并且头孢拉定盐酸盐的不可控制的结晶机会被减到最小。这样的优点是头孢拉定可以以高纯度获得，并且所需的分离和随后的纯化步骤(例如重结晶步骤)减少了。
头孢拉定的化学生成包括以下步骤(i)在二氯甲烷存在下，用二氢苯基甘氨酸侧链酰化7-氨基去乙酸基头孢酸(7-ADCA)的氨基基团，得到反应混和物；(ii)加入HCl和水至反应混和物中，形成两相系统，所述两相系统包含有机相和酸性水相，所述酸性水相含有水、头孢拉定、HCl和二氯甲烷。酸性水相和有机相可用任何适当的方式分离，例如相分离方法。优选的是，所述酰化是在新戊酰氯和/或1，8-二氮杂双环-(5，4，0)-十一碳-7-烯的存在下进行。优选的是，所述方法包括用D(-)-α-2，5二氢苯基甘氨酸甲基钠Dane盐酰化7-氨基去乙酸基头孢酸。在一个优选的具体实施方式
中，所述方法包括将D(-)-α-2，5二氢苯基甘氨酸甲基钠Dane盐和新戊酰氯的二氯甲烷溶液加至7-ADCA和1，8-二氮杂双环-(5，4，0)-十一碳-7-烯(DBU)的二氯甲烷溶液中。
优选的是，酸性水相的pH值低于3.2。
真空蒸馏优选是连续蒸馏。真空蒸馏的温度和压强可以在较大的范围内变化。根据本发明，优选的是，真空蒸馏是在0-40℃，优选在10-40℃，更优选是在30-40℃，最优选是在34-38℃下进行。优选地，真空蒸馏开始于34-38℃。优选的是，真空蒸馏是在低于450mmHg下进行。真空蒸馏开始时，压力优选是450-350mmHg。
进行真空蒸馏的酸性水相包含二氯甲烷，例如超过1.0％w/w的二氯甲烷，如3-7％w/w的二氯甲烷。
真空蒸馏可以以任何适当的方式进行，如从酸性水相中分离二氯甲烷。结果在酸性水相中的二氯甲烷浓度下降了。令人惊奇的是，从含有头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水相中分离二氯甲烷可以增加酸性水溶液的稳定性。因此，也提供了一种方法，包括从酸性水相中分离二氯甲烷的步骤，其中所述酸性水相含有头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷。在所述分离前，酸性水相中的二氯甲烷浓度可能例如超过1.0％w/w，如3-7％w/w的二氯甲烷。优选的是，分离后在酸性水相中二氯甲烷的浓度低于1.0％w/w，优选低于0.8％w/w。真空蒸馏优选持续进行，直至真空蒸馏后在水相中残留地二氯甲烷量低于1.0％w/w，优选低于0.8％w/w。将二氯甲烷的浓度降至低于上述值后，可以进一步改善稳定性。因此，本发明也提供了一种含有头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水溶液，其中二氯甲烷在所述酸性水溶液中的浓度低于1.0％w/w，优选低于0.8％w/w。二氯甲烷在水相中的含量可以通过气相色谱(GC)分析。或者，真空蒸馏的结束可以通过压力来确定。真空蒸馏优选持续至真空蒸馏压力小于或等于150mmHg。
可以通过将经稳定的酸性水溶液的pH值改变至适合结晶的pH值而分离头孢拉定。结晶发生的温度优选在40-70℃，更优选是48-62℃。
通过以下实施例进一步说明本发明。但是这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例实施例1.通过增加真空蒸馏步骤得到稳定的头孢拉定和盐酸的水溶液1)混合酸酐的制备将N-甲基乙酰胺(21.7grs；0.30摩尔)，D(-)-α-2，5二氢苯基甘氨酸甲基钠Dane盐(269.9grs；0.987摩尔)、γ-甲基吡啶(0.055ml；0.6毫摩尔)与二氯甲烷(980ml)的悬浮液冷却至-20℃，用新戊酰氯(119.7grs；0.991摩尔)在-10℃下处理10分钟，冷却至-35℃。
该体系称为制剂A。
2)7-ADCA溶液二氯甲烷(679ml)冷却至5℃，加入7-ADCA(175grs；0.817摩尔)。然后，加入二氮杂双环-(5，4，0)-十一碳-7-烯(140grs；0.920摩尔)，同时搅拌得到一完全溶液。
该体系称为制剂B。
3)结合(酰化)制剂B加入至制剂A中，保持温度在-35℃。得到反应混和物C，搅拌3小时。
4)水解将水(980ml)和35％的盐酸(210grs；2.0摩尔)加入到反应混和物C之中，温度升至15℃。pH值在1.5-2.0。然后，搅拌15分钟，体系分层。
5)真空蒸馏步骤4得到的水层(上层)快速加热至38℃，同时在真空条件下(初始压力大约360mmHg；最终压力150mmHg)蒸馏，以除去残留的二氯甲烷。当GC(气相色谱)显示二氯甲烷浓度为0.7％w/w时，停止蒸馏。得到稳定的(相对于不可控制的头孢拉定盐酸盐结晶)包含头孢拉定的澄清溶液。
6)分离所得溶液加热至60℃，加入三乙胺至pH＝5，得到头孢拉定结晶。过滤，得到220克(0.60摩尔；收率73％)头孢拉定(干燥后检测含量99％)。所得头孢拉定的纯度符合中国药典(Chinese Pharmacopeia)的规定。
比较实施例A.不包括真空蒸馏步骤得到潜在不稳定的头孢拉定和盐酸的水溶液步骤1-4同实施例1。不进行步骤5，代之以将步骤4的水层(上层)在15℃下搅拌10分钟。之后，得到结晶浆液。过滤晶体，先用100ml异丙醇洗涤，再用300ml正己烷洗涤，干燥。所得产品为头孢拉定的盐酸盐。
权利要求
1.包含头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水相的稳定方法，所述方法包括将所述酸性水相进行真空蒸馏。
2.头孢拉定的制备方法，其中对酸性水相进行真空蒸馏，所述酸性水相是在对头孢拉定化学生成方法中所得的有机相和水相进行分离后得到的，并且包含头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷。
3.权利要求1或2的方法，其中所述真空蒸馏以连续真空蒸馏方式进行。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中真空蒸馏在0-40℃的温度下进行。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中真空蒸馏在450-350mmHg的压力下开始。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中酸性水相含有超过1.0％w/w的二氯甲烷。
7.权利要求6的方法，其中酸性水相含有3-7％w/w的二氯甲烷。
8.权利要求6或7的方法，其中真空蒸馏持续进行，直到水溶液中残留的二氯甲烷量小于1.0％w/w。
9.权利要求8的方法，其中真空蒸馏持续进行，直到水溶液中残留的二氯甲烷量小于0.8％w/w。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中真空蒸馏持续进行，直至蒸馏压力等于或小于150mmHg。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中由权利要求1-9任一项方法得到的稳定的酸性水相进一步进行分离，在该分离中通过将pH值改变至头孢拉定发生结晶的pH值而使头孢拉定结晶。
12.权利要求11的方法，其中所述分离步骤在48-62℃的温度下进行。
13.包含头孢拉定、HCl、水和二氯甲烷的酸性水溶液，在该溶液中二氯甲烷的浓度小于1.0％w/w，优选小于0.8％w/w。
14.一种方法，包括将权利要求13的溶液进行分离，在该分离中通过将pH值改变至头孢拉定发生结晶的pH值而使头孢拉定结晶。
15.权利要求14的方法，其中所述分离步骤在48-62℃的温度下进行。
16.根据权利要求11、12、14、15任一方法得到的结晶形式的头孢拉定。
全文摘要
本发明涉及一种包含头孢拉定、HCl、水和残余的二氯甲烷溶液的酸性水相的稳定方法，其中水相是经真空蒸馏的。本发明还涉及头孢拉定的制备方法，其中在分离生产头孢拉定的化学方法中产生的有机相和水相后得到所述酸性水相，该酸性水相包含头孢拉定、HCl、水和残余的二氯甲烷溶液，接着对该酸性水相进行真空蒸馏。
文档编号C07D501/00GK1608070SQ02826137
公开日2005年4月20日 申请日期2002年12月19日 优先权日2001年12月27日
发明者P·D·罗伊, C·E·伦哈特, T·P·M·A·科图姆司, J·斯托温德尔 申请人:Dsm Ip资产有限公司