专利名称：制备中性磷霉素钠的新方法
技术领域：
本发明提供了一种以左旋磷霉素右旋苯乙胺盐(以下简称左盐)为原料制备中性磷霉素钠的新方法，属于精细化工合成领域。
背景技术：
磷霉素是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药、与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素，它于1966年最早由Hendlin等人从西班牙土壤中分离出的弗氏链霉菌经培养产生的代谢物，它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抑制和杀灭作用。1969年，Christensen对其做了结构确证，并合成了该化合物。该化合物作为一种新型的抗菌素，其抗菌谱较青霉素类和头孢菌素类广，目前在日本及欧洲广泛使用。磷霉素通常以钠盐、钙盐及胺盐形式存在，其中钠盐用于静脉点滴或注射，钙盐、胺盐用于口服。磷霉素钠化学名为(-)-(1R，2S)-(1，2-环氧丙基)-磷酸二钠，其化学结构简式为 5％水溶液的PH值为9.0～10.5。由于磷霉素钠碱性较强，为了使其PH值和人体血液环境(PH＝7.4)更接近，减少副作用的发生，临床上需要中性磷霉素钠，使其PH值达到或接近人体血液环境的PH值。
中性磷霉素钠的制备，有以下两种方法1、以左盐为原料，经过氢氧化钠游离、无水乙醇析晶等过程得到碱性磷霉素钠(PH值为9.0～10.5)，然后将定量的无菌碱性磷霉素钠和定量的无菌有机酸进行混合，得到PH值为6.5～8.5的中性磷霉素钠(东北制药总厂现行生产采用的方法)。
此方法不足之处在于在中性磷霉素钠的生产过程中，需要生产无菌有机酸、有机酸粉碎以及磷霉素钠和有机酸进行定量混合等诸多环节。
2、以左盐为原料，在甲醇溶液中，与甲醇钠进行反应，然后用丙酮进行析晶，得到一钠盐含量为60～65％、二钠盐含量为40～35％的中性磷霉素钠，其5％水溶液PH值为6.5(欧洲专利E.P213704报道的方法)。
此方法的不足之处在于左盐与甲醇钠在甲醇溶液中反应后，苯乙胺跑到了甲醇溶液中，不能直接回收回来；同时，在用丙酮析晶时，丙酮由于能与苯乙胺发生反应，导致苯乙胺无法回收套用，成本增加，另外混合溶媒的回收利用及管理较单一溶媒烦琐。
发明内容
1、发明目的本发明的目的是提供一种以左旋磷霉素右旋苯乙胺为原料，采取简便的方式合成中性磷霉素钠的新方法，以克服现有技术中需要生产无菌有机酸、有机酸粉碎及磷霉素钠和有机酸定量混合、一些生产原料不能回收等方面存在的问题。
2、技术方案本发明的目的是这样实现的一种制备中性磷霉素钠的新方法，其特征在于以左旋磷霉素右旋苯乙胺盐为原料，在氢氧化钠水溶液作用下进行游离，并于35～40℃搅拌下进行保温反应1～2小时，然后静止分层2～3小时，上层为苯乙胺，待回收利用，下层为磷霉素钠盐液，此钠盐液用阳离子交换树脂进行交换5～20分钟，然后滤出树脂，得到磷霉素一钠、二钠混合钠盐液，加活性炭脱色、过滤，用无水乙醇析晶即得到中性磷霉素钠一钠、二钠的混合盐，其5％水溶液的PH值可控制在7.0～8.0之间，其中以重量计左旋磷霉素右旋苯乙胺盐∶氢氧化钠∶水∶树脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。
阳离子树脂可选用D001型大孔阳离子交换树脂，也可选用其它强酸型阳离子交换树脂，如732或者D001SC型阳离子交换树脂。
钠盐析晶可采用将钠盐液加入到无水乙醇中，也可将无水乙醇加入到钠盐液中。
具体反应过程为
3、优点及效果采用本发明工艺方法，既省去了现有技术1(东药现工艺)中用于调节PH值的有机酸，又割掉了无菌有机酸的生产、粉碎以及和磷霉素钠定量混合等操作步骤，可简便制得接近人体血液环境(PH＝7.4)的中性磷霉素钠。该方法具有省时、省力、降低成本等优点。由于制得的磷霉素钠是一钠、二钠的混合盐，其中钠离子含量较现有技术1(东药现工艺)的中性磷霉素钠中的钠离子含量低，有利于心脏病人的临床应用，降低了副作用的发生率。另外，单位重量的中性磷霉素钠和现有技术1(东药现工艺)生产的中性磷霉素钠相比，平均分子量降低，故而生物效价提高，增加了生物活性，提高了单位重量药品的疗效作用。再有本发明工艺还克服了EP213704专利方法存在的苯乙胺无法回收套用，甲醇、丙酮混合后分离不便等不足。
具体实施例方式为了更好地理解本发明，推荐以下实施例实施例一1、反应称取14.3g氢氧化钠加入到安装有机械搅拌及温度计的250ml四口瓶中，加入36ml水，使之溶解，降温至20℃以下，慢慢加入左盐50g，加入过程中控制温度不超过20℃。继续搅拌20分钟，然后加热升温至35～40℃，在此温度下保温1.5小时。将溶液倒入分液漏斗中静止分层2小时。将上下两层溶液分开，上层右旋苯乙胺回收套用，下层磷霉素钠盐液用于树脂交换。
2、树脂交换称取阳离子交换树脂12.0g(水份干燥失重法54.3％)加入到上述反应得到的磷霉素钠盐液中，缓慢搅拌下进行交换5～7分钟，然后滤出树脂，用少量水洗涤树脂，滤液经活性炭脱色、过滤，得到磷霉素混合钠盐液。
3、成盐将得到的磷霉素混合钠盐液滴加到950ml(760g)无水乙醇中进行成盐，然后过滤，得到磷霉素混合钠盐成品29.9g，收率91％，5％水溶液的PH值为7.46。
实施例二1、反应同实施例一中12、树脂交换称取阳离子交换树脂16.0g(水份干燥失重法54.3％)加入到上述反应得到的磷霉素钠盐液中，缓慢搅拌下进行交换10分钟，然后滤出树脂，用少量水洗涤树脂，滤液经活性炭脱色、过滤，得到磷霉素混合钠盐液。
3、成盐将得到的磷霉素混合钠盐液滴加到875ml(700g)无水乙醇中进行成盐，然后过滤，得到磷霉素混合钠盐成品28g，收率85％，5％水溶液的PH值为7.0。
实施例三1、反应同实施例一中12、树脂交换称取阳离子交换树脂4.0g(水份干燥失重法54.3％)加入到上述反应得到的磷霉素钠盐液中，缓慢搅拌下进行交换20分钟，然后滤出树脂，用少量水洗涤树脂，滤液经活性炭脱色、过滤，得到磷霉素混合钠盐液。
3、成盐将得到的磷霉素混合钠盐液滴加到1000ml(800g)无水乙醇中进行成盐，然后过滤，得到磷霉素混合钠盐成品30g，收率91.3％，5％水溶液的PH值为8.0。
实施例四其它条件同实施例一，不同之处在于树脂选用732型阳离子交换树脂，产品得量29.6g，收率为90.1％，5％水溶液的PH值为7.50。
实施例五其它条件同实施例一，不同之处在于树脂选用D001SC型阳离子交换树脂，产品得量28.9g，收率为88％，5％水溶液PH值为7.48。
实施例六其它条件同实施例一，不同之处在于产品析晶采用将无水乙醇加入到钠盐液中，产品得量29.6g，收率为90.1％，5％水溶液PH值为7.44。
权利要求
1.一种制备中性磷霉素钠的新方法，其特征在于以左旋磷霉素右旋苯乙胺盐为原料，在氢氧化钠水溶液作用下进行游离，并于35～40℃搅拌下进行保温反应1～2小时，然后静止分层2～3小时，上层为苯乙胺，待回收利用，下层为磷霉素钠盐液，此钠盐液用阳离子交换树脂进行交换5～20分钟，然后滤出树脂，得到磷霉素一钠、二钠混合钠盐液，加活性炭脱色、过滤，用无水乙醇析晶即得到中性磷霉素钠一钠、二钠的混合盐，其5％水溶液的PH值可控制在7.0～8.0之间，其中以重量计左旋磷霉素右旋苯乙胺盐∶氢氧化钠∶水∶树脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。
2.根据权利要求1所述的制备中性磷霉素钠的新方法，其特征在于阳离子树脂可选用D001型大孔阳离子交换树脂，也可选用其它强酸型阳离子交换树脂，如732或者D001SC型阳离子交换树脂。
3.根据权利要求1所述的制备中性磷霉素钠的新方法，其特征在于钠盐析晶可采用将钠盐液加入到无水乙醇中，也可将无水乙醇加入到钠盐液中。
全文摘要
本发明提供了一种以旋磷霉素右旋苯乙胺盐(左盐)为原料，通过氢氧化钠游离、树脂交换、无水乙醇析晶等过程制备中性磷霉素钠的一种新方法，其目的在于提供一种以左旋磷霉素右旋苯乙胺为原料，采取简便的方式合成中性磷霉素钠的新方法，以克服现有技术中需要生产无菌有机酸、有机酸粉碎及磷霉素钠和有机酸定量混合、一些生产原料不能回收等方面存在的问题，可简便制得接近人体血液环境的中性磷霉素钠，该方法具有省时、省力、降低成本等优点。
文档编号C07F9/564GK1539842SQ20031010500
公开日2004年10月27日 申请日期2003年11月4日 优先权日2003年11月4日
发明者赵华, 张英, 赵 华 申请人:东北制药总厂