专利名称：一种制备硝酸铵基乙醇硝酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及一种制备硝酸铵基乙醇硝酸酯的方法。
背景技术：
以硝酸甘油为代表的硝酸酯类药物在临床治疗心血管疾病中起着重要的作用，是治疗心绞痛的首选。但由于硝酸酯类尤其是硝酸甘油的生物半衰期短，长期应用不良反应多，限制了该类药物的应用。N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯作用温和，半衰期长，作用维持时间明显延长，是治疗心绞痛的良好用药。我们在合成N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯的过程中发现，中间体的制备方法很关键，对终产物的作用具有明显的影响。以前人们采用常规方法，将发烟硝酸与氨基乙醇直接反应，温度不易控制，易发生爆炸，产品产率低且杂质多，后处理繁琐。我们经过多年的研究试验发现，以乙酸为介质来合成N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯的合成中间体硝酸铵基乙醇硝酸酯，不仅反应温和、易控制，而且产率高，由此完成了本发明。
发明目的本发明的目的就是为解决上述弊端，找到一条反应条件温和，产率高，产品纯度高的合成中间体硝酸铵基乙醇硝酸酯的路线。
因此，本发明的目的是提供了一种制备硝酸铵基乙醇硝酸酯的方法。
发明内容
本发明的目的是通过下列技术方案实现的
本发明的方法包括如下步骤①在乙酸酐中加入发烟硝酸，在控制温度下，形成硝酸乙酸酐混合体系(I)；
②控制温度，将冰醋酸滴加入乙醇胺中，充分搅拌，形成乙酸-乙酸乙酯铵盐混合体系(II)；③将混合液II滴加到混合液I中，充分反应后滤集固体，洗涤，干燥，重结晶，活性炭脱色，得到硝酸铵基乙醇硝酸酯(III)。
在步骤①中，乙酸酐和发烟硝酸的配比(摩尔比)为1∶0.5～5，优选1∶1-2，温度范围为低于10℃，优选-20～10℃；在步骤②中，乙醇胺和冰醋酸的配比(摩尔比)为1∶0.5～5，优选1∶1-2，温度范围为低于20℃，优选-10～20℃；在步骤③中，硝酸乙酸酐混合体系(I)和乙酸-乙酸乙酯铵盐混合体系的温度范围为低于20℃，优选-10～20℃。
优选方案在步骤①中，将发烟硝酸1～5摩尔加入到乙酸酐150～250ml中，控制滴速使体系在-10～10℃温度下，形成硝酸乙酸酐混合体系(I)。
在步骤②中，0.5～2mol冰醋酸滴加入0.25～4mol乙醇胺中，温度-10～15℃，充分搅拌，形成乙酸-乙酸乙酯铵盐混合体系(II)。在步骤③中，控温-5～15℃混合(I)和(II)，充分搅拌，直到反应完成。
硝酸铵基乙醇硝酸酯(III)粗品用有机溶剂重结晶，活性炭脱色，得产物，收率70～95％。
更优选方案在步骤①中，将138.6g发烟硝酸加入到乙酸酐200ml中，冰盐浴冷却，控制滴速使体系在-10～5℃温度下，形成硝酸乙酸酐混合体系(I)。
在步骤②中，67ml冰醋酸滴加入61g乙醇胺中，环境温度-5～5℃，体系温度5～15℃，充分搅拌，再补加50ml冰醋酸，形成乙酸-乙酸乙酯铵盐混合体系(II)。
在步骤③中，体系控温低于5℃，混合液(II)滴加入(I)中，加料完毕，5℃放应15分钟，然后自然恢复至18～20℃，搅拌4～5小时。静置沉淀，过滤，乙醚洗涤，干燥，异丙醇重结晶(固体与溶剂比W/V＝1∶10(克/毫升)，活性炭脱色，得白色片状结晶147g，收率87％。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1用本发明的方法制备硝酸铵基乙醇硝酸酯将200ml乙酸酐加入到配有机械搅拌、低温温度计、250ml恒压漏斗及无水氯化钙干燥管的1000ml三口瓶中，冰盐浴冷却到-10℃左右，向其中滴加138.6g(2.2mol)发烟硝酸，滴加速度以体系温度不超过-5℃为宜，加料完毕后在-5℃～0℃条件下搅拌30分钟，形成硝酸-乙酸酐混合体系(I)。
将61g(1.0mol)乙醇胺加入到配有机械搅拌、温度计、100ml恒压漏斗及无水氯化钙干燥管的250ml三颈瓶中，将体系冷却到10℃左右，向其中滴加67ml(1.16mol)冰醋酸，滴加的同时使环境温度降低到0℃左右(在冰水浴中反应)，通过酸碱反应放热使体系温度维持在10℃左右，既不过热也不凝固，加料完毕，搅拌15分钟，再向其中补加50ml冰醋酸，搅拌混合均匀，使固体全部溶解，将其转入250ml恒压漏斗中，用30ml冰醋酸洗涤三口瓶两次，摇匀形成乙酸-乙酸乙酯铵盐混合体系(II)。
控温0～5℃范围内，将混合液(II)滴加到混合液(I)中，开始加料时硝酸-乙酸酐混合体系(I)为澄清，当加料到三分之一时混合液(I)中出现混浊，滴加速度以体系温度不超过5℃为宜，加料完毕，于5℃左右搅拌15分钟，然后使体系自然恢复到18～20℃，并在此温度范围内搅拌4～5小时，停止搅拌体系能形成明显的固液分离，沉淀疏松，上清液为黄绿色，可判定反应基本完成，如果上清液带棕红色，尚需继续搅拌，直到反应完全为止。
静置沉淀，G3砂芯漏斗滤集固体，2×80ml无水乙醚洗涤，P2O5真空干燥，得白色粉末，重123g。异丙醇(固体与溶剂W/V＝1∶10(克/毫升，以下同)，少量活性碳脱色)重结晶，得到白色片状晶体，重110g，m.p.101～105℃。向滤液中补加110ml无水乙醚，充分摇匀，滤集固体，用2×50ml无水乙醚洗涤，P2O5真空干燥，得白色粉末，重24g。异丙醇(固体与溶剂W/V＝1∶10，少量活性碳脱色)重结晶，得到白色片状晶体，重22g，m.p.为101～105℃。共得硝酸氨基乙醇硝酸酯粗品147g(123g+24g)，粗产率87％。
对比实施例将氨基乙醇61g(1mol)加入100ml三颈瓶中，置冰盐浴中冷却至0℃以下，在搅拌下滴加发烟硝酸138g(2.2mol)，滴完后于-5～0℃继续搅拌0.5小时，然后将反应液倒入1000ml锥型瓶中加入500ml无水乙醇及300ml乙醚，搅拌后冷冻析晶，抽滤得到白色粉末2-氨基乙醇硝酸酯(得到产物22g，产率20.7％)。
现有技术的对比实施例实验过程中，发烟硝酸直接滴加到乙醇胺中，温度不易控制，反应条件剧烈，稍有不慎，温度迅速上升，导致爆炸；得到的产品杂质含量高，不易纯化，易变黄，收率低。
本发明的方法是在乙酸酐中加入发烟硝酸，形成硝酸乙酸酐混合体系(I)；将冰醋酸滴加入乙醇胺中，充分搅拌，形成乙酸-乙酸乙酯铵盐混合体系(II)；将混合体系(I)和混合体系(II)混合可以温和地进行反应，反应可控，产物易处理，产率高，产品纯度高。
权利要求
1.一种制备硝酸铵基乙醇硝酸酯的方法，包括如下步骤①在温度低于10℃下在乙酸酐中加入发烟硝酸，乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1∶0.5～5，形成硝酸乙酸酐混合体系(I)；②控制温度低于20℃，将冰醋酸滴加入乙醇胺中，乙醇胺和冰醋酸的摩尔比为1∶0.5～5，形成乙酸-乙酸乙酯铵盐混合体系(II)；③控制温度低于20℃下，将混合液II滴加到混合液I中进行反应，过滤收集固体，得到硝酸铵基乙醇硝酸酯(III)。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤①中，乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1∶1～2。
3.根据权利要求2的方法，其中在步骤②中，乙醇胺和冰醋酸的摩尔比为1∶1～2。
4.根据权利要求3的方法，其中在步骤③中，温度范围为-10～20℃。
5.根据权利要求1-4之一的方法，其中在步骤①中温度范围为-20～10℃。
6.根据权利要求1-4之一的方法，其中在步骤②中温度范围为-10～20℃。
7.根据权利要求1-4之一的方法，其中将步骤③中得到的产物进行重结晶。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤③中使用异丙醇作为重结晶溶剂。
9.根据权利要求8的方法，其中步骤③中的重结晶使用活性炭脱色。
全文摘要
本发明涉及一种制备硝酸铵基乙醇硝酸酯的方法，该方法包括如下步骤①在乙酸酐中加入发烟硝酸，形成硝酸乙酸酐混合体系(I)；②将冰醋酸滴加入乙醇胺中，形成乙酸—乙酸乙酯铵盐混合体系(II)；③将混合液II滴加到混合液I中，反应后滤集固体，洗涤，干燥，重结晶，活性炭脱色，得到硝酸铵基乙醇硝酸酯(III)。本发明的方法可以温和地进行反应，反应可控，产物易处理，产率高，产品纯度高。
文档编号C07C203/00GK1626500SQ20031011737
公开日2005年6月15日 申请日期2003年12月12日 优先权日2003年12月12日
发明者许景峰, 杨永革, 王金萍, 张梅 申请人:许景峰