专利名称：奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法
技术领域：
本发明涉及奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法。
背景技术：
奥硝唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。其化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式C7H10ClN3O3，分子量219.6。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。中国有从奥硝唑消旋体通过酶法拆分得左、右旋奥硝唑(见CN1400312A)，但由此方法得奥硝唑光学对映体所需成本较大，并不适用于大生产。
发明内容
本发明的目的是提供能制得纯度高、外观好的且适用于工业化生产的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法。
本发明共采用六步骤实验获得奥硝唑光学对映体，包括缩合反应、水解反应、酸化反应、中和反应、浓缩结晶反应以及重结晶。首先在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-(+)-环氧氯丙烷(或R-(-)-环氧氯丙烷)，控制反应温度不超过10℃(优选为0～10℃)；加完后在0～20℃保温反应1～5小时(优选为2.5小时)；反应物用冰水进行水解，控制温度不超过30℃(优选为20～30℃)，搅拌0.5～2小时(优选为1小时)；将反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水后再加酸，使pH在0.5～2.0(优选为1.0)，静置分层，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱碱，使pH在6.5～8.0(优选为7.0～7.5)，静置分层；取有机相用脱水剂干燥，减压浓缩后得粗品；用有机溶剂重结晶得成品S-(+)-奥硝唑(或R-(-)-奥硝唑)。本发明操作简便、收率高、产品质量较好。
本发明中所述Lewis酸可以是氯化铁、氯化锌或氯化铝，优选为氯化铝。
本发明中所述酸可以是浓盐酸或50％H2SO4，优选为浓盐酸。
本发明中所述弱碱可以是碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺或氨水等，优选为氨水。
本发明中所述脱水剂可以为硫酸镁或硫酸钠，优选为硫酸镁。
本发明中所述有机溶剂可以是甲苯、乙酸乙酯、乙醇或甲醇等，优选为甲苯。
根据本发明所述方法，采用S-(+)-环氧氯丙烷制得S-(+)-奥硝唑，采用R-(-)-环氧氯丙烷制得R-(-)-奥硝唑。
本发明操作简便，产品纯度可达99.5％以上。
具体实施例方式
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实施例1.
在干燥的1000升搪瓷反应锅内投入乙酸乙酯500L和2-甲基-5-硝基咪唑52.5kg，搅拌降至0℃，将80kg的氯化铝分批加入至反应锅内，控制温度不得超过10℃，加完后降温至5℃，维持搅拌1小时；将50LS-(+)-环氧氯丙烷滴加至反应锅内，控制温度不超过10℃，加完后5-10℃保温反应2.5小时；将300L冰水缓慢加入至反应液中，控制温度不超过30℃，加完后20-30℃保温反应1小时；将反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水200L后再搅拌加入浓盐酸约50L，使pH值为1.0，静置分层，取水相加入500L乙酸乙酯，滴加氨水，使pH为7.0-7.5，静置分层；取有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩后所得粗品用甲苯重结晶，得S-(+)-奥硝唑29.3kg，[α]D20-68.2(c1.0，CH2Cl2)，收率为68％，纯度为99.6％。(回收2-甲基-5-硝基咪唑12.5kg)
实施例2.
在干燥的1000升搪瓷反应锅内投入乙酸乙酯500L和2-甲基-5-硝基咪唑52.5kg，搅拌降至0℃，将80kg的氯化铁分批加入至反应锅内，控制温度不得超过10℃，加完后降温至5℃，维持搅拌1小时；将50LR-(-)-环氧氯丙烷滴加至反应锅内，控制温度不超过10℃，加完后5-10℃保温反应3小时；将300L冰水缓慢加入至反应液中，控制温度不超过30℃，加完后20-30℃保温反应1.5小时；将反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水200L后再搅拌加入浓盐酸约50L，使pH值为1.5，静置分层，取水相加入500L乙酸乙酯，滴加三乙胺，使pH为7.0-7.5，静置分层；取有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩后所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得R-(-)-奥硝唑29.1kg，[α]D20-48.9(c0.8，CH2Cl2)，收率为67％，纯度为99.7％。(回收2-甲基-5-硝基咪唑12.8kg)实施例3.
按实施例1、2制得的S-(+)-奥硝唑以及R-(-)-奥硝唑的HPLC分离。色谱条件如下色谱柱OB-H；流动相异丙醇-正己烷-甲基叔丁基醚-冰醋酸(2∶90∶8∶0.2)；测定波长314nm。结果，S-(+)-奥硝唑的保留时间为48.6min，R-(-)-奥硝唑的保留时间为43.6min。
权利要求
1.奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其包括以下步骤在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-(+)-环氧氯丙烷(或R-(-)-环氧氯丙烷)；加完后在5～10℃保温反应；反应物用冰水进行水解；将反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水后再加酸，静置分层，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱碱，静置分层；取有机相用脱水剂干燥，减压浓缩后得粗品；用有机溶剂重结晶得成品S-(+)-奥硝唑(或R-(-)-奥硝唑)。
2.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其特征在于所述Lewis酸可以是氯化铁、氯化锌或氯化铝，优选为氯化铝。
3.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其特征在于滴加S-(+)-环氧氯丙烷(或R-(-)-环氧氯丙烷)控制反应温度不超过10℃，优选为0～10℃。
4.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其特征在于保温反应时间为1～5小时，优选为2.5小时。
5.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其特征在于水解温度不超过30℃，优选为20～30℃；水解时间为0.5～2小时，优选为1小时。
6.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其特征在于所加酸可以是浓盐酸或50％H2SO4，优选为浓盐酸；加酸至pH在0.5～2.0，优选为1.0。
7.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其特征在于所加弱碱可以是碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺或氨水等，优选为氨水；加弱碱至pH在6.5～8.0，优选为7.0～7.5。
8.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其特征在于所述脱水剂可以为硫酸镁或硫酸钠，优选为硫酸镁。
9.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其特征在于所述有机溶剂可以是甲苯、乙酸乙酯、乙醇或甲醇等，优选为甲苯。
10.根据权利要求1所述的奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，其特征在于采用S-(+)-环氧氯丙烷制得S-(+)-奥硝唑，采用R-环氧氯丙烷制得R-(-)-奥硝唑。
全文摘要
本发明提供了奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，在Lewis酸的催化作用下，向2－甲基－5－硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S－(+)－环氧氯丙烷(或R－(－)－环氧氯丙烷)；加完后在5～10℃保温反应；反应物用冰水进行水解；将反应液过滤，滤液静置分层，取有机相加水后再加酸，静置分层，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱碱，静置分层；取有机相用脱水剂干燥，减压浓缩后得粗品；用有机溶剂重结晶得成品S－(+)－奥硝唑(或R－(－)－奥硝唑)。本发明操作简便，产品纯度较高，适用于工业化大生产。
文档编号C07D233/00GK1651415SQ200410095900
公开日2005年8月10日 申请日期2004年11月29日 优先权日2004年11月29日
发明者张仓, 张文萍 申请人:南京圣和药业有限公司