专利名称：2α,3α－环氧－16α－溴－5α－雄甾－17－酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种甾体类肌松药中间体的制备方法，属于药物化学的技术领域。
背景技术：
神经肌肉阻滞药又称肌肉松驰药，简称肌松药。1942年首次应用于临床麻醉，上世纪八十年代前，临床常用的肌松药主要有琥珀酰胆碱、筒箭毒碱、双甲基筒箭毒碱、三碘季铵酚等。但是，这些药物都具有一定的心血管副作用，这些副作用一般是由于刺激或抑制周围植物神经系统；或使血管肥大细胞释放组织胺及其它血管活性物质；或继运动终板去极化后，血清钾水平增高所致。后来，已陆续研制出一大批新型肌松药应用于临床麻醉，其心血管副作用明显减少。这些新药都属非去极化肌松药，包括短效类、中效类和长效类。中效肌松药阿曲库铵和维库溴铵、长效肌松药多撒库铵和哌库溴铵均已投入临床使用，与具有抗迷走副作用的潘库溴铵比较，无心血管不良反应；其他还有中效罗库溴铵和短效美维松等。
肌肉松弛药可分为两大类一类是作用于骨骼肌的神经肌肉接头，影响其传递，是麻醉的辅助药，可在较浅的麻醉下使骨骼肌达到充分的松弛；另一类作用于中枢神经系统，主要是治疗骨骼肌和神经肌肉疾患所致的肌肉痉挛疼痛或强直。
肌肉松弛药国际研究方向为非去极化型肌松药，其肌肉松弛能为抗胆碱酯酶药所拮抗，而甾体类神经肌肉阻断剂就是这类肌松药，它已经取代了传统的肌肉松弛药，在临床上得到广泛的应用，如罗库溴铵(Rocuronium Bromide)、哌库溴铵(pipecuroniumBromide)、泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库溴铵(Vecuronium Bromide)等。另外，新的神经肌肉阻断剂SZ-1677在美国正在做临床前研究工作，有望在不久上市。
以上甾类肌松药结构的16-β位都拥有含氮杂环，或是四氢吡咯，或是哌啶，或是N-甲基哌嗪，而关于16-β位含氮杂环的引入的方法有如下几种方法一由1971年专利US3553212提出
由于适用性差，人们很快不再使用该法。
方法二文献《Pancuronium Bromide and Other Steriodal Neuromuscular Blocking AgentContaining Acetylcholine Fragments》(W.R.Buckett，C.L.Hewett，and D.S.Savage.Journal ofMedicinal Chemistry，1973，Vol.16(10)，1116-1124)报道了化合物2α，3α；16α，17α-双环氧-17-乙酰氧基-5α-雄甾(化合物一)。但该文献提示，按此方法得到的5a在进行下一步反应时，即连接16位吡咯环时，容易得到17位吡咯的副产物。
文献《Synthesis and Structure-Activity Relationship of Neuromuscular Blocking Agent》(Zoltan Tuba，.Current Medicinal Chemistry，2002，9，1507-1536.)中综述了化合物一为制备泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库溴铵(Vecuronium Bromide)、罗库溴铵(RocuroniumBromide)、瑞库溴铵(Rapacuronium Bromide)、哌库溴铵(pipecuronium Bromide)的共同中间体，所以在该系列甾体类神经肌肉阻断药物的合成上具有重要地位。
化合物一 化合物二化合物一的合成分为以下两步 但是，该路线具有以下三个缺点①第I步为可逆反应，难以进行到底，总是有一定量的原料存在，而且产物不稳定，容易回复到原料结构，所以极难纯化，收率很低；②第II步报道的收率只有55％，这样使两步反应的总收率非常的低，相对使得生产成本变得非常的高；③烯醇乙酰化试剂异丙烯乙酸酯目前只能依靠进口，十分昂贵。而考虑自行制备异丙烯乙酸酯有显著的困难，文献报道的几种方法都有明显的缺点，制备中或极具毒性，或具爆炸性危险，或合成的试剂昂贵，或收率非常低。
2007年专利WO2007033348也揭示了该法的缺点。该专利指出，在合成罗库溴铵的过程中，通过化合物一引入四氢吡咯环还得到了2α，3α-环氧-16α-四氢吡咯-17β-羟基-5α-雄甾和2α，3α-环氧-16α-四氢吡咯-17α-羟基-5α-雄甾两个异构体。
方法三由1978年专利US4110326提出先在17位选择性地成腙，再溴化。
比较法二，该法在总收率上并无优点，另外反应中用到高毒性试剂(肼，吡啶，N-溴琥珀酰亚胺等)，它们不利于生态环境。
方法四2000年美国专利US6090957报道了2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17α-酮(化合物二)可以替代化合物一引入甾类肌松药的16位杂环，使该类药物合成在单步反应上更经济并使总收率有所提高。
其反应步骤为如上图。但总的说来，该合成路线仍然较长，且各步产率不佳，纯化过程损失严重，导致总收率与前法相比，提高幅度不大。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾-17-酮的合成方法，该方法合成步骤较少，操作简单，总收率较高。
本发明提供的技术方案是2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的合成方法，将表雄酮溶解于苯中，加入催化剂，搅拌加热回流8～12小时，制得5α-雄甾-2-烯-17-酮；5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中与溴化铜反应，生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮；16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，生成目标产物2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮，其中水与二氯甲烷的混合溶剂中水与二氯甲烷的体积比为1∶1～10，所述催化剂由对甲苯磺酸吸附于载体硅胶上制备而成，对甲苯磺酸与载体硅胶的用量重量比为1∶10～50。
上述表雄酮与催化剂的用量重量比为1∶1～10；5α-雄甾-2-烯-17-酮与溴化铜的用量重量比为1∶1.2～3.8；16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮与间氯过氧苯甲酸的用量重量比为1∶0.6～1.2。
所述催化剂由下法制得将1g干燥的对甲苯磺酸用丙酮溶解，投入10～50g的60～100目硅胶中，搅拌、真空抽干溶剂丙酮、干燥得到所需催化剂。
上述16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应步骤为，将16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮加入二氯甲烷与水的混合溶剂中，加入0.2～0.7倍16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮重量的无水碳酸钠，搅拌，加入间氯过氧苯甲酸，室温反应4小时后停止搅拌，分出二氯甲烷相，先后分别用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液浓缩得目标产物2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮。
具体实施例方式为了提高单步反应产率，减少各步纯化过程及损失，实现高产高效的工业制备要求，本发明以专利US6090957中报道的合成路线为参考，在合成工艺上取得了较大的突破，从表雄酮出发，只需经过三步反应，各步无需纯化，均可直接投料，从而制备重要的中间体化合物二。与原法相比，本法合成步骤减少，操作简单，总收率大幅度提高，经济可行。其方法如下1.消除，在对甲苯磺酸-硅胶催化剂的作用下，以表雄酮(a)为原料，在苯中脱水生成5α-雄甾-2-烯-17-酮(c)；2.溴代，5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中与溴化铜反应，生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮(d)；
3.环氧化，16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，生成目标产物2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮(e)。合成路线如下 消除反应时，先将表雄酮投于装有苯的反应瓶中，待完全溶解后，再加入自制催化剂，搅拌加热回流8～12小时后停止反应，减压蒸馏移除苯，所得固体用二氯甲烷溶解，过滤掉催化剂，滤液减压蒸干，一步反应即制得5α-雄甾-2-烯-17-酮(c)。表雄酮与催化剂的用量重量比为1∶1～10；较佳比例为1∶3～10。其中催化剂的制备方法为将干燥的对甲苯磺酸用丙酮溶解，投入60～100目硅胶中，搅拌、真空蒸干溶剂丙酮、干燥。对甲苯磺酸与硅胶的用量重量比为1∶10～50。
将所得的5α-雄甾-2-烯-17-酮(c)溶于甲醇中，边搅拌边加入溴化铜，加热回流8小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品溶于二氯甲烷，水洗，无水硫酸钠干燥，滤去硫酸钠，所得滤液减压浓缩得16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮(d)。5α-雄甾-2-烯-17-酮与溴化铜的用量重量比为1∶1.2～3.8。
将所得的16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮(d)加入二氯甲烷与水的混合溶剂中，加入0.8～2倍16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮重量的无水碳酸钠，搅拌，加入间氯过氧苯甲酸，室温反应4小时后停止搅拌，分出二氯甲烷相，先后分别用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液浓缩得目标产物2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮(e)。其中水与二氯甲烷的混合溶剂中水与二氯甲烷的体积比为1∶1～10。16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮与间氯过氧苯甲酸的用量重量比为1∶0.6～1.2。
按上述方法，各步产率都有显著提高，且单步反应无需纯化，缩短了生产周期，进一步降低了生产成本，所以具有较强的工业生产价值。
实验1.催化剂的制备将6g对甲苯磺酸溶解于50ml丙酮中，加入90g硅胶(60～100目)，搅拌1h，真空抽干溶剂，45～60℃真空干燥6h，制得催化剂。
实验2 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备将5g表雄酮加入到200ml苯中，快速加入上述催化剂16克，搅拌回流8h。冷却至室温，停止反应，溶剂减压蒸干，加入二氯甲烷，搅拌，滤出不溶物，滤液减压浓缩，得5α-雄甾-2-烯-17-酮4.45g，收率92.0％。
Mp 101～103℃。
IR(KBr)σ3020 1740 1655cm-1。
1H-NMR(300MHz CDCl3)δ0.781(s，3H，18-CH3)，0.871(s，3H，19-CH3)，5.5(m，2H，--CH＝CH--)。
实验3. 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验2一致，其中表雄酮0.5g，苯为20ml，催化剂为0.6g，收率56.2％。
实验4. 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验2一致，其中表雄酮0.5g，苯为20ml，催化剂为0.8g，收率55.6％。
实验5. 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验2一致，其中表雄酮0.5g，苯为20ml，催化剂为1.2g，收率76.7％。
实验6 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验2一致，其中表雄酮0.5g，苯为20ml，催化剂为1.6g，收率91.2％。
实验7 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验2一致，其中表雄酮0.5g，苯为20ml，催化剂为2.5g，收率93.2％。
实验8 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验2一致，其中表雄酮0.5g，苯为20ml，催化剂为3.5g，收率85.5％。
实验9 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验2一致，其中表雄酮0.5g，苯为20ml，催化剂为4.5g，收率80.4％。
实验10 5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验2一致，其中表雄酮0.5g，苯为20ml，催化剂为5.0g，收率72.8％。
实验11 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备将4g 5α-雄甾-2-烯-17-酮室温下搅拌溶解在100ml甲醇中，加入溴化铜6.25g。回流搅拌6h。冷却到室温，将无机盐过滤掉。滤出液真空浓缩得残余物，水洗，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得5.16g16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮，收率93.5％。
Mp 140～143℃。
IR(KBr)σ3027 1744 1658cm-11H-NMR(300MHz CDCl3)δ0.781(s，3H，19-CH3)，0.908(s，3H，18-CH3)，4.5(d，1H，16-H)，5.5(m，2H，--CH＝CH--)实验12. 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验11一致，其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，甲醇为25ml，溴化铜为0.12g，收率85.2％。
实验13. 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验11一致，其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，甲醇为25ml，溴化铜为0.16g，收率91.5％。
实验14 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验11一致，其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，甲醇为25ml，溴化铜为0.20g，收率92.3％。
实验15 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验11一致，其中5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，甲醇为15ml，溴化铜为0.32g，收率86.7％。
实验16 2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备将4.5g 16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮溶于113ml二氯甲烷中，加入78ml水，2.7g碳酸钠，室温搅拌下。将3.1g间氯过氧苯甲酸缓缓加入到反应体系中，室温搅拌4h。停止反应后，分出水相用二氯甲烷萃取三次，合并所有二氯甲烷相，分别用5％亚硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤。所得二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥过夜，滤出干燥剂，滤液减压浓缩得4.7g2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮，收率95.6％。
Mp 128～129℃。
IR(KBr)σ1737 1261cm-11H-NMR(300MHz CDCl3)δ0.713(s，3H，19-CH3)，0.815(s，3H，18-CH3)，3.0(m，2H，--CH--O)，4.4(d，1H，16-H)实验17 2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷为20ml，水为17ml，碳酸钠为0.04g，间氯过氧苯甲酸0.11g，收率86.7％。
实验18 2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷为25ml，水为17ml，碳酸钠为0.05g，间氯过氧苯甲酸0.074g，收率93.4％。
实验19 2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷为34ml，水为17ml，碳酸钠为0.06g，间氯过氧苯甲酸0.087g，收率94.6％。
实验20 2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷68ml，水为17ml，碳酸钠为0.04g，间氯过氧苯甲酸0.11g，收率90.2％。
实验21 2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷85ml，水为17ml，碳酸钠为0.05g，间氯过氧苯甲酸0.074g，收率91.3％。
实验22 2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的制备制备目标产物的过程与实验16一致，其中16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮0.1g，二氯甲烷136ml，水为17ml，碳酸钠为0.06g，间氯过氧苯甲酸0.087g，收率87.2％。
权利要求
1. 2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮的合成方法，其特征在于将表雄酮溶解于苯中，加入催化剂，搅拌加热回流8～12小时，制得5α-雄甾-2-烯-17-酮；5α-雄甾-2-烯-17-酮在甲醇中与溴化铜反应，生成16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮；16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，生成目标产物2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮，其中水与二氯甲烷的混合溶剂中水与二氯甲烷的体积比为1∶1～10，所述催化剂由对甲苯磺酸吸附于载体硅胶上制备而成，对甲苯磺酸与载体硅胶的用量重量比为1∶10～50。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于表雄酮与催化剂的用量重量比为1∶1～10；5α-雄甾-2-烯-17-酮与溴化铜的用量重量比为1∶1.2～3.8；16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮与间氯过氧苯甲酸的用量重量比为1∶0.6～1.2。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述催化剂由下法制得将1g干燥的对甲苯磺酸用丙酮溶解，投入10～50g的60～100目硅胶中，搅拌、真空抽干溶剂丙酮、干燥得到所需催化剂。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应步骤为，将16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮加入二氯甲烷与水的混合溶剂中，加入0.2～0.7倍16α-溴-5α-雄甾-2-烯-17-酮重量的无水碳酸钠，搅拌，加入间氯过氧苯甲酸，室温反应4小时后停止搅拌，分出二氯甲烷相，先后分别用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗二氯甲烷相，再用无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液浓缩得目标产物2α，3α-环氧-16α-溴-5α-雄甾烷-17-酮。
全文摘要
本发明涉及一种甾体类肌松药中间体2α，3α－环氧－16α－溴－5α－雄甾烷－17－酮的制备方法，将表雄酮溶解于苯中，加入催化剂，搅拌加热回流8～12小时，制得5α－雄甾－2－烯－17－酮；5α－雄甾－2－烯－17－酮在甲醇中与溴化铜反应，生成16α－溴－5α－雄甾－2－烯－17－酮；16α－溴－5α－雄甾－2－烯－17－酮在水与二氯甲烷的混合溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，生成目标产物2α，3α－环氧－16α－溴－5α－雄甾烷－17－酮。本发明以表雄酮为原料，只需经过消除、溴代和环氧化三步反应即可实现目标化合物的制备。各步产率较高，无需纯化，均可直接进行下一步投料。因此本法合成步骤少，操作简单，总收率大幅度提高，经济实用性强。
文档编号C07J71/00GK101058598SQ20071005244
公开日2007年10月24日 申请日期2007年6月11日 优先权日2007年6月11日
发明者胡先明, 柯贤炳, 胡昊 申请人:武汉大学